Herz / Kreislauf I · Thorax Zwerchfell Diaphragma Atrium Vorhof Kammer Ventrikel Aorta ascendens...
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Herz / Kreislauf I
Herz / KreislaufEinführung
Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen: Thorax
HerzCor
LungePulmo
BrustkorbThorax
ZwerchfellDiaphragma
AtriumVorhof
KammerVentrikel Aorta ascendens
Arteria carotis sinistra
A. subclavia sinistra
Truncus brachio-cephalicus
Vena brachio-cephalica
Vena cava superior
Vena jugularis
Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995
Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen: Thorax
Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995
Herz / KreislaufDas Gefäßsystem
Herz / KreislaufHistorisches
Claudius Galenus (131-201)Griechischer Arzt
Abb. aus : www.wikipedia.org
Herz / KreislaufHistorisches
William Harvey (1578-1657)Englischer Arzt und Physiologe
Abb. aus : www.wikipedia.org
Herz / KreislaufHistorisches
1628
Herz / KreislaufHistorisches
Marcelo Malpighi (1628-1694)Italienischer Physiologe
Abb. aus : www.wikipedia.org
Herz / KreislaufEinführung
Herz / KreislaufAnatomische Grundlagen
linker Ventrikel :120 / 7 mmHg
linker Vorhof :8 / 4 mmHg
rechter Ventrikel :22 / 4 mmHg
rechter Vorhof :5 / 3 mmHg
Aorta :120 / 80 mmHg
Arteria pulmonalis (nicht dargestellt) :22 / 10 mmHg
Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995
Herz / KreislaufÜberblick
Organismus
Organ
Zelle
Organellen / Moleküle
Kymographion nach Carl Ludwig
Perfusion des isolierten Herzens nach Langendorff
Diese Doppelstunde
Die beiden nächsten Doppelstunden (Herzmechanik / EKG)
Die 4. & 5. Doppelstunde(Kreislauf + Kreislaufregulation)
Herz IUltrastruktur
LichtmikroskopischesBild
ElektronenmikroskopischesBild
Herz IUltrastruktur
Struktur eines Myosin-Moleküls
Struktur eines Myosinfilaments Modell der Myosin-Aktin-Interaktion
Struktur eines Aktinfilaments
Herz IMyosin-Aktin Wechselwirkung
Herz IDer Kontraktionszyklus
Das ventrikuläre Aktionspotential Ionenströme
Abbildung aus : J. Schrader : Das HerzIn : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 108.
Wiederholung: ElektrophysiologieEK und ENa bestimmen das Membranpotential
E = EK = -90 mV
... NaNaKK EfEfE
pNa >> pKpK >> pNa
E = ENa = +60 mV
Das ventrikuläre Aktionspotential Das ventrikuläre Aktionspotential
Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme, Stuttgart - New York 1996, S. 108.
Das ventrikuläre AktionspotentialKardiale Ionenströme
Abbildung aus: D.J.Snyders : Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovascular Research 42, 377-390 (1999).
Das ventrikuläre AktionspotentialDie fünf wichtigsten Ionenströme
Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential
Das ventrikuläre AktionspotentialStruktur der Kir-Kanäle
Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential
Das ventrikuläre AktionspotentialDas Ruhemembranpotential
Eine hohe Expression von einwärts-gleichrichtenden Kalium-Kanälen (inward rectifier, Kir) stabilisiert das Ruhemembran-potential des Arbeitsmyokards in der Nähe des Kalium-Gleichgewichtspotentials.
Das ventrikuläre AktionspotentialMechanismus der Einwärtsgleichrichtung
control +SPM + cytoplasmpatch
Zelle, die Kir Kanäleexprimiert
SPM
control
inside-out patch
Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Depolarisation
Das ventrikuläre AktionspotentialDer schnelle Aufstrich (Phase 0)
INav1.5
Das ventrikuläre AktionspotentialDer schnelle Aufstrich (Phase 0)
Das ventrikuläre AktionspotentialMechanismus der Inaktivierung der Nav1.5-Kanäle
Das ventrikuläre AktionspotentialAbhängigkeit der Anstiegssteilheit des Ventrikelaktions-potentials vom Ruhepotential
Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 109.
Das ventrikuläre AktionspotentialDie Refraktärzeit
In der absoluten Refraktärzeit ist kein weiteres Aktions-potential auslösbar
In der relativen Refraktärzeit sind nur Aktionspotentiale mit kleinerer Amplitude auslösbar.
Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie
Mutationen im kardialen Nav1.5 bewirken eine Verlängerung der Plateauphase und sind eine mögliche Ursache für das LQT Syndrom.
Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Repolarisation (Phase 1)
Die schnelle initiale Repolarisation wird durch einen transienten Auswärtsstrom (Ito = transient outward current) hervorgerufen.
Ito besteht aus mehreren Anteilen und wird im wesentlichen durch den schnell aktivierenden und schnell inaktivierenden Kv-Kanal (Kv4.2) vermittelt.
Das ventrikuläre AktionspotentialDie initiale Repolarisation (Phase 1)
Das ventrikuläre AktionspotentialDie Plateauphase (Phase 2)
Während der Plateauphase öffnen spannungs-abhängige Calciumkanäle und Kaliumkanäle, wobei sich Calciumeinstrom und Kalium-ausstrom die Waage halten. Es entsteht eine ausgeprägte Plateauphase
Das ventrikuläre AktionspotentialDie Plateauphase (Phase 2)
Das ventrikuläre AktionspotentialDie Repolarisation (Phase 3)
IKr = HERG + KCNE2 IKs = KCNQ1 + KCNE1
IKr [verzögerter Gleichrichter, rapid (schnell)] IKs [verzögerter Gleichrichter, slow (langsam)]
Das ventrikuläre AktionspotentialIKr
100 ms
Ein spezielles Schaltverhalten des IKr (HERG-Kanal) bedingt eine maximale Leitfähigkeit während der Repolarisationsphase
Das ventrikuläre AktionspotentialIKs
Erst die regulatorische Untereinheit (KCNE1) macht aus dem KCNQ1-Kanal den langsamen IKs (KCNQ1+KCNE1) des Herzens.
0.2 nA
KCNQ1
Transfektion mit cDNAvon KCNQ1
Expression von KCNQ1
+ KCNE1
+ KCNE1
KCNE1
Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie – Das LQT-Syndrom
LQT3: „gain of function“ Mutation (persisitierende Aktivierung)
LQT1 u. LQT2: „loss of function“ Mutation (Reduktion/Verlust der Aktivität)
IKrLQT2
INavLQT3
IKs
LQT1
LQT
Das ventrikuläre AktionspotentialPathophysiologie – Das LQT-Syndrom
Das ventrikuläre AktionspotentialDie Ruhephase (Phase 4)
Das ventrikuläre AktionspotentialZusammenfassung
Das ventrikuläre AktionspotentialZusammenfassung
Depolarisation über Gap junktions, Blockade von Kir durch Spermin
Nav-Kanäle(Aktivierung/ Inaktivierung)
Ito (transiente Kv Kanäle)(Aktivierung/ Inaktivierung)
Cav-Kanäle (L-Typ)(Aktivierung/ Inaktivierung)
Kv Kanäle IKr, IKs(teilweise aktiviert)
Kv Kanäle IKr, IKs(stark aktiviert)
Kir Kanäle (deblockiert)
nur Kir-Kanäle offen
Die elektromechanische KopplungEinführung
Calcium ist der sekundäre Botenstoff, der das elektrische Signal der Plasmamembran in das Zellinnere transportiert und eine Kontraktion auslöst. Es vermittelt die elektromechanische Kopplung.Probleme:1.) Die Diffusionsstrecken sind zu weit.2.) Der Calciumeinstrom ist zu gering. Das Calciumsignal muß verstärkt werden.
Die elektromechanische KopplungDie T-Tubuli
Die elektromechanische KopplungDer Ca2+-Haushalt
Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112.
Die elektromechanische KopplungDigitalis-Glykoside
Der Rote Fingerhut war die erste Arzneipflanze der modernen Medizin. Seine günstigeWirkung bei Herzmuskelschwäche wurde von dem englischen Arzt William Withering im18. Jahrhundert beschrieben.
Digitoxin
Die elektromechanische KopplungDer Wirkmechanismus der Digitalis-Glykoside
1. Digitalis-Glykoside inhibieren die Na+/K+-ATPase.
2. Die intrazelluläre Na+-Konzen-tration steigt an.
3. Die treibende Kraft für den Na+/Ca2+-Austauscher ist reduziert
4. Ca2+ wird vermehrt im Sarkoplasmatischen Retikulum gespeichert und kann von dort bei der nächsten Kontraktion freigesetzt werden.
5. Die Kontraktionskraft des Herzens wird erhöht.
+
- -
Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112.
Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Struktur
Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Ca2+-Release
HerzHerz
Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Ca2+-Release
Muskel[Ca2+]i
KraftAP
Herz
AP
[Ca2+]i
Kraft
Die elektromechanische KopplungVergleich Herzmuskel vs. Skelettmuskel: Tetanus
Muskel[Ca2+]i
Kraft
AP
Herz
AP
[Ca2+]i
KraftIm Gegensatz zum Skelettmuskel ist der Herzmuskel nicht tetanisierbar !
Herzerregung und ErregungsausbreitungAnatomische Grundlagen
Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995
Herzerregung und ErregungsausbreitungGeschwindigkeit der Erregungsausbreitung
Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 113.
Herzerregung und ErregungsausbreitungAktionspotentialformen
Abbildung aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 113.
Herzerregung und ErregungsausbreitungDas Schrittmacherpotential
langsame diastolische Depolarisation, Ifvermittelt durch HCN-Kanäle
schnelle diastolische Depolarisation vermittelt durch CaV-Kanäle vom L-Typ (NaV-Kanäle sind nicht vorhanden.)
Repolarisation durchKV-Kanäle
Das Ruhemembranpotential ist instabil. Kir-Kanäle sind nicht vorhanden.
Herzerregung und ErregungsausbreitungHCN-Kanäle
Der funny current (If) wird durch HCN Kanäle („hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channel“) vermittelt.Was macht die Kanäle so „lustig“ / besonders?
1.) Die Kanäle sind nicht selektiv.
2.) Die Kanäle werden durch negative Spannungen aktiviert.
3.) Die Kanäle werden durch cAMP moduliert.
Herzerregung und ErregungsausbreitungPathophysiologie: Sinus-Bradykardie
Die Mutation S672R führt zur Änderung der Spannungsaktivierungsbeziehung des HCN-Kanals. Die diastolische Depolarisation verläuft langsamer, so dass das Schwellenpotential zur Aktivierung der L-Typ-Ca-Kanäle später erreicht wird. Die Herzfrequenz ist geringer als beim Wildtyp (Sinus-Bradykardie).
S672RWT
Abb. aus: R. Milanesi, M. Baruscotti, T. Gnecchi-Ruscone, D. DiFrancesco: Familiar sinus bradycardia associated with a mutated cardiac pacemakerchannel, New Engl J Med 354, 151-157 (2006).
Herzerregung und ErregungsausbreitungKlinische Anwendung von HCN-Blockern
Blocker des HCN-Kanals verlangsamen die diastolische Depolarisation und können klinisch als Alternative zu klassischen Betablockern genutzt werden.
Herzerregung und ErregungsausbreitungDas Zusammenspiel der Ionenkanäle am Sinusknoten
Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung: Aktionspotentialformen am Herzen
Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme
Kanal Symbol Charakteristika und Funktion
Sinusknoten
Vorhof AV-Knoten
Purkinjefasern
Ventrikel
Na-Kanal
Na-Kanal INaAktivierung durchDepolarisation, erzeugtAufstrich des APs imArbeitsmyokard
Ca-Kanäle
L-TypCa-Kanal
ICa,L-TypAktivierung durchDepolarisation, erzeugtAufstrich des APs imSinus- und AV-Knoten,trägt zum Plateau desVentrikel-APs bei.
T-TypCa-Kanal
ICa,T-Typträgt zur langsamendiastolischen Depolarisation im Sinusund AV-Knoten bei
Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme
Kanal Symbol Charakteristika und Funktion
Sinusknoten
Vorhof AV-Knoten
Purkinje-fasern
Ven-trikel
K-Kanäle
transienter Auswärtsstrom
Itobewirkt die frühe Repolarisation nach einer Depolarisation
verzögerterGleichrichter (delayed rectifier)
IKaktiviert mit Verzögerung nach einer Depolarisation, bewirktRepolarisation am Ende der Plateauphase, inaktiviert langsam
Einwärts-gleichrichter (inward rectifier)
IK1Stabilisierung des Ruhe-membranpotentials im Arbeitsmyokard und im ventrikulären Erregungs-leitungssystem
Acetylcholin aktivierter Kaliumkanal
IK(ACh)Aktivierung durch den Vagus, hyperpolarisiert das Ruhemembran potential, verkürzt das Plateau
Calcium aktivierter Kaliumkanal
IK(Ca)aktiviert bei hohem cytosolischen Calciumkonzen-trationen
ATP regulierter Kaliumkanal
IK(ATP)aktiviert bei ATP-Mangel, hyperpolarisiert das Ruhemembranpotential, verkürzt das Plateau
Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme
Kanal Symbol Charakteristika und Funktion
Sinusknoten
Vorhof AV-Knoten
Purkinjefasern
Ven-trikel
K-Kanäle
transienter Auswärtsstrom
Itobewirkt die frühe Repolarisation nach einer Depolarisation
verzögerterGleichrichter (delayed rectifier)
IKaktiviert mit Verzögerung nach einer Depolarisation, bewirktRepolarisation am Ende der Plateauphase, inaktiviert langsam
Einwärts-gleichrichter (inward rectifier)
IK1Stabilisierung des Ruhe-membranpotentials im Arbeitsmyokard und im ventrikulären Erregungs-leitungssystem
Acetylcholin aktivierter Kaliumkanal
IK(ACh)Aktivierung durch den Vagus, hyperpolarisiert das Ruhemembran potential, verkürzt das Plateau
Calcium aktivierter Kaliumkanal
IK(Ca)aktiviert bei hohem cytosolischen Calciumkonzen-trationen
ATP regulierter Kaliumkanal
IK(ATP)aktiviert bei ATP-Mangel, hyperpolarisiert das Ruhemembranpotential, verkürzt das Plateau
Herzerregung und ErregungsausbreitungZusammenfassung - Ionenströme
Kanal Symbol Charakteristika und Funktion
Sinusknoten
Vorhof AV-Knoten
Purkinjefasern
Ventrikel
unspezifischeKanäle
Schrittmacherstrom (funny current)
If , IhAktivierung durch Repolari-sation, trägt zur diastolischen Depolarisation im Sinus-und AV-Knoten bei.
Pumpen
Na+/K+-ATPase INa/KPumpt 3 Na+-Ionen aus der Zelle heraus und 2 K+-Ionen in die Zelle hinein. Pro Zyklus wird 1 Molekül ATP gespalten.
Ca2+-Pumpe Pumpt Ca2+-Ionen unter ATP-Verbrauch aus der Zelle heraus.
Austauscher
Na+/Ca2+-Austauscher
INa/CaAustausch von 1 Ca2+-Ion gegen 3 Na+-Ionen, die Transportrichtung ist vom Natrium- und Calcium-gradienten abhängig
Na+/H+-Austauscher
INa/HAustausch von 1 Na+-Ion gegen ein Proton, trägt zur Regulation des intrazellu-lären pH-Wertes bei.
Einfluß des autonomen NervensystemsEinführung
Was kann reguliert/moduliert werden ?
1.) Die Herzfrequenz – chronotroper Effekt
2.) Die Übertragungszeit im AV-Knoten – dromotroper Effekt
3.) Die Kontraktionskraft – inotroper Effekt
4.) Die Muskelentspannung – lusitroper Effekt
Einfluß des autonomen NervensystemsAnatomische Grundlagen
Abb. aus : F.H. Netter : Interactive Atlas of Human Anatomy, Ciba-Geigy AG, Summit 1995, Tafel 215
Einfluß des autonomen NervensystemsSympathikus / Parasympathikuswirkung
Transmitter Rezeptor Wirkung
Sympathikus NoradrenalinAdrenalin
1-Adrenorezeptor positiv chronotroppositiv dromotrop
positiv inotrop
Para-sympathikus
Acetylcholin muskarinischer Acetylcholin-rezeptor (M2)
negativ chronotropnegativ dromotrop
Einfluß des autonomen NervensystemsChronotrope Wirkung
Einfluß des autonomen NervensystemsPositiv chronotrope Wirkung des Sympathikus
cAMP
cAMP
HCN-Kanal
Einfluß des autonomen NervensystemsModulation des HCN Kanals durch Sympathikus- und Parasympathikusaktivierung
Abbildung aus: D. DiFrancesco: Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol 55, 451-467 (1993).
Einfluß des autonomen NervensystemsNegativ chronotrope Wirkung des Parasympathikus
cAMP
cAMP
HCN-Kanal
Einfluß des autonomen NervensystemsNegativ chronotrope Wirkung des Parasympathikus
GIRK-Kanal
K+
Einfluß des autonomen NervensystemsDromotrope Wirkung
Einfluß von sympathischen und parasympathischen Überträgerstoffen auf den AV-Knoten.Abbildung aus : H. Antoni : Erregungsphysiologie des Herzens. In : R.F. Schmidt, G. Thews : Physiologie des Menschen,26. Auflage, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York 1995, S. 482.
Einfluß des autonomen NervensystemsPositiv dromotrope Wirkung durch Phosphorylierung der Ca-Kanäle
Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112
Einfluß des autonomen NervensystemsDromotrope Wirkung
Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 115
Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung
Abb. aus : H. Antoni : Erregungsphysiologie des Herzens. In : R.F. Schmidt, G. Thews : Physiologie des Menschen, 26. Aufl.,Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York 1995, S. 482
Aktionspotential
Kontraktionsamplitude
Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Phosphorylierung der Ca-Kanäle
Abb. aus : J. Schrader : Das Herz. In : R. Klinke, S. Silbernagl : Lehrbuch der Physiologie, 2. Aufl., Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1996, S. 112
Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Phosphorylierung von Phospholamban und De-Inhibierung der SERCA
in Ruhe nach Sympathikusaktivierung
Phospholamban inhibiert die SERCA 1. Phospholamban wird phosphoryliert.2. Die inhibierende Wirkung von
Phospholamban auf die SERCA wird aufgehoben.
3. Es wird vermehrt Ca2+ in das SR transportiert
Einfluß des autonomen NervensystemsInotrope Wirkung durch Frequenzsteigerung
[Ca2+]
Kraft
Allein eine Steigerung der Herzfrequenz bewirkt eine Steigerung der Kontraktionsamplitude.
Einfluß des autonomen NervensystemsUrsache der Frequenzinotropie
Allein eine Steigerung der Herzfrequenz bewirkt eine Steigerung der Kontraktionsamplitude.
Ursache ist eine relative Zunahme der Dauer der Systole.
in R
uhe
bei F
requ
enz-
stei
geru
ng
Einfluß des autonomen NervensystemsZusammenfassung: Positiv inotrope Wirkung des Sympathikus
+
+
Die positiv inotrope Wirkung des Adrenalins und Noradrenalins resultiert aus drei Effekten:
1.) vermehrter Ca2+-Einstrom über die L-Typ-Ca2+-Kanäle
2.) vermehrte Ca2+-Rückspeicherung in das SR nach Phosphorylierung von Phospholamban und De-Inhibierung der SERCA
3.) Relative Zunahme der Dauer der Systole, woraus sich ein im zeitlichen Mittel größerer Calciumeinstrom über Calciumkanäle und ein geringerer Auswärtstransport über den Na/Ca-Austauscher ergibt (Frequenzinotropie)
ZusammenfassungDas ventrikuläre Aktionspotential
Depolarisation über Gap junktions, Blockade von Kir durch Spermin
Nav-Kanäle(Aktivierung/ Inaktivierung)
Ito (transiente Kv Kanäle)(Aktivierung/ Inaktivierung)
Cav-Kanäle (L-Typ)(Aktivierung/ Inaktivierung)
Kv Kanäle IKr, IKs(teilweise aktiviert)
Kv Kanäle IKr, IKs(stark aktiviert)
Kir Kanäle (deblockiert)
nur Kir-Kanäle offen
ZusammenfassungDer Kontraktionszyklus
ZusammenfassungDie Funktion des Sarkoplasmatischen Retikulums