CITOGENÉTICA CLÍNICAHematología Clinica II

Bases Cromosómicas de la Oncohematologia

ÍNDICE DE TEMAS• Tecnología Citogenética y Nomenclatura• Bandeo Cromosómico • Hibridación fluorescente y genómica

comparada• Anomalías del número de cromosomas

– Poliploidía– Aneuploidía Autosómica– Aneuploidía de los cromosomas sexuales.– Translocaciones

TECNOLOGÍA CITOGENÉTICA

NOMENCLATURA

BANDEO CROMOSÓMICO

Que es un Gen??

• Región del ADN conformado por una secuencia lineal de nucleótidos que es transcripto a proteína

Locus y Alelos

Proto-Oncogenes• Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma

humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación.

• Su función es realmente esencial para la regulación del ciclo celular.

• Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

• Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora

Genes supresores de tumores

• Los genes supresores de tumores controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo.

Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutación en

estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionales, favoreciendo la

aparición del proceso de carcinogénesis, al no existir un control de la proliferación celular

Ejemplos

• Son numerosos los genes onco-supresores estudiados, entre los más conocidos tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

• Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones

independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional.

Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una

proliferación descontrolada que puede conducir a la formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo.

También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal

• Es el estudio de los cromosomas y sus anomalías.

¿Qué es la citogenética?¿Qué es la citogenética?

Nomenclatura

¿ QUE ES UN CARIOTIPO?

-La disposición ordenada de los cromosomas de una célula.

Cariograma o Cariotipo

Cariotipo

• Alude el número y tipo de cromosoma presentes en el individuo.

Cariograma

Clasificación según la posición de los centrómeros

Nota: Brazo corto p Brazo largo q

Nomenclatura• En la descripción del cariotipos ( fórmula

cromosómica), se registra el No. de cromosomas (incluido los sexuales), seguido de los cromosomas sexuales.

– Ejemplo:• 46,XX cariotipo femenino normal• 47,XY cariotipo masculino normal

• Anomalías numéricas: • 45,X• 47,XXY• 47,XY, +21

• http://www.unioviedo.es/A.Roca/anexos/NOMENCLATURA_DE_LA_CITOGENETICA_HUMANA.pdf

Bandeo Cromosómico• Desarrollado en la década de 1970 frente a una

necesidad.• Es utilizado en la detección de deleciones,

duplicaciones, y otras anomalías estructurales.• Se numeran:

– Ejemplo:• 14q32• 14q32.3

Tipos de bandas

Hibridación in situ fluorescente e hibridación

genómica comparada

Hibridación in situ fluorescente “FISH”

• Es una técnica ampliamente empleada en la que un fragmento marcado de DNA especifico de un cromosoma (sonda) se expone a cromosomas desnaturalizados en metafase, profase o interfase.

• La FISH proporciona una resolución considerablemente superior a la de las técnicas de bandas de alta resolución; característicamente puede detectar deleciones de tamaño tan pequeño como 1 millón de pares de bases (1 MB).

• Dado que mediante FISH pueden detectarse aneuploidias empleando cromosomas en interfase, no es necesario estimular a las células para que se dividan con el fin de obtener cromosomas en metafase.

ANOMALÍAS CROMOSOMICAS

Alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas.

Tipos• Anomalías numéricas • Anomalías estructurales

Qué son?

Diagnostico

Cariotipo

Conjunto de cromosomas de una especie.

Anomalías del numero de cromosomas

Poliploidia presencia de cromosomas adicionales en una célula.

Trastornos poliploides • Triploidia 69cromosomas 69xxx• Tetraploidia 92 cromosomas 92xxx

Causas

•Fusión ovulo- corpúsculo polar•Fallo mitótico•Fusión cigotos diploides

Aneuploidía autosómicay

Trisomía 21

AneuploidíaEl término aneuploidía hace referencia al cambio en el número de cromosomas, lo cual puede dar lugar a enfermedades genéticas.Un aneuploide es un individuo cuyo número de cromosomas difiere del euploide, debido a un cromosoma extra o ausente, lo cual se asocia a una deficiencia en el desarrollo físico, mental, ambos e incluso la muerte.

Nota: El termino autosómico, implica que la condición se va a dar en uno de los 22 pares autosómicos, y no en los cromosomas sexuales

Condiciones mas frecuentes

•Nulisomía, aquella en la que falta un par de cromosomas homólogos (2n-2 cromosomas),Un individuo humano nulisómico poseería 44 cromosomas.•Monosomía, es la pérdida de un solo cromosoma, una persona monosómica tiene 45 cromosomas.•Trisomía, es la ganancia de un solo cromosoma, una persona trisómica posee 47 cromosomas, existen tres copias homólogas de un cromosoma.•Tetrasomía, es la ganancia de dos cromosomas homólogos, una persona tetrasómica posee 48 cromosomas.

Trisomía 21Existen tres copias homólogas del cromosoma.

• Síndrome de Down ocurre cuando hay una copia extra del cromosoma 21. Los síntomas del síndrome de Down varían de una persona a otra y pueden ir de leves a graves. Sin embargo, los niños con síndrome de Down tienen una apariencia característica ampliamente reconocida.

• Comportamiento impulsivo.

• Deficiencia en la capacidad de discernimiento.

• Período de atención corto.

• Aprendizaje lento.• Anomalías

congénitas que comprometen el corazón.

• Se puede observar demencia.

Trisomía 18. 47, xy o xx +18

1960 - John H. Edwards

• 1 por cada 6,000 nacidos vivos.• Mayor niñas afectadas.

CaracterísticasCaracterísticas

• Cráneo dolicocéfalo.• Puente nasal prominente.• Pabellones auriculares pequeños.• Boca pequeña.• Micrognatia.

• Cuello corto.• 50% presentan cardiopatías.• Hernias umbilicales e

inguinales.• Criptorquidia e hipoplasiade labios mayores y clítoris.

• Manos en puños.

• Pie de mecedora.

1657Thomas Bartholin

1960Dr. Klaus Patau

Trisomía 13. 47, xx ó xy +13. Trisomía D. Síndrome de Bartholin-Patau.

• 1 por cada 10,000 nacidos vivos• 95% abortos espontáneos.• 80% trisomías libres.

Características

20% translocaciones

T (13q14)

• Microcefalia• Pabellones auriculares pequeños• Cardiopatías.• Criptorquidia, pene incurvado, ovarios hipoplásicos.• Riñón poliquísticos.

Manos y pies con polidactilia

Aneuploidía de los Aneuploidía de los cromosomas sexualescromosomas sexuales

Monosomía del cromosoma X Monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner)(Síndrome de Turner)

Aneuploidía de los Aneuploidía de los cromosomas sexualescromosomas sexuales

Monosomía del cromosoma X Monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner)(Síndrome de Turner)

►

►Cariotipo

DEFINICIONDEFINICION

ANEUPLOIDIA:Células que contienen

cromosomas individuales ausentes

o adicionales .

ANEUPLOIDIA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

•1 de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres presentan esta aneuploidia.•Consecuencias menos graves que la autosómica.• Excepción del cromosoma X, todas las aneuploidias de los cromosomas sexuales son compatibles con la supervivencia al menos de algunos casos.

Monosomia del cromosoma X Monosomia del cromosoma X ¨Síndrome de Turner¨ ¨Síndrome de Turner¨

El fenotipo asociado a un único

cromosoma X (45,X). Descubierto por Henry Turner en

1938.

Son mujeres y muestran un fenotipo característico.

Se presenta en 1 de cada 2,000 nacidos vivos.

El 99% de los embarazos con feto 45 X terminan en aborto espontáneo.

.

FENOTIPO SINDROME DE TURNER FENOTIPO SINDROME DE TURNER Estatura baja proporcionadaInfantilismo sexual y digénesis ovárica Defectos cardiacos (50% estrechamiento de la aorta)Defectos renales estructurales (50%)Rostro forma triangular Orejas externas con rotación posterior Cuello grueso y aladoTórax ancho y forma de escudo Linfedema tobillos y muñecas.

.

Anomalías cromosomáticasAnomalías cromosomáticas Cariotipo 45,X (50%)45,X/46XX mosaicismo (46%)Anomalias estructurales del Cromosoma X que incluyen la delecion del algunos o todos los Xp (10 a 20%).

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Trisomía x

Translocación reciproca

• Es el intercambio mutuo de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas no homólogos que da como resultado una translocación heterocigota con un complemento cromosómico balanceado

46,XX, t(8;10) (q13; q21)

características

• Muy importante en humanos• Ocurre entre dos cromosomas acrocentricos• Resulta en la formación de dos cromosomas

uno de los cuales es muy pequeño y se pierde• Culmina con la disminución del numero de

cromosomas

45, XY, der (15;21) (q10;q10)

Cromosoma Filadelfia• El desarrollo de los tumores está ligado a la activación de

determinados genes de nuestro organismo denominados proto-oncogenes. Cualquier tipo de cáncer muestra un patrón específico de oncogenes activados, en algunos casos por roturas y reordenamientos en nuestros cromosomas. Un caso arquetípico es el del cromosoma Philadelphia, una modificación del cromosoma 22 en el que se ha sustituido su parte terminal (o telomérica) por un fragmento de otro cromosoma diferente, en este caso el cromosoma 9. Este reordenamiento hace que se fusionen dos genes diferentes, BCR y ABL, formando un nuevo gen conocido como BCR-ABL. Este reordenamiento tiene consecuencias graves en las células, ya que la proteína de fusión BCR-ABL presenta una actividad bioquímica muy elevada y, con el tiempo, provoca el desarrollo de leucemia en las personas que portan esta alteración.