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Introducción

Desde hace algo más de 20 años, el análisis de prolactina(PRL) plasmática es accesible a la medicina clínica. A medi-da que sus indicaciones se han multiplicado (más o menosoportunamente...), la hiperprolactinemia se ha transforma-do en un síntoma biológico frecuente, no siempre biencorrelacionado con la sintomatología clínica. Por consi-guiente, el capítulo etiológico de las hiperprolactinemias seha diversificado y complicado, pero el prolactinoma consti-tuye aún la etiología principal, no tanto por su frecuenciasino por sus implicaciones en las funciones hipofisarias, yvisuales cuando se trata de un macroadenoma.El descubrimiento de una hiperprolactinemia requiere unaestrategia diagnóstica y terapéutica lógica, que asocie eco-nomía y eficacia. Los progresos importantes de la radiologíahipofisaria han influenciado considerablemente el compor-tamiento del médico clínico. No obstante, éste no debe inci-tar al empleo mal controlado de la radiología. El compor-tamiento adecuado resulta exclusivamente de la confronta-ción de las informaciones clínicas, biológicas y radiológicas.Por lo tanto, como en la mayoría de los problemas médicos,es necesaria la concertación pluridisciplinaria, que reúnaendocrinólogos, ginecólogos, radiólogos, biólogos, ciruja-nos, oftalmólogos y radioterapeutas.Después de una reseña fisiológica sobre la PRL, se trataránlas modalidades del diagnóstico positivo y etiológico de unahiperprolactinemia, antes de estudiar las etiologías. A con-

tinuación se desarrollará la terapéutica del prolactinomapara terminar con algunos aspectos particulares de lashiperprolactinemias, a saber, las macroprolactinemias y laasociación entre embarazo y prolactinoma.

Reseña fisiológica sobre la prolactina

La PRL es sintetizada principalmente por las células lactó-tropas, que representan del 15 al 25 % de las células de laadenohipófisis fuera del embarazo y la lactancia [188], y enmenor grado por las células mamosomatotropas, capacesde secretar también GH (growth hormone). Las célulasdeciduales de la placenta representan la fuente de PRL pre-sente en el líquido amniótico, cuya concentración es entre10 y 100 veces superior a la concentración plasmática mater-na o fetal [178], aunque su papel no se conoce bien por elmomento. La PRL también es producida por el útero, porciertas células del sistema inmunitario como los linfocitos T[161] o las células tímicas [146], y por las células mamarias [117].

Regulación de la secreción de prolactina

El tono inhibidor del hipotálamo por intermedio de ladopamina es considerado como el principal factor regula-dor de la secreción basal de PRL. En realidad, la regulaciónde la secreción de PRL es el resultado de interaccionesentre factores inhibidores y estimuladores provenientes delhipotálamo y de la hipófisis posterior, modulados por facto-res paracrinos y autocrinos originados en la propia ade-nohipófisis.

Factores hipotalámicos

Factores que inhiben la secreción de PRLLa dopamina es el principal inhibidor fisiológico de la PRL[19]. Los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicastuberoinfundibulares (TIDA) están situados en los núcleosarqueados. La PRL es un importante regulador de la sínte-sis y liberación de dopamina por estas neuronas (ciclo deretroalimentación negativa corto), pero la fuente de PRLque ejerce este retrocontrol así como la localización de losreceptores de PRL no están bien definidos. Las neuronasdopaminérgicas tuberohipofisarias (THDA) tienen cuerposcelulares situados en los núcleos rostrales arqueados y peri-

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: DEWAILLY D.,CORTET-RUDELLI C., LEMAIRE C. et GILLOT-LONGELIN C. – Hyperpro-lactinémies. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Gynécologie 147-A-10, 1997, 14 p.

Hiperprolactinemia

D. Dewailly

C. Cortet-Rudelli

C. Lemaire

C. Gillot-Longelin

Didier DEWAILLY: Professeur des Universités, praticien hospitalier en endocri-nologie-métabolismes, service d’endocrinologie et de diabétologie, USN A.Christine CORTET-RUDELLI: praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistant des Universités en endocrinologie-métabolismes.Centre hospitalier régional universitaire de Lille, 6, rue du Pr Laguesse,59037 Lille cedex.Christine LEMAIRE: praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistantdes Universités en endocrinologie-métabolismes.Christine GILLOT-LONGELIN: Médecin endocrinologue vacataire.Centre hospitalier de Béthune, service de médecine, endocrinologie-diabé-tologie-maladies de la nutrition, centre hospitalier Germon et Gauthier, BP809, 62408 Béthune cedex.

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ventriculares con terminaciones en el lóbulo neural y ellóbulo intermedio respectivamente. Queda por determinarla importancia relativa de estos dos sistemas en la regula-ción de la PRL.La dopamina inhibe la síntesis de PRL por unión a recep-tores dopaminérgicos de tipo D2, receptores con siete domi-nios transmembrana acoplados a proteínas G. Estos recep-tores se acoplan a varios mecanismos de transducción deseñal que implican diferentes proteínas G. Se han descritodos isoformas del receptor D2 a nivel de las células lactó-tropas de la hipófisis normal y de los prolactinomas. Estasdos isoformas (D2 «largo» y D2 «corto») resultan de un em-palme alternativo del pre-ARNm a partir de un mismo geny difieren únicamente a nivel del tercer bucle intracitoplas-mático (que interactúa con la proteína G) por la existenciade 87 pares de bases suplementarias en la secuencia corres-pondiente al receptor D2 largo. Ambas isoformas están aco-pladas negativamente a la adenilato ciclasa pero sólo elreceptor D2 corto está también acoplado negativamente a lafosfolipasa C [37].Otros factores son capaces de inhibir la secreción de PRLaunque no se conoce su papel en fisiología humana: con-trol peptidérgico por el GAP (péptido de 56 aminoácidoscorrespondiente al extremo C-terminal del precursor deGnRH [gonadotropin releasing hormone]) [151], controlpor el ácido γ-aminobutírico (GABA). En la mujer se haobservado una inhibición de los picos de PRL durante elamamantamiento por el aumento de GABA endógenoinducido por el valproato de sodio [140].

Factores que estimulan la secreción de PRLSi bien el efecto estimulador de la TRH (thyrotropin releasinghormone) es indudable, su papel fisiológico no sería deter-minante: en efecto, existe poca correlación entre las con-centraciones de TRH y PRL en los vasos porta y, por otrolado, las experiencias de inmunoneutralización con anti-cuerpos anti-TRH han dado resultados discordantes segúnlas condiciones experimentales (secreción basal de PRL,respuesta al estrés, a la succión, etc.).El VIP (vasoactive intestinal peptide) y el PHM (péptido histi-dina metionina) se originan a partir de un precursorcomún, el preproVIP, y se localizan en las mismas neuronascuyos cuerpos celulares se sitúan en los núcleos paraventri-culares. Una serie de argumentos sugiere que el VIPdesempeña un papel fisiológico en la regulación de la secre-ción de PRL [1, 86, 107, 121]. El PHM tiene un efecto estimuladorsobre la síntesis y liberación de PRL en la rata comparableal del VIP, siendo ambos efectos aditivos. No obstante, en elhombre su papel fisiológico es controvertido [183, 221].Todo un conjunto de experiencias demuestra en el animalel papel de la serotonina en el aumento de PRL durante lasucción o el proestro, por medio de receptores de tipo S2.En el hombre, su papel durante la lactación es controverti-do, pero es probable que la serotonina intervenga en elaumento nocturno de la prolactinemia [81].El aumento de la prolactinemia en los pacientes con untumor secretor de GH-RH (growth hormone releasing hormone)y su corrección después de la exéresis del tumor, así comoel aumento de la PRL después de una inyección in vivo dedosis altas de GH-RH, muestran un efecto estimulador de laGH-RH sobre la liberación de PRL, confirmando los datosobtenidos in vitro en la rata. Este efecto de la GH-RHpodría ser uno de los mecanismos responsables del aumen-to de la prolactinemia observado durante el ejercicio, lahipoglucemia o el sueño. Por otro lado, la concordancia de los picos de PRL y de LH(luteinizing hormone) durante la fase lútea en la mujer sugie-re que la GnRH podría ejercer un efecto fisiológico estimu-lador. El aumento de la prolactinemia después de una

inyección de GnRH se observa esencialmente durante elperíodo periovulatorio o en las mujeres menopáusicas,sobre todo después de una estrogenoterapia sustitutiva, loque sugiere un efecto favorecedor de los estrógenos.

Papel de la hipófisis posterior

El efecto estimulador in vitro e in vivo de la oxitocina sobrela secreción de PRL sólo se ha demostrado en el animal. Enel hombre, los pocos estudios realizados no permiten sacarconclusiones sobre un eventual papel fisiológico de la oxi-tocina. Lo mismo ocurre con la vasopresina, que tiene unefecto estimulador en la rata.

Control paracrino/autocrino de la secreción de PRL

La hipótesis de una regulación autocrina/paracrina de lasecreción de PRL se ha desarrollado en estos últimos años apartir de la demostración de la síntesis por la adenohipófisis,e incluso por las mismas células lactótropas, de factores esti-muladores o inhibidores de la secreción de PRL: síntesis denovo de dopamina, de endotelina 3, de activina, de acetilcoli-na, de VIP, de TRH, de angiotensina II, de interleuquina 6, degalanina, de sustancia P, etc. El papel de estas sustancias,demostrado en el animal, no está aún claro en el hombre [189].

Papel de la prolactina misma

La prolactina regula negativamente su propia secreción. Elefecto principal de la PRL sobre el hipotálamo se sitúa anivel de las neuronas dopaminérgicas TIDA con aumentode la síntesis y del turnover de la dopamina [36, 164]. Otrosmecanismos podrían estar implicados, como por ejemplouna disminución del VIP. El control autocrino/paracrinode la PRL sobre su propia secreción es controvertido.Ciertas isoformas de la PRL podrían estar implicadas másparticularmente en este mecanismo (inhibición de la sínte-sis de PRL por la hormona monofosforilada en la rata) [98].

Biosíntesis de prolactina

La PRL monomérica es un péptido de 199 aminoácidos (AA),que contiene tres puentes disulfuro, con un peso molecularde 23 kDa. Desde su purificación en 1932, se han descritovarias formas moleculares. Esta heterogeneidad se debe amodificaciones postraduccionales como fosforilación, desa-midación, glucosilación, escisión del péptido o agregación devarios monómeros [193].Se han descrito diferentes péptidos originados por la esci-sión de la PRL, tanto a nivel hipofisario o cerebral, como anivel de tejidos diana como el tejido mamario. Estos pro-ductos de escisión sólo representan una pequeña propor-ción de la PRL secretada por la hipófisis pero podríandesempeñar papeles completamente diferentes de los de laforma monomérica, sobre todo a través de un mecanismoparacrino [9, 43].Las isoformas de la PRL corresponden a variantes con unpeso molecular de 23 kDa que presentan diferencias decarga eléctrica debidas a desamidaciones o fosforilaciones.La existencia de estas isoformas sólo se ha demostradohasta ahora en el animal.Desde hace unos diez años se conoce la existencia de unaforma glucosilada con un peso molecular de 25 kDa que repre-senta el 15 % de la PRL a nivel hipofisario y el 16 al 24 % de laprolactina sérica. La glucosilación de la PRL modifica su acti-vidad biológica, por lo general disminuyéndola (disminucióndel 50 % de la afinidad de la hormona por su receptor), aun-que esto es variable según las especies y el tipo de bioensayoutilizado [193].Por último, la cromatografía en columna de SephadexG100 permite individualizar tres picos distintos de PRL

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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inmunorreactiva: la forma monomérica (22-25 kDa) querepresenta del 80 al 90 % de la PRL, la forma dimérica o bigprolactin con un peso molecular de 45-50 kDa, que repre-senta del 8 al 20 %, y la big-big prolactin con un peso mole-cular de 150 kDa, que representa del 1 al 5 % de la PRL enlos extractos de hipófisis y en el plasma. Estas formas pesa-das, correspondientes a agregados de PRL unidos porpuentes disulfuro o a moléculas de PRL unidas a otras pro-teínas tales como inmunoglobulinas, tienen una actividadbiológica reducida.

Proteínas de unión de la prolactina

La PRL circula en el plasma principalmente en forma librepero se ha demostrado la existencia de proteínas de unión enciertos medios, capaces de modificar la actividad biológica dela PRL [167]. Un péptido de estructura semejante a la porciónextracelular del receptor de PRL ha sido descubierto en laleche materna. La PRL también puede unirse a inmunoglo-bulinas en el plasma o en el líquido amniótico [93, 125].

Receptor de prolactina

La PRL ejerce sus acciones biológicas a través de un recep-tor de membrana específico constituido por un dominioextracelular de unión a la hormona, un dominio transmem-brana hidrófobo y un dominio intracitoplasmático [110]. Enel animal, este receptor está regulado positivamente (up-regulated) por la PRL a nivel del tejido mamario, especial-mente durante la lactación.

Fisiología de la secreción de prolactina

La vida media de la PRL varía entre 26 y 47 minutos segúnel método de medición utilizado, y su eliminación es prin-cipalmente renal.

Ritmos de secreción

In vivo, se producen espontáneamente 13 a 14 picos desecreción de PRL a lo largo de un día completo, cada 93-95minutos. Estos picos, cuya duración es de 67 a 76 minutos,tienen poca amplitud (3 a 4 ng/ml) [87, 209]; sin embargo, laamplitud aumenta a los 60-90 minutos del inicio del sueño.Las concentraciones de PRL son menores durante las fasesde sueño paradójico [157]. Este ritmo circadiano de secre-ción persiste en la mujer durante la lactancia [199].

Variación de las concentraciones de prolactina

Al nacer, la concentración plasmática de PRL es 10 a 20 vecessuperior a la del adulto y disminuye progresivamente hastaun valor medio de 5 a 10 ng/ml al segundo o tercer mes devida. Los niveles permanecen estables hasta la pubertad,donde se produce un aumento moderado de la PRL séricaque alcanza los valores del adulto (en la mujer: de 2 a 20 ng/ml, en promedio 8 ng/ml; en el hombre: de 1 a 15 ng/ml, en promedio 5 ng/ml) [165].En algunas mujeres la prolactinemia es más elevada en perí-odo ovulatorio y durante la fase lútea que durante la fasefolicular, pero las variaciones observadas son de poca ampli-tud [75, 135].Las concentraciones plasmáticas de PRL pueden duplicar-se, incluso triplicarse después de un estrés de cualquiertipo, incluyendo un esfuerzo físico; los niveles se normali-zan en menos de 1 hora [153]. Los mecanismos de regula-ción implicados no se conocen bien y podrían involucrar elVIP o el tono opiáceo.

Un aumento del 50 al 100 % de la prolactinemia se observaa los 30-45 minutos de una comida. Este efecto es la conse-cuencia de la acción estimuladora a nivel central de ciertosaminoácidos como la fenilalanina, la tirosina y el ácido glu-támico [40].La prolactinemia aumenta progresivamente durante el emba-razo, pudiendo alcanzar y a veces sobrepasar los 200 ng/ml alfinal del tercer trimestre. Esta evolución depende de las con-centraciones elevadas de estrógenos que inducen una hiperpla-sia de las células lactótropas y estimulan la síntesis de PRL [188].En ausencia de lactación, las concentraciones basales dePRL vuelven al valor normal hacia la tercera semana delposparto. Durante la lactancia, la prolactinemia basal per-manece elevada durante las 4 a 6 primeras semanas del pos-parto y existe además un aumento de la síntesis y liberaciónde PRL en los períodos de amamantamiento, lo que expli-ca los picos plasmáticos observados (máximo 10 minutosdespués del amamantamiento). Las semanas siguientes, laprolactinemia basal y los picos de PRL disminuyen parale-lamente a la duración y al número de episodios de ama-mantamiento diarios [152, 198].

Actividades fisiológicas de la prolactinaEn las especies animales estudiadas, la PRL posee un amplioespectro de actividades: en los peces, interviene en la osmo-rregulación; en los mamíferos, desempeña un papel en lareproducción, etc.

Acción de la prolactina sobre la glándula mamariaEn el hombre, la PRL en sinergia con la GH, el cortisol, lainsulina, los estrógenos, la progesterona y las hormonastiroideas, permite el desarrollo de la glándula mamaria querecién se concluye durante el primer embarazo. La PRLdesempeña un papel esencial en la iniciación de la lacta-ción. Interviene en la elaboración de las proteínas de laleche, en la síntesis de lactosa, de ácidos grasos y de fosfolí-pidos por las células acinosas y en su secreción hacia la luzde los ácinos. No obstante, la acción lactógena de la PRLestá modulada por otras hormonas. De este modo, la ausen-cia de lactación durante el embarazo, a pesar de nivelesaltos de PRL, resulta del efecto antagonista de la progeste-rona y de los estrógenos [218].

Prolactina y eje hipotálamo-hipófiso-gonádicoLa observación registrada en 1987 de una mujer con undéficit aislado de PRL capaz de concebir y llevar a términodos embarazos ilustra bien la ausencia de un papel funda-mental de la PRL en la función de reproducción [109].En el hombre normal, la existencia de receptores de PRLsobre las células de Leydig, así como la disminución de losniveles de testosterona, tanto basales como estimulados porhCG (human chorionic gonadotropin), subsecuente a lasupresión de PRL por bromocriptina, sugieren un papel dela PRL en la esteroidogénesis testicular [154].En cambio, los trastornos gonadales secundarios a unahiperprolactinemia son principalmente debidos a un hipo-gonadismo hipogonadotropo. La PRL inhibe su propiasecreción estimulando a nivel hipotalámico el turnover dela dopamina y el tono opiáceo que a su vez disminuyen lafrecuencia y la amplitud de los pulsos de GnRH. Existe tam-bién una pérdida de la retroalimentación positiva de losestrógenos sobre la secreción gonadotropa. No obstante, elexceso de PRL podría tener también un efecto negativodirecto sobre el ovario al inhibir la síntesis de estradiol y deprogesterona. El exceso de PRL desempeña un rol luteolí-tico dado que disminuye el número de receptores de LH

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sobre las células de la granulosa, inhibe la síntesis y estimu-la el catabolismo de la progesterona.

Prolactina y sistema inmunitarioSe ha demostrado en la rata la existencia de una proteínaPRL-like producida por las células mononucleares espléni-cas en respuesta a la estimulación con concanavalina A: suARNm se hibrida con las sondas ADNc de la PRL, reaccio-na con los anticuerpos anti-PRL y es mitógena en el bioen-sayo con células Nb2. No obstante, la regulación del gen esdiferente de la del gen expresado en la hipófisis (ausenciade efecto de los estrógenos, del VIP o de la TRH). El papelde la PRL y los eventuales efectos favorables de un trata-miento hipoprolactinemiante en ciertas enfermedadesautoinmunes o en la prevención del rechazo de injertosiguen siendo objeto de estudios en el hombre [173].

Prolactina, suprarrenal, páncreas y metabolismo fosfocálcicoSe han detectado receptores de PRL a nivel de la cortezasuprarrenal y de los islotes pancreáticos de Langerhanspero se desconoce el papel fisiológico de la PRL en la este-roidogénesis suprarrenal o en el metabolismo de los hidra-tos de carbono. Por último, la PRL estimula la absorción intestinal de calcioy la actividad de la 1-α-25 OH vitamina D hidroxilasa.

Diagnóstico positivo de una hiperprolactinemia

Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia

En la mujerLa asociación amenorrea-galactorrea es la circunstancia derevelación más frecuente de una hipeprolactinemia (ameno-rrea: 92,7 %; galactorrea espontánea o provocada: 82,9 %,sobre un total de 1 073 mujeres con un adenoma secretor dePRL confirmado por examen anatomopatológico) [144]. Lamayoría de las veces la amenorrea es secundaria aunque tam-bién puede ser primaria, a veces asociada a una anomalía deldesarrollo puberal que es incompleto. Cuando la hiperpro-lactinemia es moderada, las pacientes pueden conservar cier-to ritmo menstrual pero los ciclos suelen ser disovulatorios.Estas perturbaciones del eje hipotálamo-hipófiso-ováricoexplican la infertilidad, que puede constituir el único motivode consulta en ciertas pacientes. La existencia de una galac-torrea sin trastornos menstruales conduce con menor fre-cuencia al descubrimiento de una hiperprolactinemia (del 5al 28 % de las pacientes, según los autores).El interrogatorio pone de manifiesto en la mayoría de laspacientes una disminución de la libido y trastornos sexualesreversibles después de la corrección de la hiperprolactine-mia. La existencia de un hirsutismo puede conducir al des-cubrimiento de una hiperprolactinemia. La mayoría de lasveces se trata de una hiperprolactinemia funcional asociadaa una distrofia ovárica polimicroquística. No obstante, ciertaspacientes con hiperprolactinemia orgánica presentan unexceso de pilosidad. Habitualmente, se incrimina a la eleva-ción de la dehidroepiandrosterona sérica (SDHA), observa-da en alrededor del 50 % de los casos. En realidad, la ano-malía de la pilosidad es probablemente secundaria al aumen-to de la testosterona libre, consecuencia de la disminución dela concentración plasmática de la SHBG (sexual hormonebinding globulin), frecuente en la hiperprolactinemia.

En el hombreLa hiperprolactinemia crónica provoca una disminución dela libido en más del 90 % de los casos y una impotencia eréc-

til en alrededor del 80 % de los casos. Más raramente, cuan-do la hiperprolactinemia es antigua, el examen puede des-cubrir signos clínicos de hipogonadismo. La ginecomastia yla galactorrea son clásicas aunque esta última, que es casipatognomónica, sólo se observa en alrededor del 10 % de loscasos. Del 1 al 5 % de los hombres que consulta por infertili-dad presenta una hiperprolactinemia; el examen de espermaobjetiva la existencia de una teratoastenooligospermia.

En ambos sexos

La hiperprolactinemia crónica se complica con una osteo-penia precoz que afecta sobre todo al hueso trabecular. Sibien inicialmente se consideró la hipótesis de un efectodeletéreo directo de la PRL sobre el hueso, actualmente seadmite que la repercusión ósea de una hiperprolactinemiaes principalmente la consecuencia de la carencia de estró-genos o andrógenos en pacientes que presentan un hipo-gonadismo hipogonadotropo [22]. Más recientemente, sedemostró la síntesis de hormona paratiroidea (PTHrp) enel interior de prolactinomas [200]. Su papel eventual en lasperturbaciones del metabolismo óseo queda por confirmar.Puede observarse una alteración de la tolerancia a los hidra-tos de carbono con insulinorresistencia moderada, reversi-ble cuando se corrige la hiperprolactinemia.

Análisis de prolactina

Condiciones del análisis

Teniendo en cuenta los factores descritos previamente, laextracción de sangre debe realizarse a distancia de las comi-das, en un individuo en reposo, previa colocación de uncatéter intravenoso por lo menos 20 minutos antes de laextracción. Esta determinación no requiere la interrupciónprevia de una contracepción estroprogestativa.

Métodos de análisis

Las técnicas utilizadas de rutina permiten una evaluaciónde la inmunoactividad de la PRL. Las evaluaciones de la bio-actividad (por ejemplo utilizando células Nb2 obtenidas apartir de un linfoma maligno de rata) o de la unión alreceptor de la PRL (radioreceptor assay) pertenecen aldominio de la investigación.Los análisis inmunorradiométricos (IRMA) utilizan dosanticuerpos monoclonales dirigidos contra dos epítopesdiferentes de la PRL. Estas técnicas son sensibles, específi-cas y las gamas de concentraciones medibles son amplias.No obstante, no hay que ignorar que cuando las concentra-ciones plasmáticas de PRL son muy elevadas, los resultadospueden ser anormalmente subestimados. Estas técnicas uti-lizan anticuerpos marcados con isótopos radiactivos, por lotanto sólo pueden ser practicadas por laboratorios autoriza-dos. Estas limitaciones han favorecido la puesta a punto dereactivos con otros marcadores: actividad enzimática deter-minada por la conversión enzimática de un sustrato cromó-geno en un producto que absorbe la luz y puede ser titula-do por fotometría (IEMA) o una molécula susceptible deemitir luz bajo el efecto de una excitación luminosa (IFMA)o química. Los factores de conversión de ng/ml en mUI/lvarían según el kit de análisis (1 ng/ml = 17 a 42 mUI/l).Por lo tanto, todo resultado expresado en mUI/l debe serconfrontado a las normas del laboratorio.

Estudio por cromatografía

Si se sospecha un exceso de formas pesadas de PRL, la reali-zación de una cromatografía de tamiz molecular en columnade Sephadex G100 permite confirmar este diagnóstico, indi-vidualizando los tres picos de PRL correspondientes a laforma monomérica, dimérica y polimérica (cf. infra).

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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Estrategia para el diagnóstico etiológicode una hiperprolactinemia

Se trata ante todo de reconocer una etiología de lesión,hipofisaria o suprahipofisaria. Por seguridad, muchos auto-res recurren de entrada a investigaciones morfológicashipofisarias, ni bien se confirma la hiperprolactinemia porun segundo análisis (nivel superior a 50 ng/ml) y se des-cartan las etiologías no tumorales evidentes (cf. infra). Noobstante, esta actitud no parece óptima desde el punto devista económico, aunque esto no ha sido evaluado. Otrosprefieren recurrir a una etapa previa de «selección» bioló-gica, teniendo en cuenta el valor basal de la hiperprolacti-nemia y/o los resultados de las pruebas dinámicas.

Interés del nivel basal de prolactinaEl valor de la prolactinemia basal permite una orientacióndiagnóstica: la probabilidad de prolactinoma aumenta con elvalor de la hiperprolactinemia, que es globalmente proporcio-nal al volumen del adenoma, aunque no hay una correlaciónabsoluta. Así, para las prolactinemias comprendidas entre 100y 200 ng/ml, la probabilidad de adenoma es del 50 al 60 %;para un valor superior a 200 ng/ml, la probabilidad de ade-noma aumenta; por encima de 500 ng/ml (20 000 mUI/l), setrata casi siempre de un macroadenoma. Por el contrario,todas las etiologías son posibles para los valores inferiores a 100 ng/ml, que no excluyen un microadenoma o un macroa-denoma poco activo o incluso parcialmente necrosado.

Exploración dinámica de la prolactinaSe han propuesto numerosas pruebas dinámicas para tratarde «tipificar» la hiperprolactinemia [48]. Aunque son con-trovertidas [144], tienen un interés clínico considerable yaque permiten evitar un abuso de exploraciones hipofisarias,en particular radiológicas. Las principales pruebas utiliza-das son las pruebas de estimulación por TRH y por antido-paminérgicos (metoclopramida [MCP], domperidona,clorpromacina, etc.), utilizadas aisladamente o en formaasociada en pruebas secuenciales o separadas. La pruebasecuencial con TRH-MCP se realiza mediante inyecciónintravenosa de 200 µg de TRH, seguida 60 minutos mástarde por una inyección intravenosa de 10 mg de MCP. Sedetermina la PRL a los 20 minutos de la colocación de untrócar (nivel basal) y a los 15, 30 y 60 minutos de la inyec-ción de TRH y de MCP. El tiempo de 60 minutos para laTRH da el valor basal para evaluar la respuesta a la MCP. Elcriterio de evaluación de la respuesta es el aumento relativode PRL: (valor del pico - valor basal / valor basal) x 100 [72].Cuando la respuesta de la PRL en estas pruebas es normal(por ejemplo, respuesta a TRH > 100 % y respuesta a MCP> 200 %), a pesar de una PRL basal elevada, la existencia deun prolactinoma no está formalmente excluida pero es muypoco probable. En cambio, se observa una ausencia de res-puesta de la PRL a la TRH (< 100 %) y a los antidopami-nérgicos (< 200 %) en el 95 % de los pacientes portadoresde un prolactinoma. Por lo tanto, la sensibilidad de la prue-ba secuencial TRH-MCP es interesante, con un 5,3 % de fal-sos negativos y un 15,6 % de falsos positivos [72]. El interésde estas pruebas también reside en detectar las hiperpro-lactinemias de origen hipotalámico, secundarias a una dis-minución del tono dopaminérgico a nivel de la hipófisissana [72]. En este caso, la respuesta de la PRL es normal a laTRH pero baja a los antidopaminérgicos [72]. La interpreta-ción de las pruebas es más compleja cuando el adenoma esmultisecretor (cf. infra).

En el plano práctico, las pruebas dinámicas son inútilescuando la PRL es superior a 250 ng/ml. Se trata entoncescasi con certeza de un prolactinoma, y la exploración mor-fológica puede realizarse de entrada. Ante una hiperpro-lactinemia moderada, la respuesta de la PRL permitirá dife-renciar los prolactinomas poco secretores de las hiperpro-lactinemias debidas a un adenoma «inactivo» o a una lesiónhipofisaria no adenomatosa [12] (cf. infra).

Hiperprolactinemias adenomatosas

Prolactinomas

Definición. Generalidades

El adenoma secretor de PRL o prolactinoma se definecomo un tumor autónomo, sin hiperplasia de las célulasadyacentes, desarrollado a partir de las células lactótropasdel lóbulo anterior de la hipófisis [116]. Sólo el estudio inmu-nohistoquímico permite en definitiva afirmar la naturalezaprolactínica de un adenoma. Se trata de un tumor benigno;sólo se han descrito unos pocos casos de carcinoma [211].Su primera descripción histológica fue realizada por Herlantet al. en 1965 (adenoma de granulaciones eritrosinófilas)[95]. Por pura convención, desde entonces se los ha distin-guido según su tamaño en microadenoma, de diámetro infe-rior a 10 mm, y macroadenoma, de diámetro superior a 10mm. El mejor conocimiento de los mecanismos de tumori-génesis conducirá probablemente a una modificación de estaclasificación arbitraria. Si bien la secreción de los micropro-lactinomas es generalmente aislada (prolactinoma puro), elmacroadenoma puede ser plurisecretor [131]. Excepcional-mente, el adenoma secretor de PRL puede integrarse en unaneoplasia endocrina múltiple de tipo I o síndrome deWermer.

Epidemiología

La prevalencia de los adenomas hipofisarios fue evaluada apartir de series autópsicas de individuos «sanos», o de seriesoperatorias, ya antiguas en su mayoría [35, 171]. Así, el prolacti-noma representaría el 27 al 35 % de los adenomas hipofisa-rios y el 40 al 75 % de los adenomas secretores, superando alos adenomas somatotropos [171]. Esta frecuencia relativa-mente elevada debe ser interpretada con ciertas reservas yaque en esta serie la mayoría de los prolactinomas no había pro-ducido una sintomatología clínica. En un estudio epidemioló-gico más reciente, llevado a cabo en Lombardía (Italia), la inci-dencia de prolactinoma fue de 0,7/100 000 habitantes [6]. Enotro estudio que incluyó 10 500 adultos japoneses, todos asin-tomáticos, la incidencia de prolactinoma fue del 0,047 %(0,036 en los hombres y 0,095 en las mujeres) [142].Clásicamente, se considera que los prolactinomas son entre 5y 10 veces más frecuentes en la mujer que en el hombre [170].No obstante, la frecuencia de los microprolactinomas esidéntica en ambos sexos en los estudios autópsicos [35]. Estopuede deberse a que el diagnóstico es más difícil en el hom-bre, cuya sintomatología clínica es más pobre que en lamujer. Aunque es menos frecuente en valores absolutos, laproporción de macroadenoma sería mayor en las edadesextremas de la vida. El adenoma secretor de PRL es el ade-noma hipofisario más frecuente en la adolescencia, aunque aveces recién se descubre en la edad adulta ante un síndrometumoral.

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Fisiopatología

Los mecanismos moleculares de la tumorigénesis no estánaún bien definidos. Se han propuesto dos hipótesis: muta-ción somática y/o disfunción hipotalámica, con prolifera-ción celular excesiva, estimulada por otros factores [158].

Monoclonalidad de los tumores hipofisariosA partir de los trabajos del grupo de Herman en 1990, seadmite el origen monoclonal de los prolactinomas, lo quesugiere que una mutación celular somática no identificadahasta ahora precede a la proliferación clonal [4, 96]. Se hadescrito una mutación puntual en el codón 12 del proto-oncogén RAS en un prolactinoma muy invasivo [108], aun-que este tipo de mutación parece ser muy rara.Los mecanismos de tumorigénesis también pueden implicaranomalías moleculares transcripcionales. Recientemente, seha individualizado en la hipófisis normal un factor de trans-cripción (Pit-1) implicado en la inducción, la diferenciacióny la proliferación de las células lactótropas, somatotropas ytirotropas, pero cuyo papel en la tumorigénesis no parecepreponderante [160]. La expresión de Pit-1 en algunos tumo-res hipofisarios, esencialmente prolactínicos, no parece dife-rir con respecto al tejido normal y está correlacionada conotros índices de diferenciación celular [52, 160].

Factores del ambienteLos factores del ambiente también han sido incriminados enla inducción de la tumorigénesis hipofisaria. Entre éstos, elpapel de los estrógenos está bien documentado en el animal:inducción de adenoma secretor de PRL en la rata subse-cuentemente a la administración de estrógenos [132]. Se desa-rrolla una hiperplasia de las células lactótropas gracias a unaneovascularización arterial a partir de los vasos de la dura-madre. No se conoce el mecanismo implicado en la arterio-génesis pero se sabe que el crecimiento de un tumor sólidoes dependiente de esta arteriogénesis. Esto es diferente en elhombre, en el cual no se ha demostrado la relación hiper-plasia-tumor. Por otra parte, los prolactinomas se definencomo tumores nodulares sin hiperplasia de las células adya-centes. Por lo tanto, el papel de los estrógenos como promo-tores de un adenoma hipofisario es poco probable en el hom-bre [207]. En efecto, la frecuencia de prolactinomas es la mismaen las series autópsicas de mujeres embarazadas fallecidas queen la población de mujeres no embarazadas [188]; la contra-cepción hormonal no parece inducir prolactinomas [133]; nohay aumento de la frecuencia de prolactinomas en los hom-bres tratados con dietilestilbestrol por un cáncer de prósta-ta [186]. Se ha descrito un único caso de prolactinoma en untransexual tratado con altas dosis de estrógenos [85].Los efectos de factores autocrinos y paracrinos (somatosta-tina, GnRH, factores de crecimiento: EGF [epiderm growthfactor], FGF [fibroblast growth factor], NGF [nerve growth factor],IGFI [insulin-like growth factor] están también incriminadosen la tumorigénesis pero sus implicaciones en el hombrequedan por demostrarse [141, 166].

Disfunción hipotalámicaEsta hipótesis ha sido sugerida por la observación de que lacélula lactótropa adenomatosa escapa al tono dopaminérgi-co inhibidor. En efecto, en caso de prolactinoma, el aumen-to del tono dopaminérgico central disminuye poco o nadala PRL. La administración de antidopaminérgicos no modi-fica la secreción de PRL. Esto sugiere una resistencia de lascélulas lactótropas a la acción de la dopamina por una alte-ración o una modificación de la sensibilidad de los recep-tores dopaminérgicos específicos. No obstante, la mayoríade los prolactinomas es perfectamente sensible a los dopa-minérgicos, tanto in vivo como in vitro. La hipótesis de unavascularización arterial directa de los prolactinomas, que

«diluye» la dopamina aportada por la sangre porta hipofi-saria [62] es una hipótesis atractiva que se basa en la visuali-zación por microscopia óptica de elementos vasculares en elinterior de 13 prolactinomas entre los 16 estudiados [168, 185]y en ciertos aspectos dinámicos después de la inyección decontraste en los estudios radiológicos [26].

Evaluación del crecimiento tumoralEn realidad, existen pocos datos concernientes a la historianatural de los prolactinomas. Los datos disponibles se basanen series clínicas antiguas, algunas retrospectivas. Por consi-guiente el crecimiento tumoral evaluado es poco fiable ya quela mejora progresiva de las técnicas radiológicas puede falsearlos resultados [194]. Se ha observado una evolución tumoral enel 4,2 % [176], 4,7 % [138] y 11,1 % [216] de los prolactinomas notratados. En un estudio prospectivo reciente [194], no se cons-tató ninguna evolución en 38 casos de microadenoma no tra-tados observados durante 31 meses en promedio. Por lotanto, la transformación de un microadenoma en un macroa-denoma parece excepcional [50].

Expresión clínica

Síndrome de hiperprolactinemiaEste síndrome (cf. supra) no es específico de los prolacti-nomas. El nivel de PRL depende globalmente del volumentumoral pero no hay una correlación absoluta entre esteúltimo y el grado de hiperprolactinemia. De este modo,ciertos adenomas son poco secretores y por lo tanto pocosintomáticos.

Síndrome tumoralTodas las posibilidades anatómicas son posibles entre elmicroprolactinoma y el macroprolactinoma invasivo. En elplano anatómico, la clasificación de Hardy sigue siendo uti-lizada por algunos autores: se distinguen el adenoma deli-mitado (grado 0: silla turca normal; grado 1: deformaciónlocalizada de la pared anterosellar; grado 2: silla turca hin-chada) y el adenoma invasivo (grado 3: destrucción local dela silla turca; grado 4: destrucción total de la silla turca). Laexploración neurorradiológica tendrá por objetivo evaluarla expansión infra, supra o laterosellar.El síndrome tumoral no es específico de los prolactinomas.Traduce la existencia de un tumor invasivo. Este síndromese acompaña de cefaleas, síntoma poco específico pero fre-cuente. Éstas son típicamente frontales, retroorbitarias ypueden presentar numerosas formas topográficas o evoluti-vas. Los trastornos visuales están ligados a un sufrimientoquiasmático, observado en el 70 % de los adenomas conexpansión suprasellar cuando se investigan sistemáticamen-te por exploración neurooftalmológica. Un compromiso delos nervios oculomotores, aislado o asociado, está relacio-nado con la expansión adenomatosa a nivel del seno caver-noso. El seno esfenoidal puede ser invadido por el tejidoadenomatoso por destrucción del piso de la silla. Este com-promiso puede originar fenómenos dolorosos, epistaxis,hidrorrea por fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) conriesgo de meningitis, e incluso de absceso cerebral. Se haseñalado excepcionalmente la aparición de una fuga deeste tipo tras el tratamiento médico de prolactinomas inva-sivos. Se ha descrito una otorrea después de una extensiónadenomatosa al peñasco del temporal. Excepcionalmente,los macroadenomas secretores de PRL muy invasivos pue-den revelarse por una hipertensión intracraneal. Es posibleun sufrimiento del nervio trigémino (síndrome de Foix),responsable de trastornos sensitivos o de neuralgias faciales.

Influencia del sexo en la presentación clínicaLa mujer suele consultar por la sintomatología relacionadacon la hiperprolactinemia. No obstante, el adenoma secre-tor de PRL puede ser revelado por el síndrome tumoral,

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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especialmente en la adolescente o la mujer joven con ame-norrea primaria, así como en la paciente menopáusica. Estasintomatología también puede revelar la existencia demodificaciones necroticohemorrágicas en el interior de lalesión. En el hombre, son las consecuencias del volumentumoral las que permiten por lo general el descubrimientode la lesión, incluso si el interrogatorio revela frecuente-mente la existencia de una disminución de la libido conimpotencia, sin que esto haya constituido el motivo de con-sulta. Esta diferencia según el sexo puede explicarse de dife-rentes maneras: las mujeres consultan rápidamente, alerta-das por trastornos menstruales o por una galactorrea.Además, las lesiones suelen ser microadenomas que en másdel 90 % de los casos no presentan un potencial evolutivoen cuanto al tamaño, mientras que en el hombre, más del90 % de los adenomas son macroadenomas.

Apoplejía intratumoralMuy frecuentemente se observan modificaciones quísticasy/o hemorrágicas o necróticas en el interior de los adeno-mas hipofisarios y especialmente en los prolactinomas, sinque este mecanismo fisiopatológico esté claramente elucida-do [169]. La frecuencia de este fenómeno ha sido evaluada apartir de los datos anatomopatológicos de las series opera-torias y autópsicas. Actualmente, las técnicas de imágenespor resonancia magnética nuclear (RMN) permiten unabuena apreciación de estas modificaciones tisulares [120]. Deacuerdo a la experiencia de los autores, entre el 28 y el 52 %de los microprolactinomas y alrededor del 60 % de losmacroprolactinomas presentan modificaciones tisulares enRMN, sin que se haya encontrado una causa favorecedoraevidente en la mitad de los casos [46].La sintomatología clínica es variable, a menudo pobre,incluso nula. En casos extremos, puede tomar el aspecto deun accidente neurológico agudo con crisis cefalálgica, deresolución espontánea o que precede la aparición de signosde irritación meníngea que pueden evolucionar hacia elcoma, acompañado o no de signos visuales, parálisis moto-ra o ceguera. El síndrome endocrino está raramente en pri-mer plano pero puede estar asociado; puede producirseuna diabetes insípida [76]. La exploración neurorradiológi-ca de urgencia permitirá definir la masa intrasellar con osin expansión suprasellar. La RMN es de gran utilidad paraanalizar las modificaciones tisulares (necrosis y/o hemorra-gia, cf. infra). Estas situaciones pueden requerir una des-compresión quirúrgica de urgencia, a veces después del fra-caso de una corticoterapia. A distancia, la presencia de estasmodificaciones tisulares requiere para algunos autores untratamiento quirúrgico, debido a una menor sensibilidad ala terapéutica dopaminérgica. En la experiencia de los auto-res, esto no ha sido verificado [46]. En cambio, en los cua-dros menos sintomáticos se puede discutir el papel de estasmodificaciones en la «curación» de los prolactinomas [129].

HipopituitarismoAparte del compromiso gonadotropo, se proponen variosmecanismos fisiopatológicos para explicar el hipopituitaris-mo, más o menos completo y a veces reversible, que puederevelar la existencia de un macroprolactinoma: destrucciónde las células adenohipofisarias sanas, pérdida del controlhipotalámico por compresión del tallo pituitario o aumen-to de la presión intrahipofisaria.

Evaluación biológica

Modalidades diagnósticas del prolactinomaHan sido consideradas más arriba.

Exploración de las otras funciones hipofisariasLa exploración de los otros ejes hipofisarios debe ser siste-mática ante toda hiperprolactinemia que no responde a laspruebas de estimulación. Esta exploración permitirá des-cartar una secreción hormonal asociada (cf. infra) o, por elcontrario, poner de manifiesto un déficit hormonal y porúltimo apreciar la repercusión del exceso de dopaminahipotalámica sobre las funciones tirotropa y gonadotropa.En caso de prolactinoma, se ha señalado una respuesta rápi-da y exagerada de la TSH a la administración de antagonis-tas dopaminérgicos [91]. Es frecuente un hipogonadismohipogonadotropo «funcional» [57], con alteración del ritmopulsátil de la GnRH a nivel hipotalámico, mientras que elretrocontrol positivo del E2 sobre la LH está disminuido anivel hipofisario. La normalización de la PRL restaura lafunción gonadotropa, siempre y cuando la hipófisis no estédañada por un macroadenoma.

Evaluación radiológica

Radiografía estándar de frente y de perfil de la silla turcaCon la evolución de las técnicas radiológicas, las radiogra-fías estándares y las tomografías de la silla turca han perdi-do actualidad. Se sabe que no existe ningún paralelismoentre las modificaciones de la silla turca y el volumen tumo-ral, y que una silla turca normal puede ocultar un microa-denoma, incluso un macroadenoma con extensión suprase-llar. Ningún signo radiológico es patognomónico de untumor hipofisario. Los signos sugestivos son la existencia deuna silla turca agrandada, deformada, asimétrica, con adel-gazamiento cortical o rotura de sus paredes óseas, condepresión («doble fondo») del piso sellar.

Tomografía computadorizada (TC) hipofisariaLa angio-TC hipofisaria sigue siendo un examen eficaz, perorequiere una técnica rigurosa [25]: cortes coronales directos(el corte ideal debe evitar las apófisis clinoides anteriores yposteriores), finos (1 a 2,5 mm de espesor), contiguos, rea-lizados desde el tubérculo anterior hasta la parte posteriorde la silla turca, con inyección rápida de 60 a 80 ml de pro-ducto de contraste y registro de imágenes a los 4-8 segundosdel comienzo de la inyección, seguidos por cortes tardíos,ventanas parenquimatosas y óseas. Esto permite captar laopacificación del «lecho capilar» hipofisario, estudiar la opa-cificación progresiva de la hipófisis y objetivar los signosdirectos o indirectos de presencia de adenoma [27]. En cier-tas condiciones técnicas es posible el estudio dinámico de laopacificación de los senos cavernosos [28]. Debe destacarseque este examen sigue siendo el más adaptado para el estu-dio de las calcificaciones y de las estructuras óseas.Un análisis fino permitirá sospechar un microprolactinomaante signos indirectos, eventualmente asociados: aumento dela altura de la hipófisis por encima de los 9 mm, convexidaddel borde superior de la hipófisis, inclinación o adelgaza-miento del suelo sellar, desplazamiento lateral de la red capi-lar hipofisaria, retardo de impregnación de la glándula dellado de la lesión. Al final de la secuencia, el microprolacti-noma aparece como una hipodensidad redondeada u ovala-da menos densa que la hipófisis normal. A veces se observauna captación de contraste precoz en el adenoma, antes dela aparición del lecho capilar hipofisario. En caso de macro-adenoma, la captación de contraste es variable, generalmen-te homogénea, a veces con un aspecto más heterogéneo [26].

Imágenes por resonancia magnética nuclearEste tiende a ser el examen por imágenes de primera elec-ción, aunque persisten problemas de costo y accesibilidad [54].

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La RMN permite identificar netamente ciertas estructurasanatómicas mal visualizadas por el escáner; permite trabajaren planos diferentes y evaluar más finamente la extensiónadenomatosa, sobre todo en los senos cavernosos o hacia elquiasma óptico. El examen comprende secuencias en eco degradiente ponderadas en T1, antes y después de una inyec-ción de gadolinio con tiempos precoces y tardíos, completa-das eventualmente con secuencias en eco de spin ponderadasen T2, que permiten la caracterización tisular y la detecciónde modificaciones intraadenomatosas (necrosis, hemorragia,quistes), lo que es imposible a través del escáner [26].Las lesiones de 2 a 5 mm, no visibles por escáner, son detec-tables por RMN, esencialmente en las series realizadasinmediatamente después de la inyección (serie precozentre 1 y 3 minutos, con media dosis de gadolinio) enforma de lagunas hipointensas, con menor frecuencia isoin-tensas, con respecto a la hipófisis. Después de la inyección,el adenoma mantiene una señal hipointensa que contrastacon el resalte marcado y precoz del parénquima hipofisariosano. Después de la inyección, en serie tardía, el adenomase impregna de gadolinio, pero más lentamente que lahipófisis sana. En secuencia ponderada T2, la señal es varia-ble, la mayoría de las veces hipointensa o ligeramente hipe-rintensa con respecto a la hipófisis normal, sobre todo conla nueva técnica turbo spin echo, que parece prometedora.Los signos indirectos, como una desviación del tallo hipofi-sario son de menor interés diagnóstico [54].En caso de macroadenoma, la señal suele ser homogénea yno disociable de la hipófisis sana en T1. Después de la inyec-ción, un resalte moderado con respecto al tejido hipofisariosano que aparece más intenso permite definir los contornosdel adenoma y de la hipófisis sana. Sobre todo, la RMN per-mitirá un análisis preciso de la extensión adenomatosa,aparte del análisis de las estructuras óseas: invasión de unoo de ambos senos cavernosos (desaparición de la señal«venosa» a nivel del canal carotídeo), levantamiento o com-presión de las vías ópticas, etc.Una lesión hemorrágica da una hiperseñal en T1 y en T2,que no capta gadolinio. Una lesión necrótica da una señalhipointensa en T1, muy hiperintensa en T2, con una señalsuperior a la del LCR a partir del primer eco, que no captagadolinio. Una lesión necroticohemorrágica da una señalhiperintensa en T1, muy hiperintensa en T2, con una señalsuperior a la del LCR a partir del primer eco, que no captagadolinio [120]. Debe destacarse que el 28 al 52 % de losmicroadenomas y el 60 % de los macroadenomas compren-den modificaciones tisulares [46].

Adenomas mixtos secretores de prolactina

El más frecuente es el adenoma somatoprolactínico. Ciertosadenomas tirotropos, corticotropos o gonadotropos puedentambién comprender una parte de secreción prolactínica.

Adenoma somatoprolactínico

Se constata una hiperprolactinemia en el 30 al 40 % de lospacientes portadores de un adenoma somatotropo. Aunqueen algunos casos la hiperprolactinemia se deba a una reper-cusión tuberoinfundibular del adenoma, la posibilidad desecreción mixta GH-PRL por el adenoma es frecuente y hasido demostrada desde hace tiempo.La expresión clínica está dominada por las manifestacionesde hipersomatotropismo. No obstante, en la mujer joven, eladenoma mixto puede ser revelado por un síndrome deamenorrea-galactorrea, sin que la dismorfia esté plenamen-te constituida. La hiperprolactinemia es de grado variable,a veces muy moderada. Las dos hormonas, GH y PRL, sue-len tener un comportamiento idéntico en las pruebas far-macológicas de estimulación o de inhibición [14].

La descripción anatomopatológica más antigua es la deKovacs, que evoca tres posibilidades: — el adenoma contiene células maduras secretoras de GHy células maduras secretoras de PRL; se trata del tipo celu-lar más frecuente;— el adenoma contiene células inmaduras capaces desecretar ambas hormonas (acidophil stem adenoma);— el adenoma está constituido por células maduras quecontienen GH y PRL: se trata del adenoma somatoprolactí-nico; este último tipo celular sería el menos frecuente.Estas nociones no han sido confirmadas por trabajos ulte-riores [14, 184], ya que el uso de técnicas sofisticadas (inmuno-citoquímica con doble marcado) permitió detectar unimportante porcentaje de células maduras con gránulos deGH y de PRL o gránulos mixtos en los adenomas mixtossomatoprolactínicos. Algunos autores no encuentran corre-lación entre los niveles séricos de PRL y el porcentaje decélulas positivas para el inmunosuero anti-PRL en inmu-nohistoquímica. A veces el marcado es positivo en inmu-nohistoquímica para ciertas hormonas cuyo nivel plasmáticoes normal, y esto para un número pequeño de células [184].La conducta terapéutica no será diferente de la de los ade-nomas somatotropos puros: tratamiento quirúrgico en pri-mera instancia, radioterapia y tratamiento médico, reserva-dos para las contraindicaciones o los fracasos de la cirugía.El tratamiento médico se basa en el uso de análogos de lasomatostatina que a veces deben asociarse a la bromocripti-na para poder controlar la hipersecreción de GH y de PRL.Se han descrito asociaciones posibles entre el síndrome deMcCune-Albright y diferentes endocrinopatías, especial-mente la acromegalia. Cremonini [49] describió en 1992 uncaso de adenoma mixto somatoprolactínico asociado a unsíndrome de McCune-Albright.

Adenoma tiroprolactínico

Se ha descrito una hiperprolactinemia en algunos pacientesportadores de adenomas tirotropos, con una frecuenciavariable [15, 63, 80, 196]. A veces se trata de hiperprolactinemiasfuncionales, debidas a la compresión mecánica del tallohipofisario. Algunas de las hiperprolactinemias descritasson estimulables por TRH y los autores no disponen aún dedatos inmunohistoquímicos. En una serie de siete pacientesportadores de adenomas tirotropos, tres presentaban unahiperprolactinemia no estimulable por TRH y dos de ellostenían una inmunohistoquímica positiva para el inmuno-suero anti-PRL [115]. Se dispone de pocos datos concernien-tes a las manifestaciones clínicas originadas por la hiper-prolactinemia. En el estudio de Smallridge [196], la hiper-prolactinemia, presente en 6 casos de una serie de 33pacientes, sólo fue responsable de un caso de síndrome deamenorrea-galactorrea.Adriaanse [2] estudió la pulsatilidad de la TSH y de la PRLen un paciente portador de un adenoma mixto tiroprolac-tínico. La desaparición del ritmo circadiano de secreciónde PRL y el perfecto paralelismo de las secreciones de TSHy de PRL con un intervalo de tiempo de por lo menos 13minutos, son argumentos a favor de un origen celularcomún de ambas secreciones [2].Se dispone de pocos datos anatomopatológicos e inmu-nohistoquímicos. Beckers [15] describió un adenoma mixtocompuesto de células tirotropas y de células secretoras dePRL, y un adenoma con células tirotropas, somatotropas yprolactínicas. Jaquet el al [103] subrayan que la fijación delinmunosuero anti-PRL en los adenomas tirotropos no siem-pre está asociada a una hiperprolactinemia. Las técnicas dehibridación in situ demuestran que la expresión del ARNmde la PRL es positiva en los adenomas tirotropos, sea o nopositiva la inmunohistoquímica [182]. Además, las células

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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adenomatosas expresan frecuentemente el ARNm de la GH.Esto sugiere que las células que componen el adenoma tiro-tropo se originan en células precursoras indiferenciadas.El tratamiento con bromocriptina es eficaz sobre la hiper-prolactinemia, pero provoca una disminución poco impor-tante del nivel de TSH. Algunos autores [15, 20] han descritouna disminución consecuente de los valores de TSH, subu-nidad alfa y PRL, bajo tratamiento con octreótida.

Adenomas gonadoprolactínicos

Este tipo de adenoma mixto parece bastante raro. Tres casosdocumentados han sido publicados [29]. En cambio, unahiperprolactinemia funcional se asocia con frecuencia al ade-noma gonadotropo debido a la repercusión tuberoinfundi-bular del macroadenoma o, más hipotéticamente, debido alefecto estimulador de la GnRH sobre la célula lactótropa.

Adenomas ACTH (adrenocorticotrophic hormone)-prolactina

Esta asociación parece ser muy rara. Por otro lado, la fre-cuencia de la hiperprolactinemia en la enfermedad deCushing podría explicarse por el efecto antidopaminérgicode la betaendorfina secretada por el adenoma, la cualactuaría a través de un mecanismo paracrino sobre la hipó-fisis peritumoral [144].

Hiperprolactinemias no adenomatosas (cuadro I)

Definición

Las hiperprolactinemias no adenomatosas, todavía califica-das de funcionales, agrupan todas las situaciones de aumen-to del nivel plasmático de PRL relacionadas con:— un trastorno funcional de la secreción/liberación dePRL, debido a perturbaciones de las neurorregulacioneshipotalámicas, implicando especialmente la dopamina y elVIP (en algunas terapéuticas medicamentosas, en ciertasafecciones endocrinas o ginecológicas), y/o a una hiperes-trogenia (en primer lugar el embarazo);— una disminución del aclaramiento metabólico de la hor-mona, constatada en caso de insuficiencia renal o de insufi-ciencia hepática; no obstante, un trastorno de la secreciónpuede estar asociado en estas circunstancias;— la existencia de una forma de PRL de alto peso molecu-lar (macroprolactinemias, cf. infra).

Presentación clínica y biológica general

La hiperprolactinemia es por lo general moderada y surepercusión clínica, a menudo poco importante, se halla ensegundo plano detrás de la afección responsable.Las pruebas dinámicas de estimulación de la PRL permitenhabitualmente distinguir estas hiperprolactinemias funcio-nales de las hiperprolactinemias de tipo primario o adeno-matosas (cf. supra). Las hiperprolactinemias funcionalesson estimulables por TRH y/o MCP. Algunos autores handescrito incluso una respuesta excesiva a la TRH [in 72], aun-que difícil de distinguir del límite superior de las respuestasdel individuo normal.

Hiperprolactinemias yatrógenas

Ciertas medicaciones pueden provocar una hiperprolacti-nemia (cuadro II) por dos mecanismos principales.

— Disminución del tono dopaminérgico (opioides, neuro-lépticos).— Efecto estrogénico directo o indirecto. El estradiol escapaz de activar el genoma de la PRL, de modular los neu-romediadores hipotalámicos de la secreción de PRL, depotencializar los efectos de la TRH a nivel hipofisario y dedisminuir el número y la afinidad de los receptores dopa-minérgicos. También es capaz de aumentar el tamaño y elnúmero de las células lactótropas [186].

Diagnóstico

Dado que las hiperprolactinemias yatrógenas son particular-mente frecuentes, esta posibilidad debe considerarse siste-máticamente. Es necesario un interrogatorio minucioso enbúsqueda de una medicación que pueda ser incriminada. Elcuadro II reseña las principales terapéuticas que puedenprovocar una hiperprolactinemia. Los neurolépticos y anti-depresivos son una causa frecuente de hiperprolactinemia.La contracepción estroprogestativa minidosificada (30 µg deetinilestradiol) no influye sobre el nivel de PRL [222]. No ocu-rre lo mismo con las estrogenoterapias con dosis elevadas entratamiento prolongado [85].La hiperprolactinemia es de grado variable, a menudomoderada. Las pruebas dinámicas con TRH y MCP revelan

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Cuadro I.– Clasificación etiológica de las hiperprolactinemias noadenomatosas.

Hiperprolactinemia yatrógena.

Hiperprolactinemia fisiológica del embarazo y de la lactancia.

Hiperprolactinemia asociada a una lesión suprahipofisaria o hipofisariano lactótropa.

Hiperprolactinemia asociada a ciertos síndromes endocrinos:— hipotiroidismo— síndrome de los ovarios micropoliquísticos— hiperparatiroidismo o seudohipoparatiroidismo— insuficiencia lútea— insuficiencia suprarrenal

Hiperprolactinemia y afecciones generales:— insuficiencia renal— insuficiencia hepática

Actividad física y patología refleja

Hiperprolactinemia funcional idiopática

Cuadro II.– Medicamentos hiperprolactinemiantes.

Clase de medicamento Nombres genéricos de las especialidades

Estrógenos

Neurolépticos FenotiacinasButirofenonasBenzamidas: sulpirina, tiapridaTioxantenosLoxapinaPimozidaCarpipraminaVeraliprida

Antidepresivos Tricíclicos

Antihipertensores ReserpinaMetildopaMetoclopramidaMetopimazinaDomperidona

Anti-H2 Cimetidina

Morfinas y metadona

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una respuesta normal o «explosiva» de la PRL, muy distintade la de los micro o macroadenomas [72].

Conducta terapéutica

La interrupción de la medicación en curso, cuando es posi-ble, hace desaparecer el síndrome hiperprolactinémico. Lospacientes bajo tratamiento neuroléptico por trastornos psí-quicos no deben recibir un tratamiento dopaminérgico yaque puede agravar la situación psiquiátrica. Las pacientesamenorreicas, tratadas durante períodos prolongados conneurolépticos, pueden beneficiar de ciclos artificiales paraprevenir la osteopenia inducida por el hipogonadismo. Sipersiste una secreción estrogénica suficiente, la toma regularde progestativos permite regularizar los ciclos menstruales.

Hiperprolactinemia del embarazo y de la lactancia

Bajo influencia de la impregnación estrogénica, la PRLaumenta progresivamente en el transcurso del embarazohasta llegar a niveles de 100 a 200 ng/ml durante el tercer tri-mestre [112, 157]. Este aumento está estrechamente correlacio-nado con el aumento de los estrógenos, pero no con el de laprogesterona [113]. La hiperplasia de las células lactótropas esresponsable de un aumento del volumen hipofisario de alre-dedor del 45 % en el tercer trimestre del embarazo en lasnulíparas [188]. En el posparto, la PRL basal se normaliza enunas 3 semanas pero sigue siendo estimulada en cada mama-da (pico de PRL de 150 a 200 ng/ml) [18]. Durante la mama-da, los picos de PRL son secundarios a la estimulación mecá-nica de los pezones que por vía refleja estimula la secreciónhipofisaria, por intermedio de la serotonina y la TRH de ori-gen hipotalámico [18] y/o la disminución del tono dopami-nérgico. Se ha observado una modificación de la distribuciónde las formas moleculares de PRL en el posparto, con pre-dominio de la forma no glucosilada [169]. La lactación permi-te una contracepción «natural» siempre y cuando el númeroy la duración de las mamadas sean suficientes. Después deltercer mes de posparto, una hiperprolactinemia persistentees patológica y debe ser explorada. Puede tratarse de unahiperprolactinemia secundaria a una hipofisitis o a un hipo-tiroidismo del posparto, relacionado con un fenómeno detiroiditis autoinmune. También puede ser el modo de reve-lación de un prolactinoma.

Hiperprolactinemia asociada a una lesión suprahipofisaria o hipofisaria no lactótropa

Diagnóstico

Todo tumor suprahipofisario o hipofisario no lactótropopuede provocar una hiperprolactinemia, por lo generalmoderada, cuya frecuencia alcanza el 50 % en algunasseries [144]. La compresión o la destrucción del tallo hipofi-sario provoca una disminución del tono dopaminérgicohipotalámico. Habitualmente, estas hiperprolactinemiasson estimulables por TRH, pero no responden a la MCP (cf.supra). En estas circunstancias, la exploración morfológicade la hipófisis y del hipotálamo es indispensable.En realidad, los perfiles son variables. Para algunos autores,si el tumor no lactótropo es puramente intrasellar, la pro-lactinemia basal es raramente elevada y responde normal-mente a las pruebas dinámicas [12]. En caso de expansiónsuprasellar o de tumor hipotalámico, la prolactinemia basalsuele ser elevada. Persiste la respuesta a la TRH, a menudoun poco débil, pero no a la MCP [12].Después de la exéresis del tumor, la prolactinemia se norma-liza rápidamente (4 días) [10]. Un nivel elevado de PRL antesde la intervención y una respuesta importante de la PRL enla prueba de estimulación predicen una recuperación posto-peratoria del hipopituitarismo inducido por la lesión [10].

Etiologías

Lesiones tumoralesSuprahipofisaria: craneofaringioma, meningioma, pinealo-ma, etc.Hipofisaria: adenoma no lactótropo, secretor o no.

Lesiones infiltrativasSarcoidosis, histiocitosis X, linfoma, hipofisitis linfocítica.Esta última patología, que afecta a menudo a la mujer jovendurante el tercer trimestre del embarazo o en el posparto,es probablemente de origen autoinmune. Puede ocasionarun panhipopituitarismo, siendo los déficit más frecuentescorticotropos y tirotropos. Se ha constatado una hiperpro-lactinemia moderada en alrededor del 40 % de los casos,que se relaciona con una disminución del tono dopaminér-gico o con una hiperplasia residual de las células lactótro-pas si el parto es reciente [47]. No siempre es fácil diferen-ciar un prolactinoma de una hipofisitis en estadio seudotu-moral, con hiperprolactinemia. El análisis riguroso de lossignos clínicos y del contexto, las placas radiológicas y laspruebas dinámicas de la PRL permiten establecer el diag-nóstico diferencial.

SecuelasTraumatismo, cirugía (sección del tallo hipofisario), radiote-rapia encefálica. Para esta última, se constata una hiperpro-lactinemia en alrededor del 50 % de los casos. No se haencontrado paralelismo alguno entre el nivel de PRL y ladosis utilizada o la distancia con respecto a la radioterapia [44].

AracnoidoceleEl aracnoidocele es frecuente en las multíparas y sólo excep-cionalmente se acompaña de una hiperprolactinemia [72].Ante una ausencia de respuesta en las pruebas de estimula-ción de la PRL, se puede evocar la posibilidad de un arac-noidocele secundario a la necrosis parcial de un macroade-noma secretor de PRL. En este caso es indispensable un estu-dio morfológico [72].

Hiperprolactinemias asociadas a ciertos síndromesendocrinos o ginecológicos

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo congénito o adquirido de la mujer jovenpuede acompañarse de una hiperprolactinemia que va aregresar bajo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroi-deas [72]. La PRL es estimulada ampliamente en las pruebasdinámicas, lo que permite evitar el error diagnóstico, dadoque la hipertrofia hipofisaria puede pasar por un adenoma[72]. La fisiopatología de esta hiperprolactinemia es discuti-da. La TRH endógena no parece intervenir. Se ha incrimi-nado una disminución del tono dopaminérgico. Otros auto-res han sugerido un aumento del contenido hipofisario deVIP que favorecería, por un mecanismo paracrino, la secre-ción de PRL, de modo independiente de la TRH [144]. Aveces se ha descrito una evolución hacia la hiperplasia seu-dotumoral [159].

Síndrome de los ovarios micropoliquísticos (SOPQ)

En el 15 al 30 % de las pacientes que presentan un SOPQ seobserva una hiperprolactinemia moderada (alrededor de 30 ng/ml) y variable [13, 134]. La PRL es perfectamente esti-mulable en las pruebas dinámicas [72]. La fisiología de estahiperprolactinemia es discutida. Se ha incriminado una dis-minución del tono dopaminérgico hipotalámico. Algunosautores han sugerido un posible papel de la hiperestrogeniarelativa o incluso la influencia de los opioides endógenos [134].Para otros, esta hiperprolactinemia sería dependiente de la

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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GnRH y correspondería en realidad a las amplias fluctuacio-nes de PRL que acompañan a las de LH [13]. El tratamientoespecífico del SOPQ permite por lo general corregir la hiper-prolactinemia. En caso de deseo de embarazo, el tratamien-to de primera elección sigue siendo el citrato de clomifeno.Si éste fracasa, se propone habitualmente una estimulaciónlenta con dosis bajas de gonadotropinas. El tratamiento conbromocriptina constituye un tratamiento de apoyo, que sepropone si la hiperprolactinemia persiste o aumenta [32].

Hiperparatiroidismo. Seudohipoparatiroidismo

La administración aguda de PTH in vivo es capaz de aumen-tar la prolactinemia. En el curso de un hiperparatiroidismo,la prolactinemia está a veces elevada [72]. No obstante, con-viene no ignorar la asociación de un hiperparatiroidismo yde un prolactinoma en el marco de una neoplasia endocri-na múltiple (NEM 1). En el seudohipoparatiroidismo tam-bién se han descrito anomalías menores de la regulación dePRL, especialmente una menor respuesta a la estimulaciónpor TRH [72].

Síndrome de McCune-AlbrightA veces se ha observado una hiperprolactinemia, aparte deuna patología tumoral hipofisaria (cf. supra).

Insuficiencia lútea

Algunos autores han observado una hiperprolactinemiamodesta en pacientes que presentaban infertilidad coninsuficiencia lútea. Otros han descrito anomalías más suti-les: elevación de la PRL nocturna, estimulación exageradade la PRL por TRH. Un estudio reciente de Soules et al [197],más riguroso en el plano metodológico, no pudo confirmarla existencia de una hiperprolactinemia asociada a la insu-ficiencia lútea.

Insuficiencia suprarrenal

Se han registrado algunos casos de hiperprolactinemia enesta afección, con normalización de la prolactinemia bajotratamiento glucocorticoide sustitutivo [144].

Hiperprolactinemia y afecciones generales

Insuficiencia hepática

Se acompaña de una hiperprolactinemia moderada, conuna respuesta importante a la TRH y estimulable por laMCP. La hiperprolactinemia es la consecuencia de la dismi-nución de la velocidad del aclaramiento metabólico de laPRL, pero también se debe al ambiente hiperestrogénico.Es más frecuente en el curso de cirrosis etílicas que en lascirrosis no etílicas [144].

Insuficiencia renal

A menudo se observa una hiperprolactinemia en caso deinsuficiencia renal grave, que requiere depuración extra-rrenal. La fisiopatología de esta hiperprolactinemia es aúndiscutida. No parece deberse exclusivamente a la disminu-ción de la velocidad del aclaramiento metabólico. Recien-temente, Veldhuis et al [208] han descrito un aumento de lavida media de la PRL, al doble de lo normal, así como unaumento de la frecuencia y de la amplitud de los pulsos dePRL. Se sugiere una anomalía del control dopaminérgico,no definida hasta ahora. El ambiente hiperestrogénico tam-bién podría intervenir, así como el VIP [11]. La hiperprolac-tinemia regresa en los insuficientes renales que beneficiande un trasplante.

Estrés, actividad física y patología refleja

Puede observarse una hiperprolactinemia inmediatamentedespués de una actividad física intensa o de un estrés impor-tante. El estrés crónico no produce hiperprolactinemia. Lacirugía mamaria o torácica, los traumatismos y quemadurasde la pared torácica, pueden provocar una irritación local yuna hiperprolactinemia refleja, comparable a la del ama-mantamiento [72].

Hiperprolactinemia funcional e idiopática

Se agrupan bajo este término las hiperprolactinemiasmoderadas cuya investigación etiológica permanece negati-va y que son perfectamente estimulables en las pruebas deestimulación por TRH y MCP. La hiperprolactinemia esvariable con el tiempo, pudiendo ser transitoria y evolucio-nar hacia la remisión o la atenuación de los síntomas clíni-cos [72]. Nunca se demostró que se tratara de un estadio pre-adenomatoso. En una serie de cinco pacientes, la hiperpro-lactinemia moderada era perfectamente estimulable porTRH y las pacientes presentaban en el plano morfológicouna masa intrasellar homogénea con expansión suprasellarque podía sugerir un adenoma secretor de PRL [159]. Noobstante, la exploración quirúrgica no encontró adenoma ylas biopsias demostraron una simple hiperplasia de las célu-las lactótropas.Es importante diferenciar bien estas hiperprolactinemiasfuncionales idiopáticas de las hiperprolactinemias prima-rias idiopáticas que no responden a las pruebas de estimu-lación y que por lo general corresponden probablemente amicroadenomas de menos de 3 mm, no visualizados por lastécnicas actuales de diagnóstico por imágenes. Algunashiperprolactinemias calificadas de funcionales idiopáticas,podrían corresponder a macroprolactinemias (cf. infra).Este diagnóstico se evoca clínicamente si el síndrome hiper-prolactinémico está ausente o es modesto y se sospecha porel perfil de respuesta a las pruebas de estimulación (cf.infra). En los otros casos, la fisiopatología de esta afecciónno está aún definida. Algunos autores sugieren la posibili-dad de una resistencia relativa a la dopamina, debida a unadisminución del número de receptores dopaminérgicos obien a una disminución de su afinidad. Paradisi [156] demos-tró en este tipo de pacientes una disminución del tonodopaminérgico. ¿Es ésta la causa o la consecuencia de lahiperprolactinemia? La cuestión sigue siendo discutida.Según este autor, la disminución del tono dopaminérgico escontemporánea al pico de PRL inducido por los estrógenosen la mujer en la fase preovulatoria.La prescripción de un progestativo en la segunda parte delciclo a veces es suficiente para regularizar el ciclo mens-trual. El tratamiento con bromocriptina o equivalente sólose justifica si la sintomatología clínica desaparece con el tra-tamiento. La regresión espontánea es frecuente, por lotanto debe planificarse una pausa terapéutica y una reeva-luación clínica y bioquímica después de 1 año de trata-miento como máximo [56].

Tratamiento de los prolactinomas

Tratamiento médico

Se basa en el uso de agonistas dopaminérgicos D2.

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Bromocriptina (mesilato de 2-bromo-α-ergocriptina)

La síntesis de esta molécula, derivada del cornezuelo decenteno, respondía al imperativo de obtener una acciónhipoprolactinemiante prolongada sin efecto vasoconstric-tor o uterotónico. Desde su comercialización en 1978, labromocriptina ha sido ampliamente utilizada en el trata-miento de las hiperprolactinemias y los estudios publicadosen su conjunto dan pruebas de su muy buena eficacia.Bajo tratamiento con bromocriptina, se observa la desapa-rición de la sintomatología clínica y/o la corrección de lahiperprolactinemia en el 80 al 90 % de los casos, por inhi-bición de la liberación y más tarde, de la síntesis de PRL. Lacorrección de la hiperprolactinemia permite la reversibili-dad de la insuficiencia gonadotropa funcional asociada:recuperación del desarrollo puberal en el adolescente, rea-parición de los ciclos menstruales regulares y ovulatorios enel 80 al 90 % de las mujeres, aumento de las concentracio-nes plasmáticas de testosterona que se normalizan en el 35al 45 % de los hombres, a menudo al cabo de 6 a 12 mesesde tratamiento [145].El efecto de la bromocriptina sobre el volumen adenomatosofue descrito secundariamente. Dos metaanálisis realizados en1992 y en 1995 demuestran la reducción significativa del volu-men tumoral (> 25 % del tamaño inicial) en el 79 y el 70 %de los casos respectivamente [21, 144]. Este efecto antitumoral esprincipalmente la consecuencia de una reducción del tamañode las células adenomatosas por desaparición de las organelasintracelulares necesarias a la transcripción y a la síntesis dePRL. Así, existe una reducción del volumen citoplasmático ynuclear, un aumento inicial seguido por una disminución delnúmero de gránulos de secreción, una rápida involución delretículo endoplasmático rugoso y del aparato de Golgi, rever-sibles al final del tratamiento [201]. Los agonistas dopaminér-gicos poseen también, aunque en menor grado, un efectoantimitótico: disminuyen la síntesis de ADN, inhiben la multi-plicación celular y el crecimiento tumoral. El efecto sobre elvolumen tumoral suele ser rápido al principio, apareciendo apartir del primero o segundo mes de tratamiento, y despuésse hace más lento. A veces es más tardío, por razones desco-nocidas. Ni el sexo, ni las concentraciones plasmáticas inicia-les de PRL, ni la variación de los niveles de PRL durante el tra-tamiento permiten prever la eficacia de los agonistas dopami-nérgicos sobre el volumen tumoral.La disminución del volumen tumoral permite la descom-presión de las vías ópticas y explica la mejoría de los tras-tornos oftalmológicos, a veces muy rápida (a partir de las24-72 horas del comienzo del tratamiento), observada en el80 al 90 % de los pacientes. En caso de lesión invasiva, lamejoría rápida del sufrimiento oftalmológico permite evitaruna intervención quirúrgica de urgencia, cuyo único obje-tivo sería descomprimir las vías ópticas dado que el adeno-ma no es totalmente resecable.Además de la mejoría de los trastornos visuales, la disminu-ción del volumen tumoral con bromocriptina permite aveces la mejoría de las funciones corticotropa, tirotropa osomatotropa [213]. La disminución de la presión intrasellar yla restauración del control hipotalámico son los mecanis-mos sugeridos para explicar esta evolución que, no obstan-te, no se observa en todos los casos [21].Se sabe que en la mayoría de los casos la bromocriptina noconstituye un tratamiento curativo de la hiperprolactinemia.Las curaciones subsecuentes al tratamiento médico son pocofrecuentes, observadas a menudo después de varios años detratamiento, con frecuencia en el caso de lesiones con modi-ficaciones tisulares. La mayoría de las veces, al interrumpir eltratamiento se produce una recidiva de la hiperprolactine-mia, aunque menor que antes del tratamiento [106].Asimismo, la interrupción del tratamiento se acompaña de

una reexpansión del volumen tumoral. Ésta es rápida encaso de tratamiento breve y más tardía en caso de trata-miento prolongado: el volumen tumoral permaneció cons-tante en 13 de 15 macroadenomas descritos por Johnston etal [106], 1 a 3 meses después de la interrupción del trata-miento con bromocriptina, probablemente debido a lafibrosis desarrollada en el tejido adenomatoso. Esta fibrosisfue constatada por Van’t Verlaat et al. en el 75 % de los pro-lactinomas estudiados al año de la interrupción del trata-miento, seguido durante 4,9 años como promedio [205]. Porlo tanto, el tratamiento médico debe continuarse durantevarios años, aunque es posible, secundariamente, una dismi-nución progresiva de la posología de bromocriptina sin con-secuencia sobre las concentraciones plasmáticas de PRL o elvolumen tumoral. Algunos autores proponen una pausaterapéutica cada 2 ó 3 años cuando los pacientes son trata-dos con dosis bajas (1,25 ó 2,5 mg/día de bromocriptina)para detectar los casos de curación.Landolt et al [123] sostenían en 1982 que un tratamiento pre-vio con bromocriptina disminuye significativamente las posi-bilidades de curación de los microprolactinomas por trata-miento quirúrgico, atribuyendo este hecho a la aparición deuna fibrosis dentro del tejido adenomatoso. Estos datos nofueron confirmados por otros estudios [21, 64, 65]. No obstante,en el caso de los macroadenomas, si bien Weiss et al [216]demuestran el efecto favorable sobre la calidad de la exéresisquirúrgica de una disminución del volumen tumoral despuésde 6 a 12 semanas de tratamiento médico, las modificacionesde consistencia del adenoma después de tratamientos másprolongados explican la disminución de la tasa de éxito y elaumento de las complicaciones postoperatorias.Los efectos adversos están representados principalmentepor los trastornos digestivos (náuseas, vómitos), habitual-mente transitorios pero que reaparecen con el aumento dela posología. Son constatados en un tercio de los casos yprovocan la interrupción del tratamiento en el 5 al 10 % delos pacientes. Puede prevenirse su aparición iniciando eltratamiento con dosis bajas (1,25 mg por la noche antes deacostarse, con una colación), aumentando muy progresiva-mente la posología (1,25 mg cada 48 horas o más lenta-mente en función de la tolerancia) y tomando el medica-mento con las comidas.La hipotensión ortostática también es frecuente, sobre tododurante la instauración del tratamiento. Se han descritovasoespasmos de las extremidades durante la exposición alfrío en pacientes con antecedentes de síndrome deRaynaud. Por último, pueden observarse trastornos psíqui-cos. La existencia de trastornos tímicos está demostradapero no se conoce su frecuencia.Del 5 al 17 % de los pacientes, según los estudios, presentauna resistencia a la bromocriptina. Ésta se define por laausencia de normalización de la prolactinemia a pesar deuna posología de 15 mg/día durante por lo menos 3 meses.El tratamiento no disminuye el volumen tumoral quepuede incluso aumentar en algunos casos. La resistenciapuede ser primaria pero también secundaria. No existecorrelación con el nivel inicial de PRL o el tamaño del ade-noma. El estudio in vitro de los tumores resistentes muestrauna disminución del número de receptores de tipo D2 yuna modificación de la proporción de las isoformas de estosreceptores (disminución de la proporción del receptor D2corto) [37]. Existe una correlación positiva entre el númerode receptores y la inhibición de la adenilato ciclasa, salvo enlos tumores resistentes evolutivos en el plano tumoraldonde el número de receptores está muy disminuido y laactividad adenilato ciclasa está estimulada [162].Puede proponerse la administración por vía vaginal de laforma galénica habitualmente prescrita per os. La frecuen-cia y la gravedad de los efectos adversos digestivos disminu-

Ginecología HIPERPROLACTINEMIA

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yen significativamente [114]. La buena absorción del pro-ducto permite el empleo de dosis bajas (2,5 mg/día) y elefecto obtenido sobre la hiperprolactinemia es prolongado,permitiendo una toma única antes de acostarse. La toleran-cia local es satisfactoria en los estudios a corto plazo.Desde hace poco tiempo se comercializa una forma intra-muscular de bromocriptina de liberación prolongada(ampollas de 50 y 100 mg). Después de la inyección, lasmoléculas de bromocriptina localizadas sobre la matriz poli-mérica inerte biodegradable son rápidamente liberadas,originando un pico precoz importante; secundariamente,la lisis progresiva de la matriz tiene como resultado unaliberación prolongada de bromocriptina, permitiendoespaciar las inyecciones cada 28 días. La eficacia a largoplazo es comparable a la de la bromocriptina oral, tanto enel plano clínico, como biológico o morfológico [33, 137]. Noobstante, la cinética de liberación del producto permiteobtener un efecto desde las primeras horas siguientes a laprimera inyección. Así, la mejoría de los trastornos oftal-mológicos secundarios a una compresión de las vías ópticaspuede ser muy rápida (24-72 horas), permitiendo evitar unaintervención quirúrgica de urgencia. Si bien la tolerancia alargo plazo de la bromocriptina de liberación lenta es mejorque la de la bromocriptina oral, la frecuencia y la intensi-dad de los efectos secundarios (trastornos digestivos: 35 %,hipotensión ortostática a veces grave: 21 %) después de laprimera inyección hacen que sea preferible realizarla enmedio hospitalario, con reposo en cama durante 24 horas.

Otros agonistas dopaminérgicos

— Lisurida. La eficacia clínica y biológica así como los efec-tos adversos de este producto, prescrito en tres tomas dia-rias, son comparables a los de la bromocriptina [42].— Clorhidrato de quinagolida. Este nuevo agonista dopaminér-gico D2, no derivado del cornezuelo de centeno, resulta de lacombinación de un fragmento de apomorfina E y un seg-mento de ergolinas. Se trata de un potente inhibidor de laliberación y de la síntesis de PRL. In vitro, en concentracio-nes equimolares, es más potente que la bromocriptina. Noobstante, in vivo, su eficacia suele ser comparable a la de labromocriptina [118, 206]. Por lo general se obtiene una supre-sión de la hiperprolactinemia con dosis de 75 a 150 µg/día.No obstante, este nuevo agonista dopaminérgico, ahoracomercializado, presenta ciertas ventajas con respecto a labromocriptina: efecto hipoprolactinemiante más prolonga-do, que permite una única toma vespertina; efectos adversossemejantes a los de la bromocriptina pero menos graves ymenos prolongados, especialmente en cuanto a las modifica-ciones de tensión que son raras [202]; corrección de la hiper-prolactinemia en el 40 % de los casos de resistencia a la bro-mocriptina [34, 58], probablemente gracias a una mayor afini-dad por los receptores dopaminérgicos de tipo D2. En estecaso, las posologías necesarias de quinagolida son mayores(150 a 450 mg/día, incluso más), con efectos adversos másfrecuentes y más intensos.— Cabergolina. Este agonista dopaminérgico derivado del cor-nezuelo de centeno tiene una eficacia in vitro comparable ala de la quinagolida. Los estudios realizados in vivo [69, 214]muestran una corrección de la hiperprolactinemia en el 80al 90 % de los casos y un efecto sobre el volumen tumoralen el 70 % de los casos. La duración de acción muy prolon-gada del producto permite espaciar las tomas (una a dospor semana) [68]. Los efectos secundarios registrados soncomparables a los descritos para la bromocriptina pero sonmenos frecuentes (especialmente los trastornos digestivos)y la mayoría de las veces rápidamente regresivos. No existen

estudios que evalúen la eficacia de la cabergolina en loscasos de resistencia a la bromocriptina, pero los trabajos deFerrari et al [69] sugieren que podría tratarse de una molé-cula interesante en esta indicación.

Tratamiento quirúrgico

Hoy en día, la intervención quirúrgica se realiza casi exclusi-vamente por vía transesfenoidal. La craneotomía (vía alta)sólo se justifica en casos muy particulares y tiene por objetivola exéresis paliativa de un macroadenoma invasivo y/o necro-ticohemorrágico, con la intención de descomprimir deurgencia las vías ópticas. La adenomectomía selectiva permi-te una normalización de la PRL en el 60 al 90 % de los casos,pero las probabilidades de éxito disminuyen al 11 % cuandoel adenoma supera los 30 mm de diámetro. Las tasas de res-tauración del ciclo menstrual y del embarazo son iguales, o aveces superiores, a las del tratamiento médico en algunasseries. Además del tamaño del adenoma, el nivel inicial dePRL parece ser un factor predictivo del éxito de la cirugía: seobtienen menores resultados cuando la prolactinemia supe-ra los 200 ng/ml [144]. Incluso después de la exéresis macros-cópicamente completa de un micro o macroadenoma, connormalización de la PRL en postoperatorio, el riesgo de reci-diva de la hiperprolactinemia se estima entre el 10 y el 20 %a los 5 años, sin que exista obligatoriamente una lesión visi-ble por TC o RMN [144]. Las complicaciones de la cirugíahipofisaria están bien evaluadas. Para los microadenomas, lamortalidad es del 0,27 % y la morbilidad del 0,4 %, aumen-tando respectivamente al 0,9 % y 6,5 % para los macroade-nomas. La morbilidad consiste en la posibilidad de rinorreapor fístula de LCR y de diabetes insípida, más raramenteceguera postoperatoria, accidente vascular cerebral, menin-gitis y/o absceso, y parálisis oculomotora [144).

Radioterapia

La radioterapia convencional fraccionada es poco utilizadaen el tratamiento de los macroprolactinomas, teniendo encuenta por un lado sus resultados mediocres y sus efectossecundarios y por el otro, la existencia de un tratamientomédico eficaz. A la inversa de lo que se observa en el trata-miento con agonistas dopaminérgicos, la corrección de lahiperprolactinemia por una radioterapia convencional frac-cionada es poco frecuente y tardía: de 15 casos descritos enla literatura, tratados únicamente con radioterapia, sólo seispacientes, es decir el 40 %, normalizaron la prolactinemia ysólo dos a los 13 años del tratamiento [105, 111]. La radiotera-pia parece aumentar la tasa de curación de un tratamientocon agonistas dopaminérgicos seguido durante varios años(22 al 42 %) con respecto al tratamiento médico solo, peroa menudo, a costa de un compromiso de la función ade-nohipofisaria [88, 105]. La aparición de un hipopituitarismomás o menos completo constituye la principal complicaciónde la radioterapia hipofisaria convencional fraccionada (laprobabilidad de presentar una insuficiencia corticotropa otirotropa es del 30 % a los 10 años y del 50 % a los 19 añosen el estudio de Brada et al [30]; la insuficiencia gonadotro-pa es menos frecuente). El empleo de protocolos de trata-miento con tres campos de irradiación y una dosis total de45 a 50 Gy, fraccionada en 25 a 30 sesiones de 1,8 a 2 Gycomo máximo, permiten disminuir la frecuencia de otrascomplicaciones como la aparición o la agravación de uncompromiso oftalmológico, las lesiones de radionecrosiscerebral o los tumores secundarios radioinducidos.Por lo tanto, la indicación de una radioterapia se reservaactualmente para los macroadenomas secretores de PRL inac-

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cesibles a un tratamiento quirúrgico, cuando existe una resis-tencia o una intolerancia a los antagonistas dopaminérgicos.En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicascomo la radiocirugía estereotáxica que permite la adminis-tración de la dosis de irradiación en una única sesión yexclusivamente en el tejido diana. Dado que por ahora sóloun número limitado de adenomas secretores de PRL fue-ron tratados por estas nuevas técnicas, no es posible evaluarla relación riesgo/eficacia de esta indicación.

Indicaciones terapéuticas en caso de prolactinoma

Microadenoma

Las opciones son la exéresis selectiva del adenoma por víatransesfenoidal o bien el tratamiento médico prolongado,sin límite definible de entrada. La elección incumbe engran parte al paciente, después de haber sido informado delas ventajas e inconvenientes de cada opción (cf. supra). Noobstante, el médico debe resaltar, contra la opción quirúr-gica, en el riesgo muy bajo de progresión tumoral en estecaso (< 5 % en ausencia de tratamiento, aún menor con tra-tamiento) y, contra la opción médica, en las molestias deltratamiento prolongado y la vigilancia que requiere, en par-ticular en caso de futuros embarazos.Si se elige la opción médica, debe simplificarse la vigilanciamorfológica: nuevo examen al cabo de 1 año de tratamien-to, que es inútil repetir si el tamaño del adenoma perma-neció estable o disminuyó con respecto al examen inicial.En esta indicación prácticamente no se recurre a la radio-terapia.La eficacia y la tolerancia del tratamiento médico son facto-res determinantes para la decisión terapéutica final. Por lotanto, es conveniente postergar esta decisión hasta cumplidoel tercer mes de tratamiento, prescrito a título de prueba.

Macroadenoma

La actitud dependerá de la importancia del riesgo visual, dela tendencia espontánea a la expansión tumoral y de la efica-cia del tratamiento médico para controlarla. En la mayoríade los casos, la eficacia antitumoral del tratamiento dopami-nérgico permite evitar el riesgo visual y obtener una involu-ción del tamaño del adenoma (cf. supra). Dada la eficacialimitada de la cirugía, y si la tolerancia lo permite, se reco-mienda entonces la continuación del tratamiento médicopor un período prolongado, con vigilancia morfológica regu-lar. Las dosis podrán disminuirse gradualmente siempre queel control morfológico no revele una reexpansión del ade-noma. A veces es posible interrumpir el tratamiento despuésde varios años, sin recidiva tumoral ni biológica (cf. supra).Los raros casos que no se logran controlar por el trata-miento médico requieren una intervención quirúrgica, yaque puede tratarse de un adenoma mixto, de un adenomano activo acompañado de hiperprolactinemia o de un pro-lactinoma atípico, incluso excepcionalmente un carcinoma.Entonces se aconseja una radioterapia complementaria yaque la mayoría de las veces la exéresis quirúrgica no serácompleta. Por último, la apoplejía tumoral requiere unaconducta terapéutica particular (cf. supra).

Aspectos particulares de las hiperprolactinemias

Macroprolactinemia

En 1981, Whittaker et al [217] describieron el caso de una pa-ciente que presentaba hiperprolactinemia sin repercusiónclínica ligada a un exceso de big-big prolactin, la cual repre-

sentaba el 90 % de la PRL circulante. Otras observaciones,incluso en hombres [219], confirmaron la existencia de unnuevo «síndrome de hiperprolactinemia» por exceso de big-big prolactin aún denominado «macroprolactinemia» [124].La prevalencia de este síntoma no se conoce. Sería del 1 al15 % de las hiperprolactinemias femeninas [42, 163].

Fisiopatología

El significado patológico de la macroprolactinemia no estaaún claramente elucidado. En la mayoría de los casoscorrespondería a una agregación de PRL monomérica, for-mando complejos con otras proteínas, en particular unainmunoglobulina [125]. Así, se ha demostrado la unión a unainmunoglobulina de tipo IgG en pacientes con macropro-lactinemia sin imagen adenomatosa, pero también en unapaciente que presentaba a la vez una macroprolactinemia yun macroadenoma [41]. La hipótesis de Hattori et al [92] esdiferente: la macroprolactinemia sería un artefacto debidoa la existencia de un anticuerpo anti-PRL. La existencia deanticuerpos dirigidos contra las hormonas hipofisarias esun fenómeno raro pero conocido. Se ignora la frecuenciade los anticuerpos antiprolactínicos, observados por Hattoriet al en el 16 % de las hiperprolactinemias idiopáticas, en el4,8 % de las hiperprolactinemias yatrógenas y en el 2,7 % delas hiperprolactinemias adenomatosas, con una correlaciónentre el título de anticuerpos y el nivel de PRL [92]. El com-plejo así formado tendría menor actividad biológica. Estopodría explicar el aumento de PRL observado en ciertaspatologías autoinmunes [127]. Se ha propuesto una hipótesisgenética ante la existencia de formas familiares descritaspor Larrea et al [124], pero que no fue confirmada por otrosautores [126, 128].La ausencia o la pobreza de signos clínicos asociados auna macroprolactinemia tuvo diferentes interpretacio-nes. Según los autores, la actividad biológica de la big-bigprolactin está disminuida [67], es normal [66, 126], o inclusoestá aumentada [179]. También se ha demostrado una dis-minución de la afinidad por los receptores de PRL [78]. Seha sugerido que la big-big prolactin no puede atravesarfácilmente el lecho capilar debido a su gran peso mole-cular [126]. Por otra parte, en la mayoría de estos pacien-tes las concentraciones circulantes de little prolactin bioló-gicamente activa son bajas [126, 129].

Cuadro clínico

La macroprolactinemia fue descrita en más del 80 % de loscasos en mujeres jóvenes. Se han registrado algunos casosen el niño, la mujer menopáusica o el hombre. La mayoríade las veces se trata de un descubrimiento fortuito [219]. Lasprimeras observaciones fueron realizadas en testigos volun-tarios para un estudio completamente diferente. La hiper-prolactinemia puede ser totalmente asintomática: ausenciade trastornos menstruales, de galactorrea, de trastornos dela sexualidad, posibilidad de embarazo espontáneo. No obs-tante, se han registrado formas paucisintomáticas [126]. Losautores han observado trastornos del ciclo menstrual detipo espanomenorrea o amenorrea en el 44 % de los casos,infertilidad en el 22 % de los casos, galactorrea en el 11 %de los casos [127]. También es posible la asociación con unapatología ginecoendocrina —SOPQ, endometriosis, meno-pausia precoz, nódulo tiroideo— pero parece fortuita. Endos casos, se sospechaba inicialmente una resistencia a labromocriptina, pero a continuación se estableció el diag-nóstico de macroprolactinemia [24]. Malarkey et al [136]señalaron la asociación con una tiropatía autoinmune:enfermedad de Basedow con anticuerpos antirreceptoresde la TSH en dos casos; tiroiditis de Hashimoto en un ter-cer caso, pero esto no fue confirmado en las series másimportantes [136].

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Las exploraciones morfológicas hipofisarias son normalesen la gran mayoría de los casos. Excepcionalmente se havisualizado un tumor hipofisario [5, 66, 177]. La serie de losautores comprende un macroadenoma, un microadenoma,una silla turca vacía y una hidrocefalia con presión normal.

Cuadro biológico

La hiperprolactinemia suele ser moderada, inferior a 150 ng/ml,aunque se han descrito niveles cercanos a 500 ng/ml [127]. Elporcentaje de big-big prolactin es generalmente superior al 60 %de la PRL total circulante. La cantidad de PRL monomérica cir-culante puede ser calculada por sustracción.Para algunos autores, una respuesta normal o amplia de laPRL a la domperidona debe hacer sospechar una macro-prolactinemia [163]. Según nuestra experiencia [127], el 70 %de las macroprolactinemias presentan una respuesta diso-ciada (ausencia de respuesta de la PRL a la estimulaciónpor TRH y respuesta amplia a la estimulación por MCP). Laausencia de estimulación de la little prolactin por TRH y porantidopaminérgicos es sugestiva de una asociación con unadenoma hipofisario, requiriendo la confirmación a travésde exámenes morfológicos [127].

Evolución

Es comparable a la de las hiperprolactinemias funcionalesidiopáticas, de las cuales se conocen las fluctuaciones y lasposibles curaciones. Es posible la desaparición o la dismi-nución espontánea de una macroprolactinemia [136]. En lamayoría de los casos la macroprolactinemia persiste pero eltiempo transcurrido es bastante corto. Se ha señalado enuna paciente un aumento secundario e importante delnivel basal, con aparición de una sintomatología clínica,aunque sin indicios de adenoma hasta ahora (C. Lemaire etal, observación no publicada).

Tratamiento

No existe ningún tratamiento específico para la macropro-lactinemia asintomática. Un tratamiento hipoprolactine-miante podría ser perjudicial, ya que la hipoprolactinemiaresultante puede ocasionar una insuficiencia lútea [109]. Serecomienda un seguimiento regular [136].

Embarazo y prolactinoma

Hipófisis normal durante el embarazo

Desde las primeras semanas del embarazo se produce unahiperplasia y una hipertrofia de las células lactótropas [188].Esta hipertrofia involucraría al 50 % de las células hipofisa-rias al final del embarazo. Desaparece progresivamente enlos meses siguientes al parto. El aumento de tamaño de lahipófisis alcanza el máximo en la primera semana del pos-parto y parece ser mayor en la multípara que en la nulípa-ra. En RMN, la altura hipofisaria máxima es de 10 mmdurante el embarazo y de 12 mm en el posparto inmediato,con un aspecto convexo del borde superior de la hipófisis[59, 84]. Después de la primera semana del posparto, la hipó-fisis vuelve rápidamente a su tamaño anterior, indepen-dientemente de la lactancia [59]. Se observa una hiposeñalen T1 y una isoseñal en T2 que estarían relacionadas con unaumento del contenido de proteínas y de agua de la glán-dula. Según un estudio autópsico realizado en 1990 porScheithauer [188], la importante actividad metabólica a nivelde las células lactótropas se traduce por un aumento delretículo endoplasmático que indica una síntesis proteicaincrementada.

Fertilidad y prolactinomas

La hiperprolactinemia es una causa clásica de infertilidad,actualmente curable por una terapéutica médica y/o qui-rúrgica, simple y bien establecida [70]. En caso de hiperpro-lactinemia moderada (9 % de los microprolactinomas),puede producirse espontáneamente un embarazo [51]. Conlos agonistas dopaminérgicos, es preferible no provocar unahipoprolactinemia, desfavorable para la función lútea [109].A veces es necesaria una terapéutica ovulatoria no específicasi persiste la infertilidad a pesar de la corrección de lahiperprolactinemia [73].Las consecuencias de un embarazo sobre el prolactinomason totalmente diferentes según se trate de un micro o deun macroadenoma. Las complicaciones tumorales sonexcepcionales en caso de microadenoma, con un riesgo decrecimiento tumoral inferior al 1 %, pero son posibles encaso de macroadenoma [74].

En caso de macroadenomaExiste un riesgo de expansión tumoral. El crecimiento tumo-ral puede ser asintomático [99], provocar cefaleas aisladas [79]y/o trastornos visuales con posibilidad de parálisis oculomo-tora, de disminución de la agudeza visual, incluso de cegue-ra. El cuadro puede ser más dramático, con síndrome neu-rológico agudo que puede llegar al coma. Puede asociarse undéficit hormonal, incluso una diabetes insípida [76]. Estosaccidentes han sido registrados sobre todo en las series anti-guas [143, 180], cuando el macroprolactinoma era desconocidoo no tratado, o cuando se había practicado una terapéuticainductora de la ovulación con clomifeno o gonadotropinas.Se ha señalado una alteración del campo visual con una fre-cuencia que varía entre el 1,3 y el 13,3 % [143] para los macro-adenomas no tratados previamente. Se observaron trastornosneurológicos en el 3,7 % de los casos [180]. Gracias a los pro-gresos diagnósticos y terapéuticos de los macroprolactino-mas, el riesgo es menor actualmente, pero justifica una vigi-lancia clínica y biológica regular. Ésta tiene sus límites ya queun aumento de PRL incluso importante no siempre es unelemento predictivo de expansión tumoral [8, 122]. Asimismo,puede observarse la normalidad de la PRL, inclusive su dis-minución, en caso de apoplejía [180]. La incidencia de com-plicaciones es idéntica durante todo el embarazo. La regre-sión de la sintomatología suele ser espontánea y rápida des-pués del parto [77]. En caso de complicación, la instauraciónde un tratamiento con bromocriptina durante el embarazoha demostrado su eficacia rápida, permitiendo un control clí-nico, biológico y/o radiológico y evitando la mayoría de lasveces la intervención quirúrgica [203]. Ésta no aumenta lamorbilidad fetal [74].Este riesgo de expansión tumoral hace que muchos autorespreconicen una terapéutica profiláctica. Antes de la era delos tratamientos médicos, se aconsejaba una radioterapiainterna (implantación de itrio radiactivo) o externa. Estostratamientos implican un riesgo de déficit hipofisarios a largoplazo y no permiten descartar todo riesgo hipofisario [104].Dos actitudes terapéuticas han sido desarrolladas a continua-ción: la adenomectomía selectiva y el tratamiento médico,esencialmente con bromocriptina, solo o combinado con eltratamiento quirúrgico [38].La adenomectomía selectiva permite obtener una curaciónclínica y biológica de la hiperprolactinemia pero las probabi-lidades de curación dependen del volumen tumoral. Losembarazos espontáneos obtenidos en el 68 al 86 % de loscasos después de la normalización de la PRL se complicansólo excepcionalmente (3 %) y la instauración del tratamien-to con bromocriptina, cuando es necesario, es eficaz [174, 181].

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El embarazo no parece ser un factor de recidiva de prolacti-noma, aunque pueda observarse una hiperprolactinemia enel posparto, sin recidiva tumoral [97]. La expansión masiva delresiduo adenomatoso es una complicación excepcional [16].El tratamiento con bromocriptina, tanto si se interrumpe alprincipio del embarazo como si se continúa hasta el parto, noaumenta el riesgo de aborto, de embarazo múltiple, de partoprematuro ni de malformaciones congénitas [119]. No se hanregistrado consecuencias sobre el desarrollo físico o psico-motor de los niños, que según algunos autores sería inclusoun poco mejor [172]. No obstante, los autores no disponen dedatos sobre la evolución puberal, endocrina o genital de losniños expuestos in utero a estas terapéuticas, aunque hastaahora no se ha publicado ningún efecto nocivo. Por lo tanto,las opiniones están divididas. Algunos autores aconsejan inte-rrumpir el tratamiento con bromocriptina desde el diagnós-tico de embarazo [3]. Las complicaciones son raras, observa-das en el 12 % de los embarazos en una serie recopilada [74].El riesgo es aún menor si el tratamiento se comenzó por lomenos 12 meses antes de la concepción [99]. Otros proponencontinuar la bromocriptina durante todo el embarazo, con-servando la posología inicial pregravídica o aumentando ladosis para mantener una PRL inferior a 20 ng/ml [53, 115].Parecería que esta actitud reduce aún más el riesgo de evolu-ción tumoral, estimado entonces en el 3 %.

En caso de microadenomaEl riesgo de expansión tumoral es bajo y no justifica la con-tinuación de la terapéutica médica, que será interrumpidadesde el diagnóstico de embarazo. Los autores han obser-vado un único caso de crecimiento tumoral sobre más de100 embarazos [127]. En ausencia de tratamiento, la evolu-ción de la PRL es variable de una observación a otra:aumento progresivo de la PRL del primer al tercer trimes-tre, niveles estables o disminución durante el transcurso del

embarazo [74]. Con respecto al embarazo normal, la PRLpromedio es mayor durante el primer trimestre en caso demicroprolactinoma. A continuación, su nivel se mantieneidéntico al de un embarazo normal, cercano a 250 ng/ml alfinal del embarazo [74]. Después del parto, la PRL suele sermenor que la PRL inicial, con una disminución del ordendel 30 al 50 % en el 80 % de los casos, permitiendo unnuevo embarazo espontáneo [220]. La normalización de laPRL ocurre en un pequeño número de casos, a veces des-pués de varios embarazos [7], sin que haya sido posible iden-tificar un factor predictivo de curación [31, 148]. Para algunosautores, un aumento limitado de la PRL durante el emba-razo o un valor moderado de la hiperprolactinemia inicialserían factores favorables [8, 149].

Prolactinoma y lactancia

No se ha señalado ninguna complicación hipofisaria en eltranscurso de la lactancia materna. Cuando se mantuvo labromocriptina durante el embarazo, no parece lógico inte-rrumpirla en el posparto. Por consiguiente, la lactanciaresulta comprometida, pero no siempre [223]. Se planteaentonces el problema del pasaje del medicamento a laleche materna. Se ha señalado una hipogalactia después dela adenomectomía o tratamiento médico [102].

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Los progresos logrados en los últimos diez años en el conocimien-to de la fisiología de la PRL, de la presentación biológica de lashiperprolactinemias y de los aspectos morfológicos de los adeno-mas hipofisarios han permitido llegar a un consenso diagnóstico yterapéutico en cuanto al tratamiento de una hiperprolactinemia. Losprogresos futuros implicarán esencialmente el uso y las indicacio-nes de nuevas drogas dopaminérgicas, nuevas modalidades deradioterapia y la evolución de las técnicas quirúrgicas.

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