HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE PROPUESTA DE UN ......embarazo anembriónico Hidropesía Falleció en 3...

28

Hidropesía fetal no inmune: Propuesta de un flujograma para el diagnóstico etiológico

REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA

HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE:PROPUESTA DE UN FLUJOGRAMA PARA

EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

RESUMENOBJETIVOS: Proponer un protocolo actualizado para el diagnóstico etiológico de la hi-dropesía fetal (hydrops fetalis). LUGAR: Centro Médico Especializado Genética. MATE-RIAL Y MÉTODOS: Elaboración de un protocolo basado en el estudio de 27 casos de hi-dropesía fetal no inmune (HFNI) referidos para estudio cromosómico durante un pe-ríodo de 10 años. El estudio evalúa el análisis citogenético, la evolución del embara-zo, los hallazgos ecográficos y anatomopatológicos. En 25 de los 27 casos, se estudióel cariotipo del producto: 18 en líquido amniótico, 5 en vellosidades coriales del abortoy 2 en sangre periférica. RESULTADOS: En 11 (44%) casos de hidropesía fetal, se encon-tró alteraciones cromosómicas: 6, síndrome de Turner; 3, trisomía 21 (síndrome Down);una, trisomía 13; y una, trisomía 7. Hubo hallazgos anatomopatológicos de la placen-ta compatibles con infección en dos casos: el cariotipo no se pudo estudiar en uno yen el otro, fue masculino normal. En otros casos con cromosomas normales, la ana-tomía patológica demostró malformaciones causantes de hidropesía. No se determi-nó el factor desencadenante de la hidropesía en 33% de casos. CONCLUSIONES: La altaproporción de casos idiopáticos puede ser atribuida en parte a la falta de uniformidady sistematización en los criterios y procedimientos utilizados para el diagnóstico. Elflujograma propone un esquema que facilitará el diagnóstico etiológico y, por tanto,la asesoría genética para la prevención de recurrencias.

PALABRAS CLAVE:

ABSTRACTOBJECTIVE: To propose a protocol for the sys-tematic study of hydrops fetalis in order toobtain an etiologic diagnosis. SETTING: Ge-netics Specialized Medical Center, Lima,Peru. MATERIAL AND METHODS: The proposedfluxogram is based on the study of 27 casesof non-immune fetal hydrops referred forchromosome analysis during the past tenyears. Cytogenetic results, the evolution ofthe pregnancies, ultrasonographic imagesand pathologic studies were reviewed. Chro-mosome analysis were performed in 25cases: 18 in amniotic fluid, 9 in chorionicvilli and 2 in blood of the newborn. RESULTS:Eleven 11 (44%) cases had chromosomalabnormalities: 6, Turner syndrome; 3, tri-somy 21; 1, trisomy 13, and 1, trisomy 7.

The pathology of the placenta suggested in-fection in 2 cases. In one of these, the karyo-type was normal, male; in the other, the cellculture was unsuccessful. In other caseswith normal chromosomes, the pathologicstudy of the fetus or stillborn showed con-genital malformations that could explain thedevelopment of hydrops. In 33% of casesin our series, a cause could not be identi-fied. CONCLUSIONS: High proportion of idio-pathic cases may be at least partially dueto the lack of standardized criteria andmethodologies to ascertain the origin of thehydrops. The proposed protocol (fluxogram)should facilitate the etiologic diagnosis,thus allowing genetic counseling and pre-vention of recurrence.KEYWORDS:

1. Centro MédicoGenética.Lima,Perú2. Hospital NacionalGuillermoAlmenaraIrigoyen,

EsSalud.Lima,Perú

ARTÍCULO ORIGINAL

María Isabel Quiroga de Michelena1,Carlos Zavala2,Teresa Pérez de Gianella1,Eva Klein de Zighelboim1

Rev Per Ginecol Obstet. 2006;52(1):28-39

Recibido: 20 de enero de 2005.Aceptado para publicación: 13 de febrero de 2006.

INTRODUCCIÓN

La hidropesía fetal, caracterizadapor anasarca fetal, edema placen-tario y, con frecuencia, derramesserosos fetales, no tiene una cau-sa única. La incidencia de hidro-pesía fetal no inmune (HFNI) hasido estimada en alrededor de 1caso por cada 1 500 a 3 500 na-cidos vivos.4 De acuerdo al recuen-to histórico hecho por Callen1, fuePotter quien, en 1943, reconociópor primera vez que esta entidadclínica podía presentarse tambiénen los embarazos no sensibilizados

MI. Quiroga-de-Michelena, C. Zavala, T. Pérez-de-Gianella, E. Klein-de-Zighelboim

29

MI. Quiroga-de-Michelena, C. Zavala, y col

VOL 52 NO 1 ENERO-MARZO 2006

con Rh, y estableció que no repre-sentaba una entidad específicasino una manifestación tardía demuchas enfermedades severas.

Cuando Potter describió por prime-ra vez la hidropesía fetal no inmu-ne, ésta representaba menos de20% de todos los casos de hidro-pesía fetal. Desde el advenimien-to de la profilaxis con gamaglobu-lina anti-D contra la sensibiliza-ción Rh, introducida en 1960, lafrecuencia relativa de la HFNI seha incrementado notablemente.1

En la actualidad, el HFNI consti-tuye hasta el 90% de todos los ca-sos de hidropesía en los países de-sarrollados.

La hidropesía fetal de origen noinmune se la define como la acu-mulación extracelular de líquidoen los tejidos y en las cavidadesserosas, sin evidencia de anticuer-pos circulantes dirigidos contra losantígenos eritrocitarios. En la ex-ploración ecográfica se encontra-rá cúmulo de líquido en por lomenos dos áreas del cuerpo, de-rrame pericárdico o pleural y car-diomegalia, polihidramnios, ede-ma subcutáneo de un grosor mayora 5 mm y aumento del tamaño dela placenta. El cúmulo de líquidolimitado a una sola cavidad corpo-ral no es diagnóstico de HFNI; sinembargo, puede representar el pri-mer signo del futuro desarrollo delHFNI, por lo que en esos casos esnecesario efectuar un seguimientoecográfíco minucioso1,4

En nuestra experiencia, hemos vis-to casos de hidropesía diagnosti-cados muy tempranamente, a las9 semanas de gestación, que ter-minaron en aborto espontáneo. Enconsecuencia, los nuevos marca-dores ecográficos, como son la

medida de la translucencia nucal(entre las 10 y 14 semanas) y delpliegue nucal (entre las 15 y 20semanas), deben ser tomados encuenta para el diagnóstico evoluti-vo precoz de la hidropesía fetal.4-6

Una revisión actualizada de losfactores que conducen al cuadroclínico de la hidropesía fetal indi-ca que el médico enfrentado a esteproblema debe considerar la mar-cada disminución en la incidenciade la isoinmunización fetal, el in-cremento y mejora de los procedi-mientos de diagnóstico prenatal yla necesidad de investigar una va-riedad de causas, muchas de ellasletales, pero otras que pueden be-neficiarse con tratamiento palia-tivo intraútero y/o durante el pe-ríodo neonatal.2 3

Debe también realizar los esfuer-zos necesarios para llegar al diag-nóstico definitivo en los casos demuertes intrauterinas asociadas ahidropesía, con el fin de tener losdatos suficientes para una adecua-da asesoría genética, dirigida a lapareja consultante, para preven-ción de recurrencias en futurosembarazos.

Figura 1. Fisiopatología de la hidropesía en fetos consíndrome de Turner y defectos cardiacos2

Obstrucción de la válvula/ arco aórtico

Aumenta la presión auricular y ventricular izquierda

Disminución o cierre del foramen oval

Aumento de la presión en el VD

Congestión venosa sistémica

Hidropesía

Contrariamente, a la situación quese presenta con la hidropesía fe-tal inmunológica, no existe prue-ba de laboratorio alguna para se-leccionar embarazos en riesgo paraHFNI. Alrededor de 30% de losembarazos con hidropesía fetal noinmunológica cursa sin síntomasclínicos en la madre y solo la eco-grafía puede demostrarla oportu-namente.

El estudio citogenético del produc-to afectado por hidropesía es con-siderado indispensable en todoprotocolo para el diagnóstico etio-lógico, ya que de acuerdo a la lite-ratura y a nuestra propia casuísti-ca, cerca de la mitad de los casospresenta alguna anormalidad cro-mosómica, tal como se discutemás adelante.

La revisión de las historias clíni-cas de los casos de hidropesía harevelado que los métodos y crite-rios para la obtención de un diag-nóstico etiológico no son unifor-mes entre los profesionales que in-tervienen en la atención de laspacientes, ni hay suficiente coor-dinación entre ellos, lo que dificul-ta el esclarecimiento de la causa

30



en muchos casos. Con la intenciónde contribuir a mejorar esta situa-ción, se propone el uso de un flu-jograma (Figuras 2 y 3) que siste-matiza los pasos para facilitar eldiagnóstico etiológico y manejo dela hidropesía fetal.

MATERIALES Y MÉTODOS

El estudio realizado es retrospec-tivo, no experimental y descripti-vo. En él se revisa las historiasclínicas de 27 pacientes con eldiagnóstico de hidropesía fetal no

hidropesía fetal con cúmulo de lí-quido en por lo menos dos áreasdel cuerpo (pericardio, pleura o ca-vidad abdominal), polihidramnios,edema subcutáneo de un grosormayor a 5 mm y aumento del ta-maño de la placenta; y, 2) el des-carte del factor inmunológico, seapor ausencia de incompatibilidadde grupos o por prueba de Coombsnegativa.

Las variables estudiadas fueron:edad materna, edad gestacional,antecedentes obstétricos, resulta-do citogenético y, en la mayoría decasos, la evolución del embarazo,los hallazgos ultrasonográficos y eldiagnóstico anatomopatológico.

RESULTADOS

La Tabla 1 resume los hallazgos enlos 27 casos. La edad maternaestuvo entre 24 y 43 años, con unamedia de 31 años. La edad gesta-cional en la que fueron referidasal CME Genética, estuvo entre las9 y 33 semanas, con una mediade 20 semanas.

En 25 casos se pudo estudiar elcariotipo del producto: 18 en líqui-do amniótico, 5 en vellosidadescoriales y 2 en sangre del reciénnacido. En los dos casos en los queno se pudo hacer el estudio cito-genético del producto (casos 6 y21), se realizó este examen a lospadres, cromosómicamente nor-males.

En 11 de los casos estudiados(44%) se encontró una alteracióncromosómica. En los 14 (56%)con cariotipo normal no hubo di-ferencia significativa en cuanto alsexo de los fetos: 6 masculinos y8 femeninos (Tabla 2).

En el grupo con cariotipo anormal(Tabla 2), se diagnosticó 6 (55%)

inmune referidas al Centro Médi-co Especializado Genética, paraestudio cromosómico, durante 10años, a partir de mayo de 1994.Por la selección no aleatoria de lashistorias clínicas y la falta de ac-ceso a todos los datos, el presenteestudio no pretende tener signifi-cado estadístico, sino mostrar loshallazgos y proponer las medidasa tomar para llegar al diagnósticoetiológico.

Los criterios de inclusión fueron:1) el diagnóstico ecográfico de


31



Tabla 1. Distribución de los casos según variables analizadas

Caso Edad Semana Motivo de Antecedente Signos Cariotipo Evolución Anatomía Diagnóstico(Historia clínica) materna gestacional consulta obstétrico ecográficos patológica

1 (04038) 28 15 Pliegue nucal G1P0 PN aumentado 46,XX Paracentesis, 1540 g. Idiopáticoaumentado Óbito y parto vaginal a 26 s Hidropesía macerado II,

no malformaciones

2 (04102) 26 22 Hidropesía 1 aborto por PN aumentado 46,XX Parto vaginal a las 30 s. Hidropesía Idiopáticoembarazo anembriónico Hidropesía Falleció en 3 h Comunicación interauricular

3 (03611) 35 16 Hidropesía 1 Aborto frustro Hidropesía 47,XX + 21 (aborto) Aborto a 16 s S. Down

4 (03409) 27 17. Óbito fetal + G2 P0010 Hidropesía 45,X (aborto) Aborto espontáneo Hidropesía fetal, S. Turnerhidropesía Trombosis y necrosis del segmento

inferior, tronco y extremidades

5 (02641) 35 21 Hidropesía G2P1001 Hidropesía, polihidramnios, 45,X Inducción del parto a las 22 s S. Turnerbradicardia severa

6 33 12 Hidropesía G1P0 Higroma e 46,XX (madre) Aborto a las 16 s Placenta con signos de Infecciónhidropesía 46,XY (padre) posible infección viral

7 (99065) 32 22 Feto malformado G1P0 Hidropesía, gran higroma colli 45,X Aborto a las 22 s PEG, higroma e hidropesía S. Turner

8 (98325) 34 15 Higroma colli G3P2002 Hidropesía + higroma colli 45,X Óbito S. Turner

9 (00283) 34 30 Óbito fetal G2P0010 Hidropesía + 47,XX + 21 Óbito Hidropesía + CIA S. Downmiembros cortos + ductus arterioso

10 (04153) 24 27 Hidropesía G1P0 Hidropesía + TGV 46,XX Óbito a las 31 s Hipoplasia VI Malformación+ polihidramnios cardiovascular

11 (01255) 28 31 Hidropesía Hidropesía 46,XY Óbito Hidropesía Idiopático

12 (01255) 30 17 Óbito+ Hidropesía en Hidropesía 46,XY Óbito (aborto) Idiopáticohidropesía gestación anterior (recurrente)

13 (98341) 34 Muerte neonatal G2 P10011 Edema y 46,XX (sangre) Parto a las 34 s. Edema de cabeza y cuello Idiopático+ edema ecocardiografía normal Muerte neonatal + quilotórax

14 (01540) 33 18 Higroma quístico G1P0 Hidropesía 45,X Óbito a las 20 s Hidropesía, hipoplasia pulmonar S Turnery edema cerebral

15 (02590) 38 16 . TN aumentada G1P0 TN Aumentada 47,XY + 21 Aborto Hidropesía a expensas del Trisomía 21cuello, tórax y abdomen

16 (00134) 26 31 Feto malformado G3P2011 Hidropesía, cardiomegalia, 46,XY Idiopáticopolihidramnios

17 (98205) 32 25 Óbito fetal G2P1001 Ascitis + 46,XX Óbito Corionitis multifocal con necrosis Infecciosamalformación cardíaca compleja fibrinoide. No malformaciones

18 (94168) 31 14 Hidropesía G2P0010 Malformaciones 46,XY Aborto Hidropesía + Osteocondro-no especificadas osteocondrodisplasia displasia

19 21 Hidropesía G1P0 Hidropesía 46,XX Aborto a las 21 s Higroma, Idiopáticoplacenta edematosa

20 (02078) 33 11 Aborto por hidropesía G1P0 Hidropesía 46,XY Aborto Idiopático

21 (02500) 29 11 Hidropesía G1P0 Higroma 46,XX (madre) Aborto a las 11 s Higroma Idiopático46,XY (padre)

22 (03138) 43 9 Aborto 4 gestaciones normales Embarazo gemelar, 47,XY + 7 Aborto Trisomía 7uno anembrionado (Aborto)y otro hidrópico

23 (03194) 30 15 Hidropesía G2P0010 Hidrópico 47,XY + 13 Aborto Trisomía 13 + Trisomía 13Higroma, porencefalia (Aborto) Holoprosencefalia

24 (03215) 31 17 Hidropesía G4P1021 Higroma + Hidropesía 45,X S. Turner

25 (0161) 20 33 Hidropesía G1P0 Hidropesía 46,XX Hasta los 6 meses normal; Teratoma Malformación(sangre) luego, hidropesía o mixoma aórtico cardiovascular

Se indujo el parto

26 (00322) 38 24 Hidropesía + G2P1001 Acondroplasia 46,XY Inducción de parto Acondrogénesis Acondrogénesisacortamiento de extremidades Hidropesía a las 24 s tipo II tipo II tipo II tipo II

27 29 22 Hidropesía G2P1011 Higroma 46,XX Óbito Cardiopatía: MalformaciónAnomalía de Ebstein

Estenosis pulmonar, CIV

casos de síndrome de Turner, 3casos (27%) de trisomía 21 (sín-drome de Down), un caso (9%) detrisomía 13 y uno (9%) de triso-mía 7.

El diagnóstico de hidropesía mástemprano se realizó en una gesta-ción gemelar de 9 semanas, en laque uno de los sacos era anembrio-nado y el otro mostraba un feto hi-

drópico (caso 22). Este embarazoterminó en un aborto espontáneo yel cariotipo del producto demostróuna trisomía 7, sin evidencia de mo-saicismo que indicara dicigocidad.

32



Entre los fetos con cariotipo nor-mal, el estudio anatomopatológi-co, cuando se hizo, contribuyó aesclarecer la etiología del hydrops:se encontró 3 casos (10, 25 y 27)con anomalías cardiovascularescongénitas: una hipoplasia delventrículo izquierdo, un mixomade la raíz de la aorta y una anoma-lía de Ebstein.

En los casos 18 y 26, el estudioanatomopatológico y radiográficopermitieron el diagnóstico de os-teocondrodisplasia y de acondro-génesis tipo II, respectivamente.

En otros dos casos (6 y 17), elestudio anatomopatológico de laplacenta mostraba signos sugeren-tes de infección, aunque no fueposible realizar estudios directosni cultivos para identificar al agen-te causal. En uno de estos casosno se pudo conseguir crecimientocelular para estudio cromosómicodel producto y, en el otro, el cario-tipo fue masculino normal.

Los 9 casos en los que no se obtu-vo un diagnóstico etiológico fue-ron clasificados como idiopáticosen la Tabla 1, y constituyeron el33%. Debe aclararse que, con ex-cepción de los análisis cromosó-micos, el estudio de los 27 casosno fue realizado en forma sistemá-

tica y el acceso a los datos de lahistoria fue muy limitado en mu-chos de ellos.

En cuanto a la evolución de la ges-tación, en 6 casos (1, 9, 10, 11,17 y 27) el feto murió intraúterodespués de las 24 semanas degestación. En 14 se produjo unaborto espontáneo antes de las 24semanas. En 3 se indujo el parto(5, 25 y 26) y en 2 (casos 2 y 13)se produjo el parto espontánea-mente. En dos casos (16 y 24) nose obtuvo datos de la evolución delembarazo. Solo tres nacieron vivos(casos 2,13 y 25), falleciendo enel período neonatal inmediato.

DISCUSIÓN

El incremento relativo de la HFNI,que actualmente constituye has-ta el 90% de todos los casos dehidropesía, la importante mortali-dad fetal que conlleva y su relacióncon trastornos de fondo a vecesprevenibles, son razones que justi-fican el estudio exhaustivo de estaentidad, con el objeto de llegar aconocer la causa que, en cada casoen particular, condicionó el desarro-llo del hydrops. Aunque la gama deposibles etiologías es muy amplia,el porcentaje de fetos hidrópicos enlos que no se llega a identificar el

Tabla 2. Cariotipos en 25 casos de hidropesía fetal

Resultado Num Num % del total

Normal 14 56

• Femenino 8

• Masculino 6

Anormal % relativo 11 44

• 45,X (Turner) 6 5

• Trisomía 21 3 27

• Trisomía 13 1 9

• Trisomía 7 1 9

Total 25 100 25 100

-

origen (HFNI idiopática) va dismi-nuyendo, a medida que se conocemás cada uno de los factores quepueden producir hidropesía y se me-jora el diagnóstico prenatal queposibilita su detección.3

La frecuencia reportada de cadauna de las diferentes causas deHFNI depende de la población es-tudiada, de la edad gestacional enel momento del diagnóstico y dela correcta indicación y facilidadespara realizar los estudios que per-mitirán el diagnóstico etiológico.

Las principales causas de HFNI seresume en la Tabla 3. Las más fre-cuentes son los defectos cromosó-micos, las infecciones y las mal-formaciones anatómicas, especial-mente cardiovasculares.2, 7-10

Como han reportado Machín,2

Ismail,11 Boyd12 y Lallemand y co-laboradores8, quienes encontraronalteraciones cromosómicas en10%, 25,5%, 30% y 33%, res-pectivamente, éstas constituyenuna de las principales causas deHFNI. Nosotros encontramos unacifra más alta (44%), que no tie-ne mayor significado, por el tama-ño de la muestra (27 casos) y lagran variabilidad que se reporta enlos diferentes estudios.

En cuanto a la prevalencia de lasalteraciones cromosómicas iden-tificadas, en el presente estudiohallamos que la principal fue la delsíndrome de Turner (54%), al igualque Machín2 y Boyd12, quienes re-portan 67% y 50%, respectiva-mente, para esta anomalía cromo-sómica. Por lo tanto, tal como loseñalaremos posteriormente, latranslucencia nucal aumentada, elpliegue nucal engrosado y poste-riormente el higroma colli, todosellos marcadores ecográficos de


33



Tabla 3. Principales causas de hidropesía fetal no inmunológica

• Fetales Hematológicas Enfermedades metabólicas hereditariasAnemia ocasionada por alfa-talasemia homocigota. Transfusión feto materna crónica,Transfusión gemelo-gemelo, Gestación múltiple feto parabióticoDeficiencia de G6-P-dehidrogenasa

Cardiovasculares Malformación congénita. Cierre precoz del agujero oval. Miocarditis,Taquiarritmias y bradiarritmias. Fibroelastosis. Neoplasias intracardiacas.Malformaciones arteriovenosa.s Cardiomiopatías

Cromosómicas Síndrome de Turner, síndrome Down, otras

Pulmonares y torácicas Malformación adenomatoidea quística. Linfectasia pulmonar. Hipoplasia pulmonar.Quilotórax/hidrotórax

Renales Nefrosis congénita. Trombosis de la vena renal. Obstrucción de la uretra

Infecciosas Sífilis, toxoplasmosis, citomegalovirus, leptospirosis, enfermedad de Chagas.Hepatitis congénita, herpes simple, parvovirus, rubéola, listeria, clamidia

Otras anomalías congénitas Sindrome de Noonan. Acondroplasia. Displasia tanatofórica. Displasia camptomélicay genéticas Acondrogénesis I y II. Otras condrodisplasias. Fístula traqueoesofágica. Atresia yeyunal.

Estenosis duodenal. Esclerosis tuberosa. Distrofia miotónica. Pterigium múltiple

Tumores Hemangiomas, neuroblastomas, teratomas

Enfermedades metabólicas Enfermedad de Gaucher, gangliosidosis, síndrome de Hurler y otras mucopolisacaridosishereditarias Enfermedad de Niemann-Pick. Mucolipidosis

• Placentarias Trombosis venosa umbilicalCorioangiomaNudos de cordón verdaderos

• Enfermedad materna Diabetes mellitusPreeclampsiaAnemia severa

anomalías cromosómicas, puedenconstituir el inicio de una secuen-cia que culmina en hidropesía fe-tal.5 En general, cuanto máshidrópico el feto, mayor es la pro-babilidad de una anomalía cromo-sómica, de cualquier tipo6; de ahíla importancia del estudio citoge-nético para comprobar o descartaresta posibilidad.

Existe una lista de agentes infec-ciosos que se asocian con hidro-pesía fetal. Las causas más comu-nes son: parvovirus B19, sífilis,toxoplasmosis y citomegalovirus13-16. Sin embargo, la lista es mu-cho más amplia, tal como se deta-lla en las Tablas 3 y 4. Machín2,en la prolija revisión publicada porél y sus colaboradores, señala que

la incidencia de infecciones es de4%, mientras que Boyd12 ha repor-tado 15%, Ismail11 ha encontradoinfecciones por parvovirus en14,5%. Solo hemos encontrado 2casos (8%), de posible infecciónintraútero; en ambos, el diagnós-tico pudo ser inferido a partir delos hallazgos anatomopatológicos,ya que en ninguno de ellos se rea-lizó estudios destinados a identi-ficar el agente causal. Existen va-rios mecanismos por los que lainfección fetal lleva a hidropesíano inmunológica durante el segun-do trimestre del embarazo, mien-tras que durante el primer trimes-tre suele producir aborto espontá-neo16-19. Hay evidencias de que lainfección viral afecta al miocardio

y produce miocarditis e insuficien-cia cardiaca congestiva20,21. La in-fección también puede producirhidropesía como resultado de in-suficiencia cardiaca congestiva dealto gasto por anemia severa. Ladisminución en la producción decélulas rojas sanguíneas puede serel resultado de la destrucción in-fecciosa del mayor órgano hema-topoyético, el hígado22, o de la in-fección de las células progenitoraseritroides, como se ve en la infec-ción por parvovirus B19, una de lasmás frecuentes en relación ahydrops, que causa lisis de lascélulas eritroprogenitoras antes desu madurez23-25 y que debe ser in-vestigada en toda gestante con fetohidrópico.

34



En nuestra serie, solo en dos ca-sos se realizó los exámenes inmu-nológicos para parvovirus, en am-bos con resultado negativo. Con-sideramos que en este grupo de pa-cientes el factor infeccioso no hasido investigado sistemáticamentey podría ser causa de algunos delos casos clasificados como ‘idio-páticos’.

En cuanto a la importancia de lasmalformaciones cardíacas congé-nitas como causa de hidropesíafetal no inmune, la casuística deMachín y colaboradores2, encuen-tra que le corresponde el 26%, enla de Lallemand8, el 13,8%, mien-tras que Ismail reporta 10%.11 Ennuestro estudio, encontramos 3casos (11%) de defectos cardio-vasculares congénitos como defec-to único (una hipoplasia del ven-trículo izquierdo, un mixoma de laaorta y una anomalía de Ebstein)comprobados por estudio anato-mopatológico, aparte de los aso-ciados a anomalías cromosómicas.

El examen ecocardiográfico fetalen la actualidad es consideradocomo indispensable para la iden-tificación etiológica de laHFNI.1,4,26 Este estudio se deberealizar idealmente entre las 20 y26 semanas de edad gestacional,que es el tiempo cuando se obser-va mejor la imagen cardíaca de las4 cámaras y antes de que la osifi-cación de las costillas fetales im-pida un adecuado estudio. Sinembargo, hay reportes donde sedescribe la realización de este exa-men desde las 14 semanas, usan-do sondas transvaginales y equi-pos de alta resolución.4,26-28

Los fetos aneuploides pueden pre-sentar anomalías cardíacas condiferente frecuencia. Por ejemplo,

en el síndrome de Edwards (triso-mía 18), la frecuencia es de 99%,en el síndrome de Patau (trisomía13) es de 90%, en el síndrome deDown de 50% y en el síndrome deTurner, 30%.4,26 En este últimocaso, la coartación de aortapreductal reviste particular impor-tancia, por su frecuencia en la etio-patogenia del HFNI.

La Figura 1 muestra el esquemapublicado por Machín y colabora-dores2 donde se señala la proba-ble fisiopatología de la hidropesíaen los fetos con síndrome de Tur-ner y cardiopatía.

Es importante indicar que, cuan-to mejor se estudie los pacientes,menor será el porcentaje de loscasos referidos como idiopáticos,que no debería ser mayor de 20%.En nuestra serie, no se identificóel origen de la hidropesía en 9(33%) de las historias clínicas re-visadas, probablemente por faltade una investigación sistematizaday exhaustiva.

Después del diagnóstico etiológi-co de hidropesía no inmune, vie-ne el segundo aspecto de impor-tancia: el tratamiento, si es preci-so, y establecer el pronóstico.

El manejo de la HFNI depende dela etiología. Por ejemplo, no seconoce terapia antiviral para la in-fección de parvovirus B19 y lastransfusiones intrauterinas paralos casos de anemia fetal soncontroversiales, pues existe el ries-go de morbimortalidad fetal, aúnen manos experimentadas.25 Exis-ten trabajos no controlados quecomparan el manejo conservador(expectante) con las transfusionesen útero, en los cuales no se ha po-dido demostrar que las transfusio-nes mejoren la sobrevida a corto y

largo plazo; además, la resoluciónespontánea de algunos casos conobtención de recién nacidos salu-dables, complica aún más la de-cisión de cuándo intervenir15 32. Laamniocentesis ha sido utilizadapara extraer el exceso de líquidoamniótico, mejorar las incomodi-dades de la madre y reducir el ries-go de parto pretérmino, pero no seha demostrado que modifique elpronóstico. En ciertos casos selec-cionados, se puede realizar una pa-racentesis y toracocentesis fetalpara disminuir las posibilidades dedistocias y facilitar la reanimaciónfetal.27 Otras modalidades tera-péuticas utilizadas con resultadosvariables son la inyección intrape-ritoneal de hematíes o albúmina yla derivación toracoamniótica enlos casos de derrames pleurales.30

En nuestra casuística, hemos en-contrado dos casos (1 y 2) querequirieron paracentesis fetal paradescomprimir la ascitis y permitirque continuara el embarazo. En elcaso 1, el feto murió intraútero unasemana después del procedimien-to y, en el 2, sobrevivió hasta las31 semanas, en que se produjo elparto prematuro, falleciendo a las3 horas de nacido.

La realización de estos procedi-mientos invasivos está en discu-sión; algunos autores señalan queel drenaje de quilotórax y ascitisconducirían a una pérdida de fac-tores celulares y plasmáticos queinfluyen en la respuesta inmune,con lo que se incrementa el riesgode infecciones.29,30

El cúmulo de líquido en una solacavidad puede o no evolucionarhacia hidropesía. Tuvimos un casode hidrotórax limitado al hemitó-rax izquierdo del feto, que no cum-


35



plió los criterios ultrasonográficospara incluirlo en el estudio. Sinembargo, se le realizó una amnio-centesis y estudio del cariotipo enel líquido amniótico, debido a queuna característica ecográfica de al-gunos fetos con síndrome Down esque presentan derrame pleural ydan esta imagen. En este caso, elcariotipo fue normal. Se tomó unaconducta conservadora; 2 sema-nas previas al parto desapareció laimagen ecográfica del hidrotórax,produciéndose el nacimiento a las38 semanas de edad gestacionalde un bebé aparentemente sano.

El pronóstico del feto con HFNI engeneral es malo.La tasa de morta-lidad depende principalmente delorigen de la hidropesía y la magni-tud de la misma, así como de lapresencia o no de derrame pleu-ral.7 14 29-31 Las malformacionesanatómicas (incluyendo lascardiacas) están relacionadas a unpeor pronóstico y constituyen si-tuaciones letales en casi todos loscasos. Otros signos de importan-cia pronóstica son el cariotipo, lagravedad de la anemia y el volu-men y localización de las coleccio-nes líquidas.

En cuanto al riesgo de recidiva,éste depende del diagnóstico: Encaso de anomalías cromosómicasnuméricas (aneuploidías), los ries-gos son relativamente bajos, alre-dedor de 1/100 para el síndromede Down (trisomía 21) y 1/1000para el síndrome de Turner (45,X).Las trisomías se originan por unfenómeno de no-disyunción du-rante la meiosis y tienen relacióncon la edad de la madre; por elcontrario, la monosomía de X esgeneralmente el resultado de la fe-cundación por un espermatozoideaneuploide 33 34.

Si se encuentra una anomalía cro-mosómica estructural, como unadeleción o una translocación (nin-gún caso en la serie actual), deberealizarse el estudio del cariotipo alos padres y dar el respectivo con-sejo genético según el resultado.

No todas las alteraciones genéti-cas son detectables mediante elestudio cromosómico. Las muta-ciones génicas son cambios quí-micos en la secuencia de bases delADN que constituye los genes.Estos cambios no alteran la formade los cromosomas; por lo tanto,no son visibles al microscopio y elcariotipo será normal. Se conoceunas 5 000 enfermedades heredi-tarias causadas por mutación enun solo gen, llamadas tambiénmendelianas por la forma en quese transmiten. En nuestra serie, elcaso 25, diagnosticado comoacondrogénesis tipo II, correspon-de a una forma de displasia esque-lética causada por mutación delgen COL2A1, situado en el cromo-soma 12.34 En este caso, los crite-rios clínicos, radiológicos e histo-lógicos permitieron establecer eldiagnóstico, aunque no se conta-ra con los estudios molecularespara detectar la mutación. La for-ma de herencia de esta forma decondrodisplasia es autosómicadominante y, por tratarse de unacondición letal, los bebes que lle-gan a nacer vivos fallecen a lospocos días o semanas. Consecuen-temente, la enfermedad es siem-pre debida a una mutación espo-rádica, no heredada, por lo que elriesgo de recurrencia es práctica-mente nulo.

El caso ilustra la importancia deldiagnóstico exacto cuando se en-cuentra un enanismo de miembros

cortos relacionado a hidropesíafetal, ya que, aunque el aspectoexterno de las diferentes condro-displasias puede ser muy similar,la forma de herencia y probabili-dad de recurrencia es diferentesegún el tipo de displasia esque-lética. Por ejemplo, si se trata deuna displasia camptomélica, cuyaherencia es autosómica recesiva,la probabilidad de recurrencia esde 25%, mientras que en el casomencionado de acondrogénesistipo II o en la displasia tanato-fórica, ambos con herencia domi-nante, los padres pueden tener laseguridad que se trató de un he-cho accidental, sin riesgo de recu-rrencia en futuras gestaciones.

Como se observa en la Tabla 3, haydecenas de enfermedades de ori-gen génico que pueden cursar conhidropesía en el feto y el consejogenético depende en cada caso dela forma de herencia. Algunas deéstas pueden ser sospechadas alinvestigar la historia familiar y an-tecedentes: por ejemplo, si hayconsanguinidad en la pareja, de-terminado origen étnico en que sonmás comunes ciertas enfermeda-des, o abortos previos; también sonsignificativos los antecedentes demalformaciones fetales, hemoglo-binopatías o trastornos metabóli-cos, condiciones que pueden con-dicionar hidropesía fetal y orien-tar hacia el factor etiológico a in-vestigar en un caso dado. No se co-noce la incidencia exacta de lostrastornos mencionados en la etio-logía del hydrops fetalis, porque nosiempre es investigado. Por ejem-plo, la incidencia de defectosmetabólicos como causa de hidro-pesía fetal se la considera alrede-dor de 3%35. Sin embargo, en un

36



artículo recientemente publicado,un grupo de estudio brasileño36

encuentra diversas enfermedadespor depósito lisosomal en 5 (15%)de 33 fetos con hidropesía no in-mune. Entre éstas, casos deNiemann-Pick, mucolipidosis,mucopolisacaridosis y otras. La ci-fra es notable, especialmente si seconsidera que esta patología raravez es investigada en casos dehydrops, por lo que probablementelos fetos afectados se encuentran enel grupo considerado como ‘idiopá-

tico’, y que estas enfermedadesmetabólicas por cúmulo son siem-pre hereditarias, con elevado ries-go de recurrencia. Deben ser sos-pechadas cuando la ecografía fe-tal revela visceromegalia, insufi-ciencia cardiaca o anomalías espe-cíficas, además de tomar en cuen-ta los datos anteriormente mencio-nados en relación a antecedentes.

En algunos casos en que se sospe-cha una enfermedad génica, perono se cuenta con estudios molecu-lares para confirmarla, es conve-niente extraer una muestra de ADNde los tejidos del feto hidrópico.Esta muestra, que, en condicionesadecuadas se conserva casi inde-finidamente, podría ser utilizada enel futuro, para identificar la posi-ble mutación y llegar así a un diag-nóstico exacto que permitirá la ase-soría genética de la familia.

Las anomalías cardiovascularesson una causa relativamente fre-cuente de hidropesía fetal. Cuan-do se presentan aisladamente,son casi siempre de origen mul-tifactorial, con riesgos de recu-rrencia que fluctúan entre 2 y5%, dependiendo del tipo de ano-malía y la historia familiar. En lostres casos de nuestra serie (10,25 y 27) con malformacióncardiovascular, fue posible esta-blecer una probabilidad de recu-rrencia dentro de los parámetrosindicados. Cuando la anomalíacardiovascular es parte de un cua-dro de malformaciones múltiples,el riesgo dependerá del trastornode fondo al que se asocia.

Si no se llega a identificar la causade la hidropesía fetal, se le clasifi-ca como de origen idiopático; lógi-camente, cuanto más completa seala investigación, menor será el gru-po de casos idiopáticos y más efi-

ciente el asesoramiento genético.Cuando no hay causa conocida, laprobabilidad de recurrencia se cal-cula en forma empírica en 2 a 3%.

Entre las pacientes reportadas, sepresentó un caso de recurrencia,encontrándose en ambas gesta-ciones cromosomas fetales norma-les y ningún hallazgo que permi-tiese identificar la causa de la hi-dropesía (casos 11 y 12); la recu-rrencia podría sugerir una condi-ción hereditaria recesiva, comoalguna forma de anemia heredita-ria u otra que no fue investigada.

La variedad de causas que puedenproducir hidropesía fetal hace ne-cesaria una exhaustiva investiga-ción de cada caso, que sólo será po-sible si se ha establecido una ade-cuada relación y comunicación en-tre el médico tratante y su pacien-te, de modo que ésta haya compren-dido la importancia del diagnósti-co etiológico para el pronóstico ymanejo de futuras gestaciones ycolabore en los estudios que seannecesarios para conseguirlo.

Figura 4.

Figura 5.

Figura 6.


37



PROPUESTA DE UN FLUJOGRAMADIAGNÓSTICO

La observación de un 33% de ca-sos idiopáticos, incluyendo unarecurrencia, en nuestra serie, pue-de ser debida en gran parte a queno se ha investigado sistemá-ticamente todas las posibles cau-sas de hidropesía. Con el objetode superar esta deficiencia y con-tribuir a la identificación del cua-dro causante de hydrops, se pro-pone flujogramas para el diagnós-tico etiológico de hidropesía fetalno inmune: la Figura 2 muestra eldiagnóstico de hidropesía y el des-carte de la etiología inmune y laFigura 3, los pasos a seguir unavez establecida la etiología no in-mune en el feto hidrópico.

Tomando en cuenta que el diag-nóstico del hydrops fetalis en laactualidad se hace fundamental-mente por ecografía, durante losexámenes ecográficos entre las 10y 20 semanas de gestación, se re-comienda realizar las medicionesde los siguientes marcadores:

a. Translucencia nucal (TN) entrelas 10 y 14 semanas de edadgestacional. Es anormal una TN3 mm.

b. Pliegue nucal (PN) entre las 15y 20 semanas de edad gestacio-nal. Es anormal un PN > 6 mm.4

En caso de anormalidad en cual-quiera de estos marcadores, debehacerse un seguimiento, ya que lahidropesía puede aparecer poste-riormente.

Cuando se encuentra hidropesía,se debe hacer una cuidadosaanamnesis que pueda revelar fac-tores de riesgo para determinadasenfermedades relacionadas a la

hidropesía, señaladas en la Tabla3. Evaluar en la madre la posibili-dad de diabetes mellitus, anemiao preeclampsia, e identificar sugrupo sanguíneo y factor Rh. Si elRh materno es negativo, solicitarla prueba de Coombs indirecta,que de ser positiva (sobre el valorcrítico señalado por el laboratorio),demostraría un fenómeno de iso-inmunización que compromete alfeto, a menos que exista el ante-cedente de aplicación previa (< 20días) de globulina anti-D (Rhesu-man®). Por el contrario, si la prue-ba de Coombs es negativa, en elflujograma se seguirá los mismospasos que si el factor Rh maternoes positivo, ya que se confirmaríala etiología no inmune.

A partir de este momento, se con-tinúa con los estudios indicados enla Figura 3, todos los cuales se re-fieren al HFNI.

Examen ecográfico especializadode II nivel

Se realizará, en orden:

a. Examen estructural y minucio-so del feto, buscando otros sig-nos o marcadores ecográficosrelacionados a síndromes gené-ticos causantes de hidropesía.

b. Evaluación de la magnitud dela hidropesía mediante exáme-nes sucesivos. Esto es funda-mental, porque ayuda al gine-coobstetra a decidir el manejosubsecuente del embarazo.

c. Ecocardiografía fetal, que ideal-mente se realiza entre las 20 y26 semanas de edad gestacio-nal. Este examen debe ser com-plementado con el modo M, in-dispensable para la identifica-ción de las alteraciones en el rit-mo cardiaco.18

d. Estudio Doppler del ductus ve-noso de Arancio (DV) y de la ar-teria cerebral media (ACM). El DVes un pequeño vaso venoso queune la vena umbilical con la venacava inferior, justo antes de sudesembocadura en la aurículaderecha. La disminución en el ta-maño, desaparición o inversiónde la onda A (que refleja la sísto-le atrial) está en relación con laidentificación precoz de insufi-ciencia cardiaca, que puede serel resultado de un defecto cardía-co congénito, relacionado o nocon aneuploidías, como causa dela hidropesía.

El aumento del tamaño de laonda sistólica de la ACM está re-lacionada con anemia fetal. Esun procedimiento inocuo para elfeto, que proporciona informa-ción valiosa acerca de su estado.4

Estudio del cariotipo fetal

Este es un análisis fundamental enla evaluación de la hidropesía fe-tal, ya que, como hemos mostra-do, en cerca de la mitad de loscasos hay anomalía cromosómica.

Estudio del factor infeccioso

Los estudios deben ser realizadosprimero en la madre y luego, deacuerdo a estos resultados, en elfeto.

Si existe la sospecha, se debe me-dir los anticuerpos (IgG e IgM) con-tra Parvovirus B19, toxoplasmosis,rubéola, citomegalovirus, herpes ylisteria monocytogenes. También,se debe medir los niveles de bili-rrubina y alfa-fetoproteína.

Las muestras indicadas son sangrematerna y, cuando se requiere, lí-quido amniótico o sangre fetal, ob-tenidas mediante amniocentesis ocordocentesis, respectivamente.

38



Adicionalmente, se indica a la ges-tante hemograma, VDRL, glucosa,urea, creatinina y orina completa.

Si los exámenes anteriores no acla-ran el diagnóstico, debe realizarse:

Búsqueda selectiva detrastornos hematológicos ometabólicos hereditarios

La búsqueda de trastornos hema-tológicos (talasemias y hemoglobi-nopatías) o metabólicos heredita-rios en el feto y/o padres es selec-tiva, según los datos de anteceden-tes e imágenes ecográficas.

Radiografía del feto (intraútero)

O del recién nacido afectado, paraestudiar la posibilidad de displa-sias esqueléticas, según criterioclínico.

Estudio anatomopatológico delfeto y placenta

CONCLUSIONES YRECOMENDACIONES

• En los casos de hidropesía fe-tal no inmune, es necesariohacer todos los esfuerzos paraobtener un diagnóstico etiológi-co, que proporcione los datospara una adecuada asesoríagenética e incluso para un tra-tamiento, en caso sea aplicable.

• Se recomienda seguir una se-cuencia ordenada y lógica, ba-sada en el flujograma propues-to, con la finalidad de lograr eldiagnóstico de la manera máseficiente posible y con unifor-midad de criterios.

• Un examen ecográfico porme-norizado y especializado ayudaen el diagnóstico y evolución dela hidropesía fetal.

• Los marcadores ecográficosprecoces de aneuploidías, tales

como la translucencia nucal yel pliegue nucal aumentados,pueden, en algunos casos, evo-lucionar a higroma colli y deesta condición a hidropesía fe-tal. Constituyen una secuenciaque debe ser estudiada paraidentificar su origen y vigilar suevolución.

• El examen citogenético es indis-pensable en el estudio de lahidropesía fetal, ya que permi-tirá el diagnóstico preciso encerca de la mitad de los casos.

• De la muestra obtenida paradiagnóstico prenatal, convienereservar material para estudiode enfermedades metabólicaslisosomales y de anomalías he-matológicas, que podrían sernecesarias si el feto presentacariotipo normal.

• En casos con cromosomas nor-males, es necesario el estudioanatomopatológico de la pla-centa y del feto, tanto delobitado intraútero como del quemuere en el período neonatal.Muchas veces, este examen esel que proporciona el diagnós-tico.

• Cuando no se ha podido obte-ner un diagnóstico o se sospe-cha una enfermedad heredita-ria, conviene guardar una mues-tra de ADN extraído para exáme-nes futuros.

• La gestante y su pareja deben re-cibir asesoría genética desde quese sospecha o establece el diag-nóstico de hidropesía fetal has-ta que se esclarece la etiología.Esto permite una mejor colabo-ración entre la gestante y el mé-dico y la preparación psicológi-ca de la pareja para enfrentar elresultado de la gestación.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Callen P. Ecografía en Obstetricia y

Ginecología. 4ª Ed. Argentina: EditorialPanamericana. 2002:531-4.

2. Machin GA. Hydrops revisited: Literature re-view of 1,414 cases published. Am J MedGen. 1989;34:366-90.

3. Arias F, Sarmiento A. Dismorfología fetal.Guía práctica para el embarazo y el partode alto riesgo. 2ª ed. Madrid: Mosby/DoymaLibros. 1994:326-62.

4. Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P.The 11-14 week scan book and the 18-23week scan book. Diploma in Fetal Medicine& ISUOG Educational Series. N. York, Lon-don: Parthenon Publishing Group.1999:115-7.

5. Jauniaux E. Diagnosis and management ofearly non immune hydrops fetalis. PrenDiag. 1997;17:1261-8.

6. Lee PS, Owen PP. Fetal ‘space suit’ hydropsin the first trimester differentiating risk forchromosome abnormalities by delineatingcharacteristics of nuchal translucency. PrenDiag. 2000;30-32.

7. Favre RD, Dommergues M. Noninmune fe-tal ascities: a series of 79 cases. Am J ObstetGynecol. 2004;190(2):407-12.

8. Lallemand AV, Doco-Fenzy. Investigation ofnonimmune hydrops fetalis:multidisciplinary studies are necessary fordiagnosis-review of 94 cases. Pediatr DevPathol. 1999;2(5):432-9.

9. Queenan J. Management of high risk preg-nancy. Third Edition. USA: Blackwell Scien-tific Publications. 1994: 347-9.

10. Carrera JM. Protocolos de Obstetricia yMedicina Perinatal del Instituto Dexeus. 3ªEd. Barcelona, España: Editorial Masson SA.2003:154-6.

11. Ismail KM, Martín WL. Etiology and out-come of hydrops fetalis. J Matern Fetal Med.2001;10(3):175-81.

12. Boyd PA, Keeling JW. Fetal hydrops. J MedGen. 1992;29:91-7.

13. Barron S, Pass R. Infectious causes of hy-drops fetalis. Semin Perinatol.1995;19(6):493-8.

14. Barton J, Torpe E, Shaver D. Non-immunehydrops fetalis associated with maternal in-fection with syphilis. Am J Obstet Gynecol.1992;167:56-8.

15. Morey A, Nicolini U, Welch C. ParvovirusB19 infection and transient fetal hydrops.Lancet. 1991;337:496.

16. Monif GRG. Infectious Diseases in Obstet-rics and Gynecology. Third Edition. USA: IDIPublications. 1993: 110-8.

17. David C. Infecciones Obstétricas yPerinatales. España; Mosby/Doyma Libros.1994:146-7.

18. Chawla V, Pandit P, Nkrumah F. Congenitalsyphilis in the newborn. Arch Dis Child.1988;63:1393-4.

19. Tabbakh G, Elejalde B, Broekhuizen F. Pri-mary syphilis and non immune hydrops ina penicillin-allergic woman. J Reprod Med.1994;39:412-4.

20. Bates H. Coxsackie virus B3 calcific pan-carditis and hydrops fetalis. Am J Obstet


39



Gynecol. 1970;106:144-50.21. Ollikainen J, Hiekkaniemi H, Korppi M. Hy-

drops fetalis associated with Ureaplasmaurealyticum. Acta Pediatr. 1992;81:851-2.

22. Young N, et al. Direct demonstration of thehuman parvovirus in the erythroid progeni-tor cells infected in vitro. J Clin Invest.1984;74:2024-32.

23. Im S, Rizos N, Joutsi E, Shime J, Benzie RJ.Non immunologic hydrops fetalis. Am JObstet Gynecol. 1984;148:566-9.

24. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. NewEngl J Med. 2004;350:586-97.

25. Soothill P. Intrauterine blood transfusion fornon-immune hydrops fetalis due to parvo-virus B19 infection. Lancet. 1990;336:121-2.

26. Drose JA. Fetal Echocardiography. Philadel-

phia: W.B. Saunders Company. 1998: 159-62.

27. Hallak M. Nonimmune hydrops fetalis. JReprod Med. 1992;37(2):173-6.

28. Kurjak A, Kupesic S. Color Doppler in Ob-stetrics, Gynecology and Infertility. MedisonVenture. 1999: 119-21.

29. Nakayama H, Kujita J. Long-term outcomeof 51 liveborn neonates with non immunehydrops fetalis. Acta Pediatrica. 1999;1:24-8.

30. Wasmuth-Pietzuch A, et al. Congenital chy-lothorax:, lymphopenia and high risk of neo-natal infections. Acta Pediatrica. 2004;93:220-4.

31. Elejalde R. Nuchal cysts syndromes. Etiol-ogy, pathogenesis and prenatal diagnosis.Am J Med Gen. 1985;21:417-32.

32. Shenker L, Reed K, Anderson C. Significanceof oligohydramnios complicating preg-nancy. Am J Obstet Gynecol. 1991;164:1597-600.

33. Thompson & Thompson : Genetics in Medi-cine. Chapter 9. Fifth edition. Philadelphia:W.B. Saunders Company. 1991:

34. Solari AJ. Genética Humana. 3a Ed. Edito-rial Panamericana. 2004:329-33.

35. Wladimiroff JW. Prenatal diagnosis andmanagement of abnormal fetal developmentin the third trimester of pregnancy. En:Milunsky A, ed. Genetic disorders and thefetus. 5th edition The Johns Hopkins Univer-sity Press, 2004.

36. Burin MG, et al. Investigation of lysosomalstorage diseases in nonimmune hydropsfetalis. Prenat Diagn. 2004;24:653-7.

HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE PROPUESTA DE UN ......embarazo anembriónico Hidropesía Falleció en 3...

Documents

Transcript of HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE PROPUESTA DE UN ......embarazo anembriónico Hidropesía Falleció en 3...