Hepatite E Novos Paradigmas - eventospr.com.br · similar a gripe 9 Casos de glomerulonefrite 9...
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Hepatite E
Novos Paradigmas
R. PARANÁ
Universidade Federal da Bahia
HUPES-Hospital Universitário
Serviço de Gastro-Hepatologia
Hepatite Viral
Sexual/parenteral feco-oral
B
D
C
A
E
não A, não B
Transmissão
F, G, TTV,outras
1965
1977
1990 1991
1972
Transmissão hidrica/oro-fecal
-1980, HEV: 1983
Balayan et al., 1983. 20: 23-31.
-HEV: esferical, RNA/hélice positiva,
Inicialmente calicevirus
Genero „Hepevirus“ na familia dos„
-Hepeviridae“
Mushawar IK, J Med Virol 2008. 80: 646-58
Grandes epidemias
Na Asia e Africa no
Século passado
Hoje é preocupação
Em todos os continentes
HEV genoma : 7.2 kb
HEV
HEV capsideo : 3 dominios, S, P1 & P2
Yamashita PNAS 09 ; Guu PNAS 09 ; Li Plos Pathog 09
660 aa
114 aa
1693 aa
Região conservada
Genótipo 3
Genótipo 2
Genótipo 1
Avian strains
Genótipo 4
Mamíferos HEV Hepevirus genero 4 genótipos G1 & G2 : humanos apenas G3 & G4 : humanos & animais
Aviário: HEV Genero Distinto 3 Genótipo : não associado Com casos em humanos Only 1 serotipo
Hepeviridae
-5 Diferentes genotipos,
-Mas 1 sorotipo
Virus RNA sem envelope,RNA cadeia simple, polaridade +
Transmissão fecal-oral.
Virus da Hepatite E (HEV)
G1 G2
G3 G4
Teo, CG. Hepatite E. Cap 3. Libro Amarillo p/ Viajeros Internacionales. CDC. 2012.
Holla et al. Sem Liv Dis 2013
Hepatite E é de trnansmissão predominantemente oro-fecal,
mas Genotipo 3 é uma Zoonose! HEV já foi detectado em:
suinos Goens, Anim Health Res Rev 2004
Cervo Tei, Lancet 2003; Tomiyama, J Viral Hepatitis 2009
Javari Kaci et al., Vet Microbiol 2008
Mongeese Meng et al., J Viral Hepati 2009
Mariscos (surto num Navio de cruzeiro!) Said et al., Emerg Infect Dis 2009
Roedores/Ratos Easterbrook et al., Epidemiol Infect 2007
Transmitido de suino para veterinário numa cirurgia
HEV RNA tem sido detectado em carne de suino comercializada! A prevalencia de sorologia positiva para HEV . Em individuos que têm contato com criação de porcos!
Demostração filogenética de transmissão do HEV por ingestão de carne de suino Riveiro-Barciela, …, Buti et al. J Clin Gastroenterol 2014
Ingestão de carne de caça
Cirurgia em Suinos Ingestão de mariscos
- Incidencia annual de HEV em doadores de sangue na Alemanha ~0.35% year Juhl et al., Transfusion 2013
- 17/45,145 HEV positivos entre doadores de sangue na Holanda (~ um doador HEV-positivo/dia!) Slot et al., Eurosurveillance 2013
Transmissão do HEV por Hemoderivados
Dissociação entre ALT e Viremia e viremia sorologia
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013
cases
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013
casos
Publicações
… e publicações de HEV listed no PubMed:
HEV em todos os continentes
Casos de Hepatite E relatados na Alemanha
Epidemias em campos de Refugiados na Asia e Oriente Médio
Frequencia de Hepatite de Causa
Indeterminada entre os Casos de hepatite
Aguda no Brasil.
Inquerito Epidemiologico
populacional Parana et al, 1994, Am J Trop
Med
1200
2,4 %
?
Sorologia
Dot - Blot
Hepatites Agudas de
Causa Não A-C Paraná et al, Hepatology,1999
(Brasil)
143
17% 3 casos HEV
Apenas UM aotoctone
Sorologia
Dot-Blot
Anti HEV IgG positivo Método
Pacientes sem FHA com FHA TOTAL
Pediátricos (59%) 03/58 (5.2%) 00/03 (0.0%) 03/61 (4.9%)
Adultos (41%) 05/35 (14.3%) 03/08 (37.5%) 08/43 (18.6%)
TOTAL 08/93 (8.6%) 03/11 (27.3%) 11/104 (10.6%)
IASLD CANCUN MAYO 1994 . Hepatology (1994) 19:4:A121
Hepatite E Aguda na Argentina J González; A Alonso; H Fainboim; M Ramonet; M Ciocca;T Schroder;
C Velazco;N Mendéz; N Marchesini; E Carchio; M Esposto.
N: 104 Idade: 6m-65 a Lugar de residencia: Bs As.
Sem Alcool ou drogas. Sorologia( IgM+G) anti HEV (Abbott)
Estudo multicéntrico:INM,HM,HP,HG,HÑSJ.
Hepatite E na America Latina
O HEV deve estar circulando em muitos países Na maioria dos casos são adquiridos no local Subgenotipos que infectam Humanos: 3a,3b,3i Em suinos , até o momento, 3i (Pergamino.BA, Sta Fe, Mza) Em crianças : Hepatite aguda autolimitada e HF (monoinfecção e asoc HAV) Em adultos: Hepatite aguda anictérica, ictérica autolimitada, graves, aguda sobre crônica, manifestações extrahepáticas (Tireoidite) na Argentina e Brasil Inqueritos Epidemiológicos mostram presença de HEV em diversos países LATINO-AMERICANOS Casos de Hepatite Aguda pelo HEV descritos em diversos países Latino-Americanos
Hepatite Cronica E em trnsplantados de Rim – São Paulo/Brasil Maioria dos Países sem Instrumentos para Diagnóstico
Infecção x HEV sintomática:dificil de reconheceratualmenteSubdiagnosticada
Infecção x HEV sintomática:Clínicamente reconhecido
InfecçãoAssintómatica
Diversos
Lesão neurológica. síndrome de Guillain-Barré ?
Aguda em crônica
Infección crônica HEV
Hepatitis Ictérica aguda
Síndromes Clínicos
Fatores de risco
Homens etilistas > 40 anos > 22 U de alcohol x semana
Alta mortalidade en enfermedades crônicashepáticas. (acute on chronic)
HEV 3&4
HEV 3 únivo demostrado
Anictérica Receptores de trasplante
de órgão sólido Infeccção x HIV Neoplasia hematológica
Diagnóstico com sorologia e HEV-RNA
HEV 3
HEV é neuropatogénico Incidencia de lesões
neurológicas é incierta
Anictérica, enfermedadesimilar a gripe
Casos de glomerulonefrite Trombocitopenia Tireoidite Subaguda
HEV 3
Espectro da infeccão aguda e crônica pelo HEV
Ictericia
Adaptado de Dalton 2011
- Doença aguda autolimitada leve ou sintomática em adultos imunocompetentes (mortalidade 0.4-4.0%) Wedemeyer et al., Gastroenterology 2012; Kamar et al., Lancet 2012
- HF mais frequente em pacientes com DPCF de outra etiologia (ACLD)
Bhatia, et al. Hepatology 2008. 48: 1577-85
Hepatite E, HF e Gravidez
HEV-Surto em Dhaka, Bangladesh
4751 casos suspeitos de Hepatite Aguda E Mortalidade associada ao genero feminino
Mortalidade perinatal 2.7 x aumentada
Gurley et al., Clin Infect Diseases 2014 (May 22nd)
Mutação no gen do receptor de progesterona:
-HF - Mortalidade Materna e Fetal
Bose et al., J Hepatol 2011
Formas Atipícas
·
Clínica da Hepatite E
Formas graves : Hepatites Fulminantes
Adolescentes, adultos jovens +++ :
10 500 HEV : 5 % Hepatites Fulminantes
Thomas, Chmkhekihhtc 1998 (abstract)
Casos importados : 148 casos / 4 HF / 2 Mortes
Clin Inf Dis 1999
Transplante hepatico
Nicoluzzi, Am J Gastroenterol 2001
Gravidez
·
Clínica da Hepatite E
Gravida +++ * mortalidade 1o trim : 1.5 %
* mortalidade 2o trim : 8.5 %
* mortalidade 3o trim : 21 % (HF : 30 %)
Morte in utero : 25 %
Aborto, prematuridade : 60 %
Hussaini, J Viral Hepat 1997
Acharya, Hepatology 1996
Kumar, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001
Kumar, Int J Gynecol Obstet 2004
Hepatite E Aguda
HA Assintomática
HA sintomática
HF
Imunocompetente Pacientes
> 50 %
Icterícia (70 %) astenia (40 %) febre (27 %)
Artralgia/mialgia (21 %)
Grávida Co-morbidade hepática
Imunocomprometidos Pacientes
+++
Atralgia e mialgia (50 %)
não relatada
Receptores de Transplante Kamar NEJM 08 ; Gerolami NEJM 08 ;
Haagsma Liver Transpl 08
Pacientes com Doença hematológica
Peron J Gastroenterol Hepatol 06 ; Tamura Hepatol Res 07 ; Ollier Ann inter Med 09
Infecção HIV com baixo CD4
Dalton NEJM 09; Colson J Clin Virol 09
Hepatite Crônica E Em pacientes Imunocomprometidos
Receptores de transplante de orgãos sólidos
14 casos Hepatite E autoctones sintomas : fadiga, artralgia, myalgia (7/14) Marcadores virais no dignóstico: anti-HEV IgG (1/14) HEV RNA no soro (14/14) HEV RNA nas fezes (3/3) Genótipo 3f
Kamar NEJM 08
Liver Transplantation Haagsma et al., Liver Transplantation 2009 Pischke et al., Liver Transplantation 2010 Kamar et al., Gastroenterology 2011
Kidney Transplantation Kamar et al., Gastroenterology 2011 Pas et al., Emerg Infect Diseases 2012 Moal et al., J Med Virol 2013
Heart Transplantation Pischke et al., Am J Transplantation 2012 Koning et al., J Heart Lung Transplant 2013
Lung Transplantation Riezbeos-Brilman et al. J Heart & Lung Transpl 2012 Pischke et al., Transpl Infectious Diseases 2014
Chronic Hepatitis E in Organ Transplant Recipients
Prevalência de Infecção Crônica1-4%
Cronicidade numa Infecção Aguda 40-80%
- provavelmente maior no trnsplante de fígado
Progressão mais rápida da doença
- cirrose com 1-2 de infecção!
HEV-RNA associa-se com elevação de ALT
- testar apenas pacientes com ALT elevada?
HEV RNA > sorologia
Hepatite Crônica E em pacientes transplantados de orgãos
Progressão rápida da fibrose
Aguda Hepatite
Hepatite Crônica após 15 meses
Cirrose E após 3 anos
Kamar Am J Transplant 08
Progressão da Fibrose Hepática 0.6 0.7 Metavir unidades/ano
Pacientes HIV-positivos : 1 Caso relatado
Dalton et al., NEJM 2009
Varios estudos adicionais de coorte:
1774 HIV+ pessoas 7 HEV-RNA+ (0.4%)
Casos de imunodeficiencia ou outro tipo de
imunodepressão
Grewal et al., Hepatology 2013
Höner zu Siederdissen, Hepatology 2014
Hepatite Crônica E além do transplante?
Pischke et al., PlosOne 2014
Pacientes com HAI têm elevada prevalencia de
anti - HEV
N=109 N=537 N=115 N=208
Hepatite E • HEV em pacientes com Suspeita Diagnóstica de DILI
Darven et al. Gastroenterology 141:1665, 2011
318 pacientes suspeitos de (DILI)
50 (16%) tinham anti-HEV IgG
9 (3%) tinham anti-HEV IgM (4 com HEV RNA, genotipo 3)
mais frequent in ♂, media de idade de 67 anos
2 HIV positivos
HEV deve ser afastado na suspeita diagnóstica de DILI
CD8+ T –verde; CD4+ T-vermelho; FoxP3: azul
Hepatite E - Histologio
Wedemeyer et al., Seminars in Liver Disease 2013
• sem característica HEV-especifica •Diagnostico diferencial de HAI pode ser dificil
Formas típícas
·
Clínica da Hepatite E
Periodo de estado : Sintomas
ALT IgG anti-HEV
IgM anti-HEV
Virus nas fezes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Semanas após o contagio
Dois Kits diferentes para anti-HEV-IgG em pacientes trnsplantados de fígado
228 pacientes pós-transplante de coração
seroprevalencia
Kit A Kit B
6% positive
42% positive
Pischke et al. unpublished
Grandes Diferenças nas Sensibilidades de Diferentes
Testes anti-HEV IgG mas não nos testes IgM-A!
Rossi-Tamisier et al. J Clin Virol 2013
IgG teste IgM teste RNA
Comparação de 5 testes HEV-RNA RT-PCR Assays (Mokhtari et al., J Clin Virol Sept 2013)
5 testes
47 amostas ptes com Hepatite Aguda E
Detecção: 100%, 100%, 97%, 97% & 83%
Mokhtari et al., J Clin Virol 2013
Immunocompetent patients
Acute Hepatits E Diagnosis
No recent infection
Recent infection confirmation by HEV- RNA tests
HEV- RNA
HEV- RNA -
Status determination (clearence or persistent) by HEV-
RNA
HEV- RNA +
Immunodeficient patients
Anti-HEV IgM detection
IgM+
No recent infection Recent or active infection
IgM + IgM - IgM -
Anti-HEV IgM detection
Abravanel et al. Med Mal Infect 2013 (modified)
Redução dos imunossupressores
27 Pacientes com Hepatite aguda E
11 eliminaram HEV Dentro de 6 meses
Hepatite Resolvida(41 %)
16 evoluiram para cronicidade (> 6 meses)
Hepatite Crônica (59 %)
4 eliminaram HEV após a redução da imunossupressão
15-24 meses após o diagnostico
Kamar Transplantation 10
0
1
2
3
4
5
6
7
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
D1 D7 D14 D21 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
HEV RNA
ALT
AST
Peg IFN-α2a 135 µg/semana por 3 meses ALT (IU/L
)
Plasm
a H
EV R
NA (log
c/ml) Peg alpha-interferon
Efeito antiviral do Peg-IFN
Kamar Clin Infect Dis 10
Aguda HEV infecção
Haemodialise
Peg- Interferon
D1 D21
ALT
HEV RNA
ALT
(u
nit
s//L
)
HEV IgG
HEV IgM
HEV RNA
fezes
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
-
+
+
-
+
+
-
+
+
-
+
+
-
0
50
100
150
200
250
300
350
1
2
3
4
5
6
7
HE
V R
NA
(lo
g c
op
ias
/mL
)
D7 D14 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M9
Peg-IFN em Hemodialisados
Kamar NDT 10
Efeito antiviral da ribavirina
Dia 0 Dia 7 Dia 15 Dia 21 mês 6 mês 1 mês 2 mês 3 mês 1 mês 2 mês 3
Em uso de ribavirina Após terapia com Ribavirina
0
2
4
6
8
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
HEV R
NA (log
copies/
mL)
Limite de detecção
Kamar Gastroenterology 10
Acute Hepatite E Aguda Grave (Genotipo 1e):
Ribavirina é efetiva!
Pischke et al. Liver International 2013
Ribavirina
Efeitos da Iomunossupressão na replicação Do HEV
Inibidores da Caclineurina estimulam e o micofenolato inibe a replicação do HEV
Wang et al., Gastroenterology 2014 (June)
Rapamicina e Everolimus facilitam a replicação do HEV Zhou et al., J of Hepatology 2014 (May 22)
Não há relato de hep E crônica em receptores de transplante de coração que receberam micofenolato Pischke et al., Am J Transplantation 2012
Hepatite Aguda E ACLD sim
não
Ribavirina
Ribavirina se:
Encefalopatia hepática
coagulopatia
manifestações extra-hep
Hepatite Crônica E
Tx Reduzir immunosup.
VR
HEV-RNA+ Rib./
PEG
HIV
Doenças hematologicas Ribavirina
*Barciela-Riveiro et al. Ann Hepatol 6:861, 2013
Tratamento do VHE*
Cumulative Hazard
0.10
0.05
0.00
Cumulative risk for Hepatis E
Placebo
HEV-Vaccination 2000 Soldaten in Nepal, Impfung: Monat
0,1,6, „Induction of anti-HEV-Abs in 100% after the 3. vaccination“
Efficacy and safety of a recombinant hepatitis
E
vaccine in healthy adults: a large-scale,
randomised, double-blind placebo-controlld,
phase 3 trial
3
4
2
1
0
Cumulative incidence (x10-4)
Placebo
Vaccine
Zhang et al. Lancet 2010
HEV em sindrome de Guillain-Barre van den Berg et al., Neurology 2014; 82: 491-497
105
• 201 SGB pacientes vs. 201 controles
• Anti-HEV IgM 10 (5%) vs. 1 (0.5%)
• 4 pacientes HEV RNA-positivos
• Sem detecção do HEV RNA- no LCR
Manifestações EH Coorte de pacientes Referencia
GN crioglobulinemia
Receptor de orgão com Hep Cronica E
Kamar et al. Transplantation 2012
Sintomas Neurologicos incluindo a sindrome de Guillain-Barre
Receptor de orgão com Hep Cronica E Paciente com doença neurologica
Kamar et al. Emerg.Inf. Dis. 2011 Van den Berg et al. Neurology 2014
Meningite Hepatite Aguda E (imuno-competente
Despierres et al. Emerg.Inf. Dis. 2011
Pancreatite Hepatite Aguda E (imuno-competente)
Deniel et al. J. Clin. Virol 2007
Nefropatia membradosa após transplante de rim
Receptores de transplante de Rim
Taton et a., Transpl Infect Dise 2013
Outras possíveis manifestações EH do HEV
Conclusões
HEV deve ser considerado no diagnóstico diferencial de hepatite aguda e crônica
Deve ser investigado em GB, neuropatia periferica, crioglobulinemia
sem casa aparente, DILI, HAI, e tireoidite como também em casos de « acute on chronic » .
IgM/HEV RNA Em transplantados deve ser investigado em pts com agressão
Hepatocelular HEV pode causar infecção crônica em 60 % of the casos em pacientes
imunosuprimidos e pode causar cirrose
1. Hepatite E causa ~70.000 Mortes/ano!
2. HEV – sorologia dependente do Kit comercial.
3. Hepatite Crônica E é geralmente severa!
4. Tratamento da hepatiteE: Ribavirina funciona!
5. HEV causa doenças extra-hepaticas
Hepatitis E: Novos paradigmas
Boa noite Paraná!
Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A
SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos
grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o
conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada.
O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise,
que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade.
Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois
como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a
fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população.
Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes
hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma
diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve
obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH.
Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com
relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões.
Sempre estarei à disposição.
Abraço,
Ana Heloisa,