Heterociklična jedinjenja - elektron.tmf.bg.ac.rselektron.tmf.bg.ac.rs/organskahemija/P7-Hetero...
Transcript of Heterociklična jedinjenja - elektron.tmf.bg.ac.rselektron.tmf.bg.ac.rs/organskahemija/P7-Hetero...
Heterociklična jedinjenja
Homociklična (karbociklična) jedinjenja
Heterociklična jedinjenja
� sadrže pored C-atoma i druge� najčešće N, O, S� poznata heterociklična jedinjenja:
� ciklični anhidridi,� ciklični imidi,� laktoni,� laktami,� ciklični acetali,� ciklični etri
Primeri
O
O
O
anhidrid ftalne k.
NH
O
O
ftalimid
O
O
γ-lakton
N
O
H
γ-laktam
O
etilen-oksid
O
O
dioksan
Podela
� nearomatična� aromatična
Nearomatična heterociklična jed.
� Najjednostavnija nomenklatura: � Zasićena heterociklična j. (nearomatična) se
tretiraju kao derivati odgovarajućih karbocikličnih jedinjenja i koristi se prefiks za označavanje prisustva i vrste heteroatoma:� aza za N� oksa za O� tia za S
� Mesto supstituenta je naznačeno numerisanjem atoma u prstenu, polazeći od heteroatoma.
Tročlani prstenovi
� naročito reaktivni – usled napona dolazi do nukleofilnog otvaranja prstena
O N
H
S
oksaciklopropan tiaciklopropanazaciklopropan
(oksiran, etilen-oksid) (aziridin, etilenimin) (tiiran)
Četvoročlani prstenovi
� kao i kod tročlanih prstenova, u reakcijama se obično otvara prsten� neophodni su oštriji uslovi
O NH
CH3CH
2
SCH
3CH
3
oksaciklobutan
(oksetan)
3-etilazaciklobutan
(3-etilazetidin)
2,2-dimetiltiaciklobutan
(2,2-dimetiltietan)
Peto- i šestočlani prstenovi� gotovo bez napona u prstenu
� relativno su inertni u odnosu na tro- i četvoročlane u odnosu na nukleofilno otvaranje prstena
O N
H
S
oksaciklopentan(tetrahidrofuran)
azaciklopentan
(pirolidin)
tiaciklopentan
(tetrahidrotiofen)
O N
H
S
oksacikloheksan
(tetrahidropiran)
tiacikloheksanazacikloheksan(piperidin) (tetrahidrotiopiran)
Zasićeni petočlani prstenovi
N
H
N
H
N
H
.... ..Zn
CH3COOH
H2/Ni
200-250 oC
O O
H2, Ni, 50oC
..
..
..
..
S
BrCH2CH2CH2CH2Br + NaS ..
..
3,4-pirolin pirol pirolidin
furan tetrahidrofuran (THF)
tetrahidrotiofen
Aromatična heterociklična jed.
O N
H
S.. ..
.... ..
furan pirol tiofen
Aromatična heterociklična jed.
NN
H
N
N
H
ON
O
N
SN
S
N
1
2
34
5
pirazol imidazol izoksazol oksazol izotiazol tiazol
kod obeležavanja prstena sa više heteroatomaredosled je: O pa S pa N
Aromatična heterociklična jed.
N
N N
N
H
1
2
34
56 7
8
9
N
N
H
N N
N
piridin pirimidin hinolin
karbazol purin
Aromatična heterociklična jed.
N
N
CH3
OC
O
N
N
HH
N
N
HCOOCH
3
O
Mghlorofil aN
NH
N
S
CH3
CH3
OH
NH2
2 Cl
+_
+
vitamin B1
nikotin
N
S
H H
OCOOH
N
H
C
O
R
penicilin
Petočlana arom. heterociklična jedinjenja
� podležu reakcijama EAS� energija rezonancije od 90 do 122 kJ/mol
� manja od benzena, a veća od diena
� aromatična jedinjenja
O N
H
S.. ..
.... ..
furan pirol tiofen
Struktura pirola
N
1e
2e
1e
1e1e
NN
N
H
H
HH
H N
H
N
H
.. ..
1
2
34
5
sp2
Struktura pirola, furana i tiofena –rezonancione strukture
� Postoje 4 dipolarne strukture sa razdvojenim šaržama: "+" šaržom na heteroatomu i "–" šaržom, sukcesivno, na C–atomima prstena.
z z z z z
..
pirol (Z = NH)
furan (Z = O)
tiofen (Z = S)
+
..
+
..
+
..
+
..
rezonancione strukture
Na heteroatomu je smanjena el. gustina
Na C-atomima je povecana el. gustina
_
_ _
_
Prikazivanje pirola, furana i tiofena
N
H
N
H
+ O O +.. ..
S S +.. ..
ili ili
ili
_ _
_
Dobijanje pirola, furana i tiofena
� Pirol i tiofen se nalaze u malim količinamau katranu kamenog uglja� izdvajanje frakcionom destilacijom
� Industrijski se tiofen dobija reakcijom butana i sumpora
S
CH3CH
2CH
2CH
3
S, 560 oC
..
..
Dobijanje pirola, furana i tiofena
O CHO O
CH
CH2
CH
CHOHOH
OH OHCHO
CaO
∆
razb. kis.
destilacija ..
....
..
OCH3
CH3
NCH3
CH3
H
SCH3
CH3
CO
CH2
CH2
C
CH3
CH3
O COH
CH CH
C
CH3
CH3
OH
..
..
..P2S5
P2O
5
NH3
..
..
pentoza furfural furan
acetonilaceton2,5-heksandion
2,5-dimetiltiofen
2,5-dimetilfuran
2,5-dimetilpirol
Reakcije pirola, furana i tiofena
� Baznost i kiselost� EAS
Baznost i kiselost
� Pirol je izrazito ne-bazan u poreñenju sa alifatičnim aminima.
� Kod pirola je slob. el. par sa N uključen u aromatični sekstet, pa je manje dostupan za vezivanje sa protonom – manje je bazan.
N
H
..µ = 1,8 D
N
H
µ = 1,6 D..
Pirol Pirolidin
pKb
= 14 pKb
= 3
Baznost i kiselost� Potrebna je veoma jaka kiselina da bi se izvršilo
protonovanje pirola – do protonovanja dolazi na C2
N
H
N
H
H
H N
H
H
H N
H
H
H
N
H H
katjon stabilizovan rezonancijom
+ H+..
+
+ ....
+
+ H+
- H+
+
amonijum-jon: bez rezonancione stabilizacije
+- H
Baznost i kiselost� piroli su slabo kiseli
N
H
N
H
N N N N N
anjon stabilizovan rezonancijom
..pKa = 16,5
pKa = 35
..
baza
..
..
.. ....
.. .. ......
(tipicno za amine)
-
sp3
sp2
AROMATICAN
uzrok povecanja kiselosti pirola u odnosu na pirolidin:
promena hibridizacije N (kod pirola sp2; kod pirolidina sp3)
anjon stabilizovan rezonancijom
1
2
_
_ _
_
EAS kod pirola, furana i tiofena� Zbog delokalizacije elektrona pirol, furan i tiofen
poseduju tipična svojstva aromatičnih jedinjenja:� neobična stabilnost� sposobnost stupanja u reakcije EAS
� Furan, pirol, tiofen:� Imaju manju rezonancionu energiju od benzena –
(utrošak energije za razdvajanje naelektrisanja).� Prstenovi su manje stabilni od benzena i reaktivniji su
u reakcijama EAS – po reaktivnosti su slični fenolima i arom. aminima.
� Reakcije EAS se često izvode u benzenu kao rastvaraču jer on ne podleže reakcijama EAS pod tako blagim uslovima.
EAS kod pirola, furana i tiofena
� Podležu reakcijama� nitrovanja� halogenovanja� sulfonovanja� Friedel–Crafts-ovog acilovanja� Friedel–Crafts-ovog alkilovanja� kuplovanja
EAS kod furana
O O SO3HN N
+
SO3
+
_
+
2-furansulfonska k.
..
.. ..
..
O O COCH3
+ (CH3CO)
2O + (C
2H
5)2O:BF
3
boron-trifluorid etarat
2-acetilfuran
..
..
..
..
O O Br.. ..
..
Br2
dioksan..
2-bromfuran
EAS kod tiofena
S SCOC
6H
5
+ C6H5COCl + SnCl4
2-benzoiltiofen
..
..
..
..
S
C(CH3)
3
S S C(CH3)
3
75 % H2SO
4
CH2=C(CH3)260-65 oC
+
2-terc-butiltiofen 3-terc-butiltiofen
+
..
..
..
....
..
EAS kod tiofena
S
S NO2
S SO3H
S
NO2
..
..
..
2-nitrotiofen..
..
..
2-tiofensulfonska k.
HNO3
(CH3CO)2O
H2SO4
..+
(70%)..
3-nitrotiofen
(5%)
EAS kod pirola
N
H
N
H
NO2 N
H
NO2
C6H
5N N
N
H
N N C6H
5
N
H
COCH3
..
HNO3
(CH3CO)2O..
2-nitropirol 3-nitropirol
..+
(50%) (13%)
(CH3CO)2O
..+Cl
-
..
2-(fenilazo)pirol
..
2-acetilpirol
EAS kod pirola, furana i tiofena
� Regioselektivnost ili orijentacija ovih reakcija se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σ-kompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice (E+) na C2 ili C3
EAS kod pirola, furana i tiofena
z
H
Ez
H
Ez
H
Ez
z
HE
z
HE
napad na C2
napad na C3
katjonski intermedijer+ E
+..
+
+ ....
+
katjonski intermedijer
+..
+
stabilniji - brže i lakše nastaje
Glavni proizvod reakcije nastaje iz stabilnijegintermedijera
Katjonski intermedijer koji nastaje napadom na C2 je stabilniji:u dve od tri granične rezonancione strukture "+" šarža je na 2° alilnom C-atomu.
EAS kod pirola, furana i tiofena
� Relativna reaktivnost prema E+ opada u nizu
N
H
O S..
..
..
..
..
pirol furan tiofen benzen
> >> >
Pirol, furan i tiofen su reaktivniji u odnosu na benzen s obzirom da bolje mogu stabilizovati "+" šaržu intermedijarnog katjona•heteroatom može da u prsten donira slob. el. par rezonancijom.
� Što je intermedijarni karbokatjon jače stabilizovan rezonancijom, heterociklični sistem je reaktivniji!
� Heteroatomi N, O i S razlikuju se po relativnoj elektronegativnosti (koef. el. negativnosti su N = 3,0; O = 3,4;S = 2,6) i veličini:
� PIROL > FURAN ���� O je elektronegativniji od N, N lakše otpušta e– (i bolje podnosi "+" šaržu)� N je efikasniji od O u stabilizaciji karbokatjonskog
intermedijera.
� FURAN > TIOFEN ���� kod S, valentni e– su u 3p A.O. (veća, difuznija, polarizabilnija od 2p A.O. kod C, N i O), manje je efikasno preklapanje 3p orbitale sa 2p orbitalom C (nego kod O ili N) � S je manje efikasan od N i O u stabilizaciji karbokatjonskog
intermedijera.
EAS kod pirola, furana i tiofena
Šestočlana arom. heterociklična jedinjenja - piridin
N N
N
1
2
3
4
5
6
.. ..
Može se smatrati derivatom benzena: AZABENZEN
Struktura piridina
N
1e
1e 1e
1e
1e 1e :
nesparen par
u sp2 orbitali
N :
nesparen paru sp2 orbitali
N :
nesparen paru sp2 orbitali
Struktura piridina� Slobodan el. par sa N se nalazi u sp2–
hibridnoj orbitali i nalazi se u ravni molekula i nije uključen u tzv. aromatični sekstet.
� Stoga kod piridina heteroatom neprouzrokuje povećanje el. gustine na ostatku molekula!
� Sasvim je suprotno: kako je N elektronegativniji od C, on privlači elektrone iz prstena svojim "–I" i "–R" efektom.
Struktura piridina
NN N N N ..
+
rezonancione strukture
Na N je povecana el. gustina
Na C-atomima je smanjena el. gustina
.. ..
..
+
..
.. +..
.._ _ _
N N
H
..
µ = 2,26 D.. µ = 1,17 D
piridin piperidin
Dobijanje piridina
� nalazi se u katranu kamenog uglja� zajedno sa metilpiridinima - pikolinima
N N
CH3
KMnO4
COOH
.. ..
pikolin piridinkarboksilna k.(2-, 3-, 4-pikolin) (2-, 3-, 4-)(αααα-, ββββ-, γγγγ-pikolin)(2-, 3-, 4-metilpiridin)
Piridinkarboksilne kiseline
N COOH N
COOH
N
COOH
.. .. ..
pikolinska nikotinska izonikotinskakiselina kiselina kiselina
i njen amid=Niacinvitamin B5
piridin-2-karboksilna k. piridin-3-karboksilna k. piridin-4-karboksilna k.
Dobijanje
C
C
H
H
NN
CH
CC
H
H
∆
..
N
CH3
N
COOH
2 CH2=CH-CHO + NH3
3-metilpiridin
β-pikolin
akrolein
.. ..
Reakcije piridina
� Baznost � EAS� NAS� Hidrogenovanje
Baznost piridina� Piridin je slaba baza (pKb = 8,6) – ima
slob. el. par u sp2–hibridnoj orbitali pareguje sa kiselinama
� Piridin je:� znatno slabija baza od alifatičnih amina� jača baza od anilina
N
H Cl
N
H
:+
..
..
..
+ Cl-
piridinijum-hlorid
(so rastvorna u vodi)
Baznost piridina
N N
H
R NH2
R NH3
NH2 NH3
..
+ H
+- H
+..
+
pKb = 8,6
+ H
+- H
++
piridinijum-jon
alkilamonijum-jon
pKb ~ 4
sp2sp3
Zbog veceg s-karaktera sp2 H.O.elektroni sa N su manje dostupni za reakciju sa H+
pKb = 9,4
..
+ H
+- H
+
+
anilinijum-jon
Slob. par sa N je delokalizovan preko benzenovog prstena (manje je dostupan za reakciju sa H )
+
Baznost piridina� Piridin je, poput amina, nukleofilan.� Reaguje sa halogenalkanima gradeći
amonijum-soli
N N
CH3
I+ CH3
+ -I..
..
..:
1-metilpiridinijum-jodid(N-metilpiridinijum-jodid)
EAS i NAS
� Piridin stupa u reakcije elektrofilne i nukleofilne aromatične supstitucije!
� Kako je piridinovo jezgro relativno el. deficitarno (rezonancione strukture):� EAS je jako otežana
� npr. kao kod nitrobenzena,
� NAS se odigrava lako � daleko lakše nego kod benzena
EAS
� Nitrovanje i sulfonovanje je dodatno otežano s obzirom da se izvode u kiseloj sredini –nastaje piridinijum-jon – još više dezaktiviran prsten
N N
SO3H
N
NO2
N
Br
N
Br Br
SO3, H
2SO
4
HgSO4, 350 oC
+
Br2
300 oC
KNO3
H2SO4
300 oC
3-nitropiridin
3-piridinsulfonska k.
3-brompiridin 3,5-dibrompiridinnema reakcije
RX ili
RCOX,
AlCl3
EAS
� Regioselektivnost ili orijentacija EAS se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σ-kompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice (E+) na C2, C3 ili C4
N N
H
E N
H
E N
H
E
napad na C2
katjonski intermedijer
+..
+ E+
..
+
..
+
..
narocito nepovoljno
EAS
� EAS se odigrava isključivo u položaju 3!� Do EAS ne dolazi u položajima 2 i 4 – napadom E+ na C2 i C4 bi nastao jako
destabilizovan katjon!!!
N
N
H
E
N
H
E
N
H
E
N
EH
N
EH
N
EH
napad na C3
napad na C4
..
+ E+
..
+
..+
..+
..
+
.. + ..
+
narocito nepovoljno
katjonski intermedijer
katjonski intermedijer
EAS
� Za razliku od piridina, piridin-N-oksid se veoma lako nitruje i to u položaju 4!
N
O
N
O
NO2
piridin-N-oksid
..: :-
+
HNO3
H2SO4
~ 100 oC
..: :-
+
(90%)
p-nitropiridin-N-oksid
EAS
NN
O
N
O
N
O
N
O
..
CH3COOH
H2O2
piridin-N-oksid
..: :
-
+
: :
-+
..
: :
-
+
. .
: :
-+
..
C-atomi su obogaćeni elektronima
NAS� Adiciono–eliminacioni mehanizam.� Halogeni u položaju 2 i 4 se naročito lako zamenjuju
nukleofilnom česticom poput: OH–, CN–, NH2–.
N Br N NH2
NH3, 180-200 oC
2-brompiridin 2-aminopiridin.. ..
N
Cl
N
NH2
NH3, 180-200 oC
4-hlorpiridin 4-aminopiridin.. ..
NAS
N
Cl
N
O
..
Na OCH3, CH3OH; ∆
- NaCl
-+
..
4-hlorpiridin 4-metoksipiridin
CH3
N Cl N OH..
OH
- Cl
-
-
..
2-hlorpiridin 2-hidroksipiridin
NAS
N Cl
N OH
N
OH
Cl N
OH
Cl N
OH
Cl
N
OH
Cl
..
..
OH-
: ..
..
..
..- ..
- ..
..
-..
anjonski intermedijer
(σ kompleks)
narocitopovoljno
..
..-
- Cl-
+
2-piridon/2-hidroksipiridin tautomerija
� 2-Hidroksipiridin (enolni-oblik) se nalazi u ravnoteži sa svojim tautomerom 2-piridonom (keto-oblik):
N OH N O
H
....
2-piridon2-hidroksipiridin
(enol-oblik) (keto-oblik)
Chichibabin–ova reakcija
N H N NH2
H H
..
1) NaNH2, tecni NH3
2) H , H2O+
..
2-aminopiridin
+
piridin
N H N N H
H
N
NH2
H
N NH
H OH
N NH2
.. ..
NH2
-:..
anjonski intermedijer
(σ kompleks)
..
..-
..
.. H
-:
hidridni jon
..
.. H2-
.. ..
+ NaOH..+
++
Hidrogenovanje piridina
N N
H
H2, Pt, HCl, 25 oC, 3 Bar
....
piperidin
pKb = 8,6 pKb = 2,89
oba se koriste kao bazni katalizatori!
Hinolin
N
N..
1-azanaftalen
(hinolin)
1
2
3
45
6
7
8
Sinteza po Skraupu
NH2
OH
OH
OH
NO2
N
NH2
+ +H2SO4, FeSO4
∆
+ + H2O
..
..
..
Izohinolin
N
N
1
2
3
45
6
7
8
EAS na hinolinu i izohinolinu
� EAS na hinolinu se vrši na benzenovom prstenu (piridin je siromašan elektronima u poreñenju sa benzenom).
� Preovlañuje supstitucija u susedstvu piridinskog prstena (položaji 5 i 8) –analogija sa supstituisanim naftalenom kada je prisutna dezaktivirajuća grupa.
Nitrovanje hinolina i izohinolina
N N
NO2
N
NO2
H2SO4, SO3, pusljiva HNO3
15-20 oC, 5h+
35% 43%
5-nitrohinolin 8-nitrohinolin
Nitrovanje hinolina i izohinolina
N N
NO2
N
NO2
H2SO4, HNO3
0 oC, 0.5h+
72% 8%
5-nitroizohinolin 8-nitroizohinolin
Diazini
� šestočlani sistemi sa 2 atoma N
NN
N
N
N
N
.. .. ..
piridazin
1,2-diazin 1,3-diazin 1,4-diazin
pirimidin pirazin
:
:
..
N
N
N
N
NH2
O
H
N
NH
H
O
O
N
NH
H
O
O
CH3
pirimidin
citozin
(C) uracil
(U)
(kod RNK)
timin (T)
(kod DNK)
N
N
N
NH
NH
N
N
NH
NH2
O
N
N
N
NH
NH2
purin
guanin
(G)adenin
(A)
Purinske i pirimidinske baze
Nukleinske kiseline
O
O
OO baza
O
PO O
O
baza
O
P
O
O O baza
O
PO
O
O_
_
_
3' kraj
5' kraj
Prostorni model B-DNKPrimarna struktura DNK
nukleotid
Alkaloidi
� grupa složenih organskih jedinjenja baznog karaktera (sadrže azot)� stvaraju se u biljnom svetu.
� poseduju izuzetnu farmakološku aktivnost� brojne alkaloidne droge se koriste kao
lekovi, ali isto tako su uzrok otrovnosti nekih biljaka
Alkaloidi
O
OCOCH3
OCOCH3
N
heroin
N
N
N
NO
O
N
N
N
NO
O
HN
N
N
NO
H
O
kofein teobromin teofilin
N
N
CH3
nikotin