HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS
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HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS
Dra. Paulina Meza
David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, Youngbin Kwak, PhD,4 Nicolaas I. Bohnen, et all
Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013
RESUMEN - INTRODUCCION
Levodopa mejora síntomas motores en pacientes EP
Terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y EMPEORARLAS EN OTROS.
Medicamentos dopaminérgicos pueden afectar estructuras neurales intactas y afectar comportamiento asociado a estas estructuras
Aprendizaje inverso, secuencias motorasRelevante en nuestra sociedad por demandas tecnológicas que requiere aprendizaje nuevo motor y
adaptación actividades vida diaria
TÓPICOS
Fisiología de la hipótesis sobredosis dopamina
Efectos negativos de medicación dopaminérgica en aprendizaje (inverso, y secuencial motor)
Polimorfismos genéticos y alteración aprendizaje
Implicancias clínicas y conclusión
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS
DOPAMINA2 subtipos de neuronas
dopaminérgicas
Neuronas A9 (sust. Negra
pars compacta)
Neuronas A10 (área
tegmental ventral)
Vía nigroestriatal
Vía mesolímbica y mesocortical inerva sist.limbico y neocortex
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS
DOPAMINADegeneración
en sust. Nigra en EP
Mayor pérdida ventral lateral
Seguido nivel dorsal
Diferente envejecimiento normal
SN ventral lateral
Envía proyeccione
s dopaminérgi
cas
PUTAMEN DORSAL
SN dorsal
Envía proyeccione
s dopaminérgi
cas
ESTRIADO VENTRAL
Área tegmental
ventral
Estudios 18 F-dopa – tomografía emisión positrones)
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS
DOPAMINAGradiente denervación nigroestriatal de dorsal
posterior a ventral anterior en EP a través de diferentes estadíos de severidad
Precoz y más severo pérdida es putamen dorsal
Regiones estriatales ventral y
anterior están “salvadas” etapas
tempranas enfermedad
Base fundamental hipótesis
Regiones menos afectadas al inicio,
podrían sobreestimularse
por administración exógena dopamina
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS
DOPAMINAFactores que pueden modular los efectos de la medicación dopaminérgica en el rendimiento, incluyendo las etapas de la enfermedad, la estructura estriatal ocupado por la tarea y el genotipo que regulan la disponibilidad de la dopamina endógena
La hipótesis de una sobredosis de dopamina propone : cuando los pacientes con EP están con OFF L-dopa su desempeño en tareas como aprendizaje inverso es óptimo (COF)(estriado ventral), mientras que en tareas set – switching se ve afectada (estriado dorsal). INVERSO es con ON levodopa
Efectos sobredosis dopamina en corteza prefrontal vías dopaminérgicas mesocorticales proyectan desde ATV a corteza frontal
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD
PARKINSONHallazgo empírico
Pacientes con levodopa (ON)
Rendimiento aprendizaje
inverso se altera comparado con pacientes OFF
El aprendizaje inverso se basa estructuras subcorticales ventrales, núcleo accumbes, caudado que están indemnes en EP leve a moderada
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD
PARKINSONCircuito cuerpo estriado dorsal-
frontal
Circuito cuerpo estriado ventral -
frontal
Aprendizaje inverso está deteriorado
con ON medicación
La dopamina estimula los receptores en ganglios basales y corteza prefrontal (D2 más abundantes gl basales que
corteza mecanismo compuerta)
APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD
PARKINSONEstimulación
receptor D2 ha sdo probado en
sanos
Utilizando Bromocriptina
Agonista receptor D2
• Buen rendimiento aprendizaje inverso
Síntesis dopamina estriado
• Mal desempeño aprendizaje inverso
• RESPONDIERON POSITIVAMENTE BROMOCRIPTINA
Baja síntesis dopamina estriado • Elevado
rendimiento aprendizaje inverso
• DETERIORO RENDIMIENTO AL USAR BROMOCRIPTINA (más estimulación)
Alta síntesis dopamina estriado
APRENDIZAJE INVERSO (castigo –recompensa)
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
El aprendizaje secuencial motor en FAB es “nudillo-canto-palma” también combinar elementos individuales de acción en un movimiento suave y cohesivo.
Conducir, tocar instrumento musical , sirve protocolos rehabilitación física
Aprendizaje secuencias temprano• Estriado
ventral anterior (cuerpo estriado asociativo)
Secuencia bien aprendida
• Estriado dorsal posterior (estriado sensorio-motor)
Individuos SANOS , el aprendizaje secuencias motoras se basa cuerpo estriado
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
Diversos estudios indican que el aprendizaje de secuencias motoras se ve alterado por L-dopa
Pacientes con Parkinson aprendieron nuevas secuencias motoras más rápido en las primeras etapas enfermedad al estar en OFF, comparado con velocidad de aprendizaje al estar en ON
Al convertirse secuencias bien aprendidas las realizan mejor al estar en ON que en OFF
ESTUDIO• 14 EP leve moderada• 11 controles sanos• Igual edad• Evaluados aprender secuencia movimientos dedos
Evaluados en ON (L-dopa o agonistas)
Evaluados en OFF (12-
18 hrs )
Mejoría aprendizaje temprano = grupo control
para fase inicial aprendizake
Al avanzar el aprendizaje, el
rendimiento comenzó a mejorar
APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON
Estudio ciego controlado, con
placebo
17 pacientes EP y 21 controles sanos
Evaluar vías o redes neuronales por RNM
funcional
Secuencia aprendizaje
L-dopa + carbidopa / placebo
L-dopa se asocia a disminución reclutamiento neuronal putamen VENTRAL durante fase temprana aprendizaje secuencial motor
GENOTIPO Y MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA EN FUNCIÓN
COGNITIVAEstudios indican que la medicación dopaminergica puede conducir mal rendimiento en ciertas tareas cognitivas dependiendo del genotipo del
paciente
COMT(catecol O
metiltransferasa)
Regulador niveles
dopamina – enzima degrada
catecolamin
Influye niveles de dopa en
corteza prefrontal
Fuerte influencia rendimiento pruebas de
memoria trabajo, atención,
planificación
La actividad de la corteza prefrontal está influenciada por el genotipo de la COMT
Utilizando RNM funcional EP homocigotos para valina
ALTA ACTIVIDAD COMT EP homocigotos metionina
BAJA ACTIVIDAD COMT
288
EP
COMT baja
actividadRendimiento deficiente y > si estaban con fármacos dopaminergicos
EPCOMT alta
actividad Mejores resultados y mayor actividad de corteza frontal –parietal en comparación baja actividad
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
Claro consenso de gran cantidad de literatura que terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y empeorar en otros
La hipótesis sobredosis dopamina da un marco conceptual para comprender las respuestas cognitivas individuales de los pacientes a los fármacos en EP
La relación de U invertida entre niveles de dopamina y rendimiento es compleja e incluye muchos factores. factor crítico es topografía denervación nigroestriatal
También influye el genotipo individual, la farmacoterapia dopaminérgica, y polimorfismo genes individuales como COMT
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
Los efectos sobredosis de dopamina sobre estriado se ha identificado en tareas de aprendizaje inverso y secuencias motoras lo que influye en actualidad pacientes EP avances tecnológicos en sociedad
Un indicador clave de efecto adverso de la terapia dopaminérgica, en el aprendizaje es presencia de enfermedad leve, en la cual el efecto de sobredosis de dopamina es más prevalente
Puede ayudar : Administrar dosis mínima eficaz , prudente es considerar ejercicio para disminuir síntomas motores (equilibrio y resistencia)Se necesitan estudios para determinar si exceso dopamina exógena dentro estriado anteroventral y proyecciones corticales puede ser factor conductas impulsivas
GRACIAS….