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抗 HER2 療法抵抗性の乳がん Dr. Mothaffar F. Rimawi 1/13 No. キャプチャー画面 日本語訳 1 このセッションの演者を務めさせていただきますベイラー医科大学 の Mothaffar Rimawi です。ヴァンダービルト大学の Lovely 先生と、バルセロナのバルデブロン がん研究所の Tabernero 先 生とともに、このセッションに参加することができ、幸いです。 2 本日は、乳がんにおける抗 HER2 療法に対する耐性についてお 話しします。 3 これらが本日の学習の目標です。 4 講演の概要です。最初に耐性の定義、次に HER2 を標的とし た治療、一般的な耐性発現の機序、そして結論を述べます。
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抗 HER2療法抵抗性の乳がん Dr. Mothaffar F. Rimawi
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No. キャプチャー画面 日本語訳
1
このセッションの演者を務めさせていただきますベイラー医科大学の Mothaffar Rimawi です。ヴァンダービルト大学の Lovely先生と、バルセロナのバルデブロン がん研究所のTabernero先生とともに、このセッションに参加することができ、幸いです。
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本日は、乳がんにおける抗 HER2療法に対する耐性についてお話しします。
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これらが本日の学習の目標です。
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講演の概要です。最初に耐性の定義、次に HER2 を標的とした治療、一般的な耐性発現の機序、そして結論を述べます。
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分子標的療法に対する耐性は、がん細胞が分子標的療法の作用から逃れられるような分子の変化が生じることと定義されます。これにより耐性細胞は治療後も生存します。
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乳がんにおいて HER2は分子標的の代表的な例です。HER2は乳がんの 15～20%に過剰発現している上皮成長因子受容体の一種で、ホモ二量体やヘテロ二量体を形成し、下流のシグナル伝達経路を強力に活性化します。その結果、転写変化や翻訳変化が生じ、増殖、移動、アポトーシス抵抗性を獲得します。
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それゆえ HER2は治療の恰好の標的となっています。抗 HER2薬は、おおまかに 3種類に分類されます。1 つは、トラスツズマブやペルツズマブなどのモノクローナル抗体、そして、トラスツズマブエムタンシンである TDM1などの抗体薬物複合体、そして、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬です。
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これらの阻害薬は、HER2 シグナル伝達経路を遮断します。受容体のホモ二量体やヘテロ二量体の形成を阻害し、下流のシグナル伝達を遮断し、細胞の増殖を促す作用を無効にしたり停止したりします。
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最初に承認された抗 HER2薬がトラスツズマブです。HER2 の細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体で、単剤でも化学療法との併用でも有効であり、転移乳がんに適応とされています。
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トラスツズマブを早期治療や術後補助療法に用いることに大きな関心が寄せられ、術後化学療法にトラスツズマブを追加する妥当性が臨床試験で検討されました。
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NSABP B31試験とN9831試験の共同解析の結果です。術後補助療法としてトラスツズマブを投与した試験です。従来の化学療法にトラスツズマブを追加した群で無病生存期間が著明に改善しています。この試験の長期観察後の解析および、HERO試験、BCIRG 006試験などの大規模試験でも無病生存期間の改善が確認されています。 しかし、結果をみると、一部の患者では、トラスツズマブを投与されているにもかかわらず再発しています。そこでなぜ再発するのかという疑問が生じます。
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そこから抗 HER2療法に対する耐性の研究が始まりました。
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耐性の分類法はいろいろあります。適応型とクローン型、また獲得型と de novo型です。
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ここでは機能面からお話しするために、3、4種類に大別します。
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まず、経路の重複性です。すなわち 1 つの経路が阻害されても他の経路が機能する能力です。
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次に、エスケープ経路の利用です。ある経路が阻害された場合、がん細胞が代替経路をアップレギュレーションして、分子標的療法から逃れる能力です。
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そして、3 つ目は経路の再活性化です。受容体層の下流を変異させ、阻害薬が存在してもシグナル伝達経路を再活性化する能力です。
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これらについてもう少し詳しく説明します。もちろん、上述の 3つのカテゴリに該当しない機序による耐性発現もあります。
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経路の重複性について、トラスツズマブに対する耐性からお話しします。トラスツズマブは HER2-HER2ホモ二量体に対する阻害作用が著しく強く、一方、ヘテロ二量体に対する阻害作用は小さく、もちろん、他のシグナル伝達物質の二量体形成に関与しません。そこで受容体層に対する不完全な遮断が耐性に至る原因と考えられます。われわれを含む複数のグループが行った前臨床試験で、シグナル伝達経路内の複数のポイントを阻害する、あるいは経路を強力に阻害することにより効果が向上することがモデルで示され、多くの臨床試験に応用されています。
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CLEOPATRA試験は、HER2陽性転移乳がんの一次治療として HER2の二重阻害を行った最初の試験です。患者をトラスツズマブ＋ドセタキセル群またはトラスツズマブ＋ドセタキセル＋ペルツズマブ群に無作為に割り付けました。
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この試験では、トラスツズマブとペルツズマブ併用により無病生存期間と全生存期間が著明に改善し、全生存期間は約 16 カ月延長しました。転移乳がんの一次治療として、化学療法にHER2の二重阻害を用いる治療法が、この試験で確立されたと思います。
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術前補助療法の分野でも、HER2 を強力にあるいは二重に阻害するモデルが検討されています。試験では、通常、患者は化学療法にトラスツズマブを併用する群、他の阻害薬を併用する群、およびトラスツズマブと他の阻害薬を併用する群に無作為に割り付けられます。
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一例として NEOSPHERE試験を挙げます。患者をドセタキセルにトラスツズマブ、ペルツズマブのいずれかまたは両方を併用する群に無作為に割り付けています。分子標的薬のみの群も設けています。
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本試験の結果です。3点が注目されます。1つ目は二重阻害群の病理学的完全奏効率が単剤阻害群のほぼ 2倍であることです。2 つ目は分子標的療法単独群の病理学的完全奏効率が17%であることで、これは HER2経路を遮断するだけで腫瘍を除去できる患者群があることを示しています。3 つ目はこれから繰り返し述べることになりますが、ER陽性群の病理学的完全奏効率が ER陰性群よりも低いことです。これはこの後、示しますが、ERがHER2耐性機序の 1つである可能性を示唆しているのではないかと思われます。 私の否定にもかかわらず、病理学的完全寛解を評価項目としてどう考えるかという点があるにもかかわらず、またそれが転帰とどう関わっているのかわかりませんが、われわれは病理学的完全奏効率は臨床効果を評価するための中間点のようなものだと考えています。それが臨床試験の最も信頼できる評価項目では必ずしもありませんが。
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同様の結果がトラスツズマブにラパチニブを併用したNeoALTTO試験でも得られています。本試験では、患者はパクリタキセルに併用して、トラスツズマブ、ラパチニブあるいは両方が投与されました。分子標的療法単独群は設けられませんでしたが、術前の導入期が設定されていました。
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結果は、NEOSPHERE試験と同様でした。二重阻害群の病理学的完全奏効率は単剤阻害群のほぼ2倍で、ER陰性群よりも ER陽性群で病理学的完全奏効率が低いという結果でした。ラパチニブとトラスツズマブによる二重阻害を検討したCALGB 40601とNSABP B41試験でも、一致した結果が得られています。
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TBCRC 006試験は、われわれが２、３年前に結果を発表した多施設共同試験です。12週間の分子標的療法単独群を設けています。ラパチニブとトラスツズマブを 12週投与し、ER陽性腫瘍にはエストロゲン枯渇療法を追加しました。病理学的完全奏効率は 27%でした。この試験でも NEOSPHERE試験と同様の結果が得られました。一部の患者では、シグナル伝達経路を効果的に抑制すれば腫瘍を十分に排除できる可能性があります。
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確証を得るためにALTTO試験が行われました。ALTTO試験は化学療法に抗HER2薬を併用した大規模試験で、トラスツズマブとラパチニブ、それぞれ単剤および逐次投与、同時併用投与が検討されました。
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ラパチニブ単剤投与は、主要解析の前に行われた無益の試験を避けるための解析の結果、打ち切られました。
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本試験には 2つの主要評価項目がありましたが、試験の結果はトラスツズマブ単剤投与と比較して、トラスツズマブとラパチニブの2剤同時併用あるいは逐次投与は、統計的有意差も臨床的有意差もないばかりか、数値上でさえも優位ではないというものでした。この結果が患者背景、すなわち早期乳がん患者が多かったためであったかはさておき、ラパチニブをトラスツズマブに追加しても改善は得られず、2剤併用による強力なあるいは有用な阻害という仮説を否定する内容となりました。
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しかし、全面敗北ではないと考えています。私は、ExteNet試験の結果に期待しています。この試験はトラスツズマブによる術後補助療法を終えた患者を、ネラチニブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けたもので、プレスリリースやアブストラクトによれば肯定的な結果が得られています。私はこの試験の詳細なデータを楽しみにしています。ALTTO試験とこの試験の違いはハイリスク患者を選んだ点と薬剤にあります。ネラチニブはラパチニブより強力な阻害薬です。この試験のデータからこの治療法の是非を判断できると考えています。
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このパートについてまとめます。経路の重複性については、シグナル伝達経路を強力に阻害することで、治療効果を高め、耐性発現が低減することを示すエビデンスが得られています。われわれは、治療が有益となる患者、つまり従来のレジメンに他の HER2阻害薬を追加する方法が有益な患者、分子標的療法だけで有益となる患者を特定する必要があります。これはきわめて重要な研究テーマであり、APHINITY試験の結果に期待しています。この試験は、ペルツズマブにトラスツズマブを併用した術後補助療法の試験です。しかし、もし肯定的な結果が得られても、二重阻害療法で改善が得られても、耐性発現は依然として問
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題であると考えています。
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初めにお話しした、2 つ目の耐性発現機序が、エスケープ経路です。HER2陽性乳がんの 50%に発現しているエストロゲン受容体を例にお話しします。
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このスライドはシグナル伝達経路と阻害薬、そして細胞増殖が阻害される機序を示しています。
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エストロゲン受容体が発現すると、細胞はエストロゲン受容体を介したシグナル伝達を開始し、転写プログラムに対する阻害をすり抜け、細胞が増殖できるようになります。このことは、ER陰性群よりも ER陽性群で病理学的完全奏効率が低いという臨床試験の結果と合致します。
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間接的な裏付けデータとして、われわれが6カ月前にサンアントニオで発表した TBCRC 023試験の知見があります。ER陽性腫瘍に対し、ホルモン療法にラパチニブとトラスツズマブによる分子標的療法を 12週または 24週併用してその効果を比較した試験です。
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その結果です。ER陽性サブグループに着目すると 12週投与群ではpCR率はわずか9%、24週投与群では33%です。このような差は ER陰性群ではみられません。ER陽性患者では長期間の分子標的療法単独治療が有用であろうと結論づけられます。エストロゲン枯渇療法を追加すればHER2耐性の問題に対応できることもわかります。このような効果は ER陰性症例では得られません。まだ結論づけられず、示唆される段階ですが。
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HER2陽性乳がんにおける耐性経路としての ERの役割がNSABP B52試験で検討される予定です。この試験ではER陽性かつ HER2陽性の患者を、化学療法と二重阻害の併用にエストロゲン枯渇療法を追加する群と追加しない群に無作為に割り付けます。この試験からは多くのものが得られると期待しています。
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エスケープ経路としてのエストロゲン受容体の研究は今後も続くことと思います。
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次は、3 つ目の耐性発現機序である HER2シグナル伝達経路の再活性化についてです。
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これはPTENを低下・除去するか、HER2受容体の変異を活性化するか、もしくは経路そのものの変異を活性化することで、シグナル伝達経路の遮断とは関係なく、乳がん細胞は増殖に転じるという機序です。
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これについては十分な臨床的エビデンスがあります。3つの良質な臨床試験で、一致した結果が得られています。グラフの青のバーは PI3 キナーゼ野生型の腫瘍を、オレンジのバーは、変異型の腫瘍をそれぞれ示しています。野生型では病理学的完全奏効率が高く、変異型では病理学的完全奏効率が低くなっています。特に二重阻害を行った場合の群間差が大きく、PI3 キナーゼ変異が腫瘍の生存に寄与していることを示唆しています。PI3キナーゼ野生型の腫瘍は、二重阻害の存在下では、この経路を通じたシグナル伝達を行えないことがわかります。
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化学療法の交絡効果を指摘する方もおられると思います。PIK3CA変異の有無と PTEN変異の有無で層別して病理学的完全奏効率を検討した TBCRC 006試験の結果があります。
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PTEN が中央値以下の腫瘍では病理学的完全奏効率が低くなっています。
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PI3 キナーゼ変異のある腫瘍では病理学的完全奏効がみられません。
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両コホートのデータを合わせた結果です。PI3 キナーゼ経路を活性化すると、抗 HER2薬耐性が発現します。
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HER2変異の発現に関するエビデンスはTBCRC 003試験から得られています。これは HER2陽性転移乳がん患者にラパチニブとトラスツズマブを投与した試験です。Lin先生らの論文がまもなく発表されます。
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転移乳がんの生検試料のゲノム解析の結果を TCGA試験と比較したところ、全般的には遺伝子変異に差はありませんでしたが、HER2変異の発現率には著しい差がありました。一部は活性型変異として知られていますが、一部は未解明です。これは重要な研究だと思います。
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これにより耐性発現機序がさらに明らかにされることでしょう。シグナル伝達経路の活性化については、PI3キナーゼが治療の標的として魅力的だと考えています。
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最後の 2、3分間、Carey先生らによる CALGB 40601試験について紹介します。パクリタキセルにラパチニブ、トラスツズマブのいずれかまたは両方を併用した術前補助療法の試験です。二重阻害群で病理学的完全奏効率が改善しましたが、検証した仮説については統計的有意差が得られませんでした。
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非常に興味深いのは、サブタイプ分類別の解析で、HER2高発現の患者は、治療内容にかかわらず病理学的完全奏効率がきわめて高い点です。病理学的完全奏効率は全体では 70%、二重阻害群では 80%であるのに対し、ルミナルタイプではHER2高発現タイプより大幅に低い値でした。
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治療前後でサブタイプ分類による腫瘍の構成が異なることも、この試験から得られた重要な情報です。
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治療後、ルミナルタイプが増加し、HER2高発現タイプが減少しています。これは腫瘍細胞がルミナルタイプの表現型に移行し、耐性獲得に向かおうとしていることを示唆しています。これらのことから、このような腫瘍は、多くは ER陽性で、おそらく PI3キナーゼ変異により耐性を獲得しており、これらの要因が重なって耐性獲得の機序となっていると考えられます。
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最後に、術前補助療法の臨床試験の流れをみてみましょう。術前補助療法は実験モデルとしてお話ししますが、基本的には患者を抗 HER2薬で治療し、残存病変を生検し、耐性の機序を検討します。
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病理学的完全奏効が得られれば喜ばしいことで、なぜ感受性があったかを明らかにすることができます。
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残存病変がある場合、腫瘍のプロファイルを検討し、シグナル伝達経路を明らかにし、その機能を検証します。
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そして、振り出しに戻ります。エストロゲン受容体が耐性経路であると特定した場合は、抗 HER2薬にホルモン療法を追加し、再び仮説を検証します。PI3キナーゼに変異がみられる症例や治療に対する抵抗性を克服した症例を蓄積します。そうするうちに、効果の予測因子が特定でき、長期間にわたり治療することなく治療に対する反応を判定できるようになると考えられます。
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結論です。HER2標的療法は、当初考えられたほど簡単ではありません。今回、MARIANNE試験とその意外な結果について紹介する時間がありませんでしたが、シグナル伝達経路も耐性も複雑で、おそらく多数の要素が関与し、腫瘍によって異なると考えられます。HER2陽性乳がんをさらに分類し、個別に取り組む必要があります。臨床試験とそれらの相関研究から耐性発現機序の解明に向けた大きな手がかりが得られ、長い間言われてきた仮説の検証ができました。耐性を理解することで、個々の患者
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さんに合ったテーラーメード治療が可能となるでしょう。
59 ありがとうございました。
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