Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar

www.alerjiklinigi.com

Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili MekanizmalarAnjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar

Doç. Dr. Cengiz KIRMAZDoç. Dr. Cengiz KIRMAZ

Celal Bayar ÜniversitesiCelal Bayar Üniversitesi

İmmünoloji Bilimdalı ve Erişkin Alerji Birimiİmmünoloji Bilimdalı ve Erişkin Alerji Birimi


Angiogenesis (angio'gen'esis)Angiogenesis (angio'gen'esis)

• Yeni damar yapılarının gelişmesidir…Yeni damar yapılarının gelişmesidir…

• Bu durum;Bu durum;• Hem sağlıklı Hem sağlıklı • Hem de hastalık esnasında oluşan normal bir Hem de hastalık esnasında oluşan normal bir

işlemdir…işlemdir…


Anjiyogenezisin KontrolüAnjiyogenezisin Kontrolü

• Sağlıklı vücutta yara iyileşmesi esnasında Sağlıklı vücutta yara iyileşmesi esnasında doku hasarı sonrası kan akımını tekrar doku hasarı sonrası kan akımını tekrar oluşturmak için meydana gelir…oluşturmak için meydana gelir…

• Normalde bir takım “ /Normalde bir takım “ / ” ” mekanizmaları ile kontrol edilir:mekanizmaları ile kontrol edilir:

• En önemli “En önemli “ONON” şalteri “anjiyogenezisi uyaran ” şalteri “anjiyogenezisi uyaran büyüme faktörleridir”, büyüme faktörleridir”,

• En önemli “En önemli “OFFOFF” şalteri ise anjiyogenezis ” şalteri ise anjiyogenezis inhibitörleridir…inhibitörleridir…

ONON OFFOFF


Anjiyogenik Anjiyogenik Büyüme FaktörleriBüyüme Faktörleri

– Angiogenin Angiogenin – Angiopoietin-1 Angiopoietin-1 – Del-1 Del-1 – Fibroblast growth factors: acidic (aFGF) and basic (bFGF) Fibroblast growth factors: acidic (aFGF) and basic (bFGF) – Follistatin Follistatin – Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) – Hepatocyte growth factor (HGF) /scatter factor (SF) Hepatocyte growth factor (HGF) /scatter factor (SF) – Interleukin-8 (IL-8)Interleukin-8 (IL-8) – Leptin Leptin – Midkine Midkine – Placental growth factorPlacental growth factor – Platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) Platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) – Platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) Platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) – Pleiotrophin (PTN) Pleiotrophin (PTN) – Progranulin Progranulin – Proliferin Proliferin – Transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) Transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) – Transforming growth factor-beta (TGF-beta)Transforming growth factor-beta (TGF-beta) – Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) – Vascular endothelial growth factor (VEGF)/vascular permeability factor (VPF)Vascular endothelial growth factor (VEGF)/vascular permeability factor (VPF)

ON

OFF


Anjiyogenezis Anjiyogenezis İnhibitörleriİnhibitörleri

– Angioarrestin Angioarrestin – Angiostatin (plasminogen Angiostatin (plasminogen

fragment) fragment) – Antiangiogenic antithrombin III Antiangiogenic antithrombin III – Cartilage-derived inhibitor (CDI) Cartilage-derived inhibitor (CDI) – CD59 complement fragment CD59 complement fragment – Endostatin (collagen XVIII Endostatin (collagen XVIII

fragment) fragment) – Fibronectin fragment Fibronectin fragment – Gro-beta Gro-beta – Heparinases Heparinases – Heparin hexasaccharide fragment Heparin hexasaccharide fragment – Human chorionic gonadotropin Human chorionic gonadotropin

(hCG) (hCG) – Interferon alpha/beta/gamma Interferon alpha/beta/gamma – Interferon inducible protein (IP-10) Interferon inducible protein (IP-10)

– Interleukin-12 Interleukin-12 – Kringle 5 (plasminogen fragment) Kringle 5 (plasminogen fragment) – Metalloproteinase inhibitors (TIMPs) Metalloproteinase inhibitors (TIMPs) – 2-Methoxyestradiol 2-Methoxyestradiol – Placental ribonuclease inhibitor Placental ribonuclease inhibitor – Plasminogen activator inhibitor Plasminogen activator inhibitor – Platelet factor-4 (PF4) Platelet factor-4 (PF4) – Prolactin 16kD fragment Prolactin 16kD fragment – Proliferin-related protein (PRP) Proliferin-related protein (PRP) – Retinoids Retinoids – Tetrahydrocortisol-S Tetrahydrocortisol-S – Thrombospondin-1 (TSP-1) Thrombospondin-1 (TSP-1) – Transforming growth factor-beta Transforming growth factor-beta

(TGF-(TGF-ßß) ) – Vasculostatin Vasculostatin – Vasostatin (calreticulin fragment) Vasostatin (calreticulin fragment)

ON

OFF


Anjiyogenez İşlemi: Yeni Bir Anjiyogenez İşlemi: Yeni Bir Damar Nasıl Oluşur?Damar Nasıl Oluşur?

Hasta ya da hasara uğramış dokulardan Hasta ya da hasara uğramış dokulardan anjiyogenik büyüme faktörleri salınır ve anjiyogenik büyüme faktörleri salınır ve komşu dokulara difüze olurkomşu dokulara difüze olur

Anjiyogenik büyüme faktörleri komuşu damarAnjiyogenik büyüme faktörleri komuşu damaryapılarındaki endotel hücrelerindeki (EC)yapılarındaki endotel hücrelerindeki (EC)resepörlerine bağlanırresepörlerine bağlanırBüyüme faktöleri reseptörlerine bağlanır bağlanmazBüyüme faktöleri reseptörlerine bağlanır bağlanmazendotel hücreleri aktive olur. Sinyaller hücre endotel hücreleri aktive olur. Sinyaller hücre yüzeyinden hızla nükleusa iletilir. Endotel yüzeyinden hızla nükleusa iletilir. Endotel hücrelerinde enzimleri içeren bir takım yeni hücrelerinde enzimleri içeren bir takım yeni moleküller sentezlenir. moleküller sentezlenir.

Enzimler damar yapılarının bazal membranındaki Enzimler damar yapılarının bazal membranındaki küçük deliklerden geçerek dağılırlarküçük deliklerden geçerek dağılırlar

Endotel hücreleri çoğalmaya ve hastalıklı Endotel hücreleri çoğalmaya ve hastalıklı dokuya doğru ilerlemeye başlarlar.dokuya doğru ilerlemeye başlarlar.Adezyon molekülü yahut integrinler denilenAdezyon molekülü yahut integrinler denilenbazı özel moleküllerin yardımı ile yeni damar bazı özel moleküllerin yardımı ile yeni damar yapıları ileri doğru (hasarlı dokuya doğru) ilerleryapıları ileri doğru (hasarlı dokuya doğru) ilerlerMatriks metalloproteinaz (MMP) gibi bir takımMatriks metalloproteinaz (MMP) gibi bir takım

enzimler de olaya katılarak yeni damar oluşumu enzimler de olaya katılarak yeni damar oluşumu İle birlikte dokuda yeniden düzenlenme sağlanır,İle birlikte dokuda yeniden düzenlenme sağlanır,oluşan damarların etrafı sarılır.oluşan damarların etrafı sarılır.Filizlenen endotelyal hücreler damar tübünün içiniFilizlenen endotelyal hücreler damar tübünün içini

döşerler.döşerler.Yeni oluşan damar yapısı tübü orijinal damara Yeni oluşan damar yapısı tübü orijinal damara bağlanıp bir loop yapar ve kan dolaşımı sağlanır.bağlanıp bir loop yapar ve kan dolaşımı sağlanır.Son olarak yeni oluşan bu damar yapısının etrafı Son olarak yeni oluşan bu damar yapısının etrafı özelleşmiş kas hücreleri (düz kas hücreleri,özelleşmiş kas hücreleri (düz kas hücreleri,perisitler) ile sarılarak damar yapısı sağlamlaştırılır.perisitler) ile sarılarak damar yapısı sağlamlaştırılır.Kan akımı başlar.Kan akımı başlar.


Anjiyogenezis ve RemodelingAnjiyogenezis ve Remodeling

• AnjiyogenezisAnjiyogenezis ve ve mikrovasküler remodelingmikrovasküler remodeling tümöral gelişim ve tümöral gelişim ve lardaki doku remodelinginin lardaki doku remodelinginin

elemanlarıdır. elemanlarıdır.

• Her iki mikrovasküler değişiklik de endotel hücre proliferasyonunun Her iki mikrovasküler değişiklik de endotel hücre proliferasyonunun sonucu olup genellikle beraber görülür. Ancak farklı uyarılara sonucu olup genellikle beraber görülür. Ancak farklı uyarılara cevaben oluşan farklı fenomenlerdir.cevaben oluşan farklı fenomenlerdir.

• AnjiyogenezisAnjiyogenezis; yeni kan damarlarının gelişmesidir,; yeni kan damarlarının gelişmesidir,

• Mikrovasküler remodelingMikrovasküler remodeling ise arteriyol, kapiller veya venüllerdeki ise arteriyol, kapiller veya venüllerdeki genellikle genişleme gibi yapısal değişiklikleri tanımlar ve yeni genellikle genişleme gibi yapısal değişiklikleri tanımlar ve yeni damar oluşumu gözlenmez…damar oluşumu gözlenmez…

kronik inflamatuvar hastalıkkronik inflamatuvar hastalık


Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve mikrovasküler remodelingin geçmişimikrovasküler remodelingin geçmişi

• Astımda hava yolunun mikrovasküler yapılarında Astımda hava yolunun mikrovasküler yapılarında değişimler olduğuna dair çok eski kanıtlar vardır… değişimler olduğuna dair çok eski kanıtlar vardır…

• Yıllar önce fatal astımlıların hava yolu mukozalarında Yıllar önce fatal astımlıların hava yolu mukozalarında ödematöz, dilate ve konjesyon gösteren damarlar olduğu ödematöz, dilate ve konjesyon gösteren damarlar olduğu tanımlanmıştır… tanımlanmıştır…

Unger L. South Med J 1945;38:513–523.

Walzer I, Frost TT. J Allergy 1952;23:204–214.

Dunnill MS. J Clin Pathol 1960;13:27–33.


• Çok önceki yıllarda, astımlı hastaların hava yolu Çok önceki yıllarda, astımlı hastaların hava yolu duvarlarının anormal kalınlaştığı gösterilmiştir…duvarlarının anormal kalınlaştığı gösterilmiştir…

• Kalınlaşan hava yolu duvarına uyum sağlamak için mikrovasküler yapının genişlemesi çok doğaldır. Ayrıca abartılı, genişlemiş ve konjesyone mukozal damar yapılarının da bu duvar kalınlaşmasında rolü vardır…

Macdonald IG. Ann Intern Med 1932;6:253–277.James AL, et al. Am Rev Respir Dis 1989;139:242–246.Carroll N, et al. Am Rev Respir Dis 1993;147: 405–410.

Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve Hava yolu hastalıklarında anjiyogenez ve mikrovasküler remodelingin geçmişimikrovasküler remodelingin geçmişi


ASTIMASTIM

NASIL BİR HASTALIKTIR???NASIL BİR HASTALIKTIR???


Definition of AsthmaDefinition of Asthma**Definition of AsthmaDefinition of Asthma**

A chronic inflammatory disorder of the airwaysA chronic inflammatory disorder of the airways

Many cells and cellular elements play a roleMany cells and cellular elements play a role

Chronic inflammation is associated with airway Chronic inflammation is associated with airway hyperresponsiveness that leads to recurrent hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughingtightness, and coughing

Widespread, variable, and often reversible Widespread, variable, and often reversible airflow limitationairflow limitation

A chronic inflammatory disorder of the airwaysA chronic inflammatory disorder of the airways

Many cells and cellular elements play a roleMany cells and cellular elements play a role

Chronic inflammation is associated with airway Chronic inflammation is associated with airway hyperresponsiveness that leads to recurrent hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughingtightness, and coughing

Widespread, variable, and often reversible Widespread, variable, and often reversible airflow limitationairflow limitation

** GINA 2006 slide set’ ten direkt alınmıştır…

www.alerjiklinigi.comGINA 2006 slide set’ ten direkt alınmıştır…


Astımda İnflamasyonAstımda İnflamasyon

Kronik inflamasyon

Yapısal değişiklikler

Akut İnflamasyoneklenmesi

Zaman

Havayoluremodelingi


RemodelingRemodeling

• Tüm organlarda yara iyileşmesi esnasında Tüm organlarda yara iyileşmesi esnasında görülen dinamik bir durumdur;görülen dinamik bir durumdur;

• Matriks yıkımı ve yapımı ile karakterizeMatriks yıkımı ve yapımı ile karakterize

• Normal ya da patolojik yeniden yapılanma Normal ya da patolojik yeniden yapılanma prosedürlerini içerir…prosedürlerini içerir…


Havayolunda RemodelingHavayolunda Remodeling

• İlk defa 1992 yılında Bousquet ve ark. İlk defa 1992 yılında Bousquet ve ark. tarafından “yeniden veya farklı yeni tarafından “yeniden veya farklı yeni yapılanma’ yı tanımlama için önerilmiştir…yapılanma’ yı tanımlama için önerilmiştir…

Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, White R, Vic P, Godard P .Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, White R, Vic P, Godard P .

Asthma: a disease remodelling the airways?Asthma: a disease remodelling the airways?

Allergy 1992;47:3–11. Allergy 1992;47:3–11.


Havayolu Remodelingi SüreciHavayolu Remodelingi Süreci

Angiogenesis

Eozinofil

MukusArtışı

KollajenDeposizyonu

Ödem

Mukus bezi hipertrofisi Anjiyogenezis

Epitelhasarı

Goblet hücre hiperplazisi

Myofibroblastlar(kollajen sekrete ederler)Düz kaslardakalınlaşmaLenfosit ve mast hücreleri


Remodelingin Histolojik BulgularıRemodelingin Histolojik Bulguları

(1)(1) Makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu; Makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu;

(2)(2) Fibroblast proliferasyonu ve Fibroblast proliferasyonu ve myofibroblast oluşumu; myofibroblast oluşumu;

(3)(3) Anjiyogenezis; Anjiyogenezis;

(4)(4) Konnektif dokuda artış (fibrozis); Konnektif dokuda artış (fibrozis);

(5)(5) Doku yıkımı. Doku yıkımı.


Prototip AnjiyogeniklerPrototip Anjiyogenikler

• VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang-1)VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang-1)

• CXC Kemokinler…CXC Kemokinler…


VEGFVEGF

Akciğerde bulunur

• VEGF, endotel hücreler için çok spesifikmitojenik etkileri nedeniyle anjiogenezisisve lenfanjiyogenezisi tetikleyici etkileri olan bir moleküldür.

• Tirozin kinaz reseptörlerine bağlanması sonucunda endotel hücre proliferasyonu, migrasyonu ve yeni damar formasyonu meydana gelir.

• VEGF ailesi yeditane üye içerir:

– VEGF-A, – VEGF-B, – VEGF-C, – VEGF-D, – VEGF-E,– VEGF-F, – PlGF.

• Tüm üyeler VEGF homology parçası bulundururlar.


VEGF ReseptörleriVEGF Reseptörleri

• Üç tane VEGF tirozin kinaz reseptörü tanımlanmıştır:

– Fms-benzeri tirozin kinaz Flt-1 (VEGFR-1/Flt-1),

– Kinase domain region, ya da fetal karaciğer kinazı (VEGFR-2/KDR/Flk-1),

– Flt-4 (VEGFR-3).

• Tüm reseptörler • İmmüglobülin benzeri ekstrasellüler bölüm• Transmembran bir bölüm, • Kinaz ilave edilen bölümle biten ortak bir tirozin kinaz

sekansı şeklindeki intrasellüler bölüme sahiptir.

Akciğerdekien önemli reseptör


Havayolunda VEGF ve ReseptörleriHavayolunda VEGF ve Reseptörleri


Sinyal İletimiSinyal İletimi


VEGF Gen Ekspresyonunun VEGF Gen Ekspresyonunun RegülasyonuRegülasyonu

• HipoksiHipoksi• Sitokinler ve büyüme faktörleri Sitokinler ve büyüme faktörleri

• TNF-TNF-, , • TGF-TGF-, , • EGF, PDGF-BB, EGF, PDGF-BB, • IGF-1, IGF-1, • COX-2COX-2

• PGEPGE22

• HormonlarHormonlar• ÖstrojenÖstrojen• TestosteronTestosteron


Anjiyogeneziste VEGF ve Anjiyogeneziste VEGF ve AnjiyopoetinlerAnjiyopoetinler

• VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang1)’ in VEGF ve Anjiyopoetin-1 (Ang1)’ in mikrovasküler gelişimde önemli rolleri mikrovasküler gelişimde önemli rolleri vardır…vardır…

Yancopoulos GD. Nature 2000;407:242–248.

• Embriyoda vasküler gelişim esnasında her Embriyoda vasküler gelişim esnasında her iki büyüme faktörünün de önemli ancak iki büyüme faktörünün de önemli ancak ayrı ayrı etkileri vardır…ayrı ayrı etkileri vardır…

Ferrara N, et al. Nature 1996;380:439–442.



• VEGF erken gelişme esansında vasküler pleksus formasyonunda anahtar rol oynamaktadır.

• VEGF, astımlı hastalarda da artmıştır, ayrıca da mukozal vaskülarite ile pararleldir.

Hoshino M, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:295–301.Hoshino M, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:1034-1038.

• Ang1 ise vasküler matürasyon esnasında primitif tüp yapısından hiyerarşik olarak damar yapısında bulunan endotelyal hücre, perisit ve düz kas hücrelerine dönüşüm için gereklidir…

Suri C, et al. Cell 1996;87:1171–1180.



• Ang2, Ang1’ in Tie2 reseptörleri üzerindeki etkilerini antagonize ederek Ang1’ in doğal inhibitörü olarak görev yapar.

• Ang1 normal dokularda yoğun olarak eksprese olmasına rağmen Ang2 genel olarak ovaryan, plasental, uterin ve tümöral vasküler remodeling esnasında ekprese olur.

• Ang2, VEGF varlığında anjiyogenezise neden olurken, VEGF’ nin olmadığı durumlarda ise vasküler regresyona neden olur.

Maisonpierre PC, et al. Science 1997;277:55–60.Holash J,et al. Science 1999;284:1994–1998.Zagzag D, et al. Lab Invest 2000;80:837–849.


CXC Kemokinler ve AnjiyogenezisCXC Kemokinler ve Anjiyogenezis

• Kemo-Kemo-atraktan sito-atraktan sito-kinkin ailesindendirler, ailesindendirler,• Dört adet korunmuş sistein amino asit rezidüsü

vardır. • Çoğu CXC kemokinin NH2 ucunda üçlü bir

amino asit motifi vardır (Glu-Leu-Arg: ELR motifi).

• ELR motifi taşıyan (ELR+) üyeler güçlü anjiyogenetik etkilidirler

• ELR- üyeler ise anjiyogenezisin güçlü inhibitörleridir.


Anjiyogenik ve Anjiyostatik Anjiyogenik ve Anjiyostatik CXC KemokinlerCXC Kemokinler

Anjiogenik CXC kemokinler ELR motifi içerirler (ELR+)Interleukin-8 (IL-8)Epithelial neutrophil activating protein-78 (ENA-78)Growth-related gene alpha (GRO-)Growth-related gene beta (GRO-)Growth-related gene gamma (GRO-)Granulocyte chemotactic protein-2 (GCP-2)Platelet basic protein (PBP)Connective tissue activating protein-III (CTAP-III)Beta-thromboglobulin ( -TG)Neutrophil activating protein-2 (NAP-2)

Anjiostatik CXC kemokinler ELR motifi bulundurmazlar (ELR-)Platelet factor-4 (PF4)Interferon- -inducible protein (IP-10)Monokine induced by interferon- (MIG)


CXC Kemokin ReseptörleriCXC Kemokin Reseptörleri

Interleukin-8 (IL-8)Granulocyte chemotactic protein-2 (GCP-2)

Epithelial neutrophil activating protein-78 (ENA-78)Growth-related gene alpha (GRO-)Growth-related gene beta (GRO-)Growth-related gene gamma (GRO-)Platelet basic protein (PBP)Connective tissue activating protein-III (CTAP-III)Beta-thromboglobulin ( -TG)Neutrophil activating protein-2 (NAP-2)

CXCR1

CXCR2

End

otel

Hüc

resi

Anj

iyog

enez

is iç

in a

ktiv

asyo

n


Anjiyogenesis ve Tedavi Anjiyogenesis ve Tedavi (İnhale Steroid)(İnhale Steroid)

• Chetta A, et al. Vascular endothelial growth factor up-Chetta A, et al. Vascular endothelial growth factor up-regulation and bronchial wall remodelling in asthma. Clin regulation and bronchial wall remodelling in asthma. Clin

Exp Allergy 2005;35:1437-42.Exp Allergy 2005;35:1437-42.

» Astımlı hastalarda kontrollere göre VEGF(+) hücre, mast hücre ve Astımlı hastalarda kontrollere göre VEGF(+) hücre, mast hücre ve EG2(+) hücre sayısı daha fazlaEG2(+) hücre sayısı daha fazla

» Astımlı hastalarda damar sayısı, lamina propriyadaki damar alanı Astımlı hastalarda damar sayısı, lamina propriyadaki damar alanı ve bazal membran kalınlığı kontrollerden daha fazlave bazal membran kalınlığı kontrollerden daha fazla

» Astımlı hastalardaki VEGF(+) hücre sayısı ile damar sayısı, mast Astımlı hastalardaki VEGF(+) hücre sayısı ile damar sayısı, mast hücre sayısı ve bazal membran kalınlığı ilişkili hücre sayısı ve bazal membran kalınlığı ilişkili

» Yüksek dozda uygulanan inhale flutikazon propiyonat VEGF(+) Yüksek dozda uygulanan inhale flutikazon propiyonat VEGF(+) hücre, damar sayısı, vasküler alan ve bazal membran kalınlığını hücre, damar sayısı, vasküler alan ve bazal membran kalınlığını azaltmış…azaltmış…


Anjiyogenesis ve Tedavi Anjiyogenesis ve Tedavi (İnhale (İnhale 2-agonist)2-agonist)

• Bernadette E, et al. Effect of a long-acting Bernadette E, et al. Effect of a long-acting 2-2-agonist over three months on airway wall agonist over three months on airway wall vascular remodeling in asthma. Am J Respir vascular remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:117-121.Crit Care Med 2001;164:117-121.

» Normallere göre astımlı hastalarda Normallere göre astımlı hastalarda lamina propriyada damar sayısı/mm2 lamina propriyada damar sayısı/mm2 anlamlı ölçüde fazladıranlamlı ölçüde fazladır

» Salmeterol alan grupta tedavi sonrası, Salmeterol alan grupta tedavi sonrası, bazal değerleri ile karşılaştırıldığında bazal değerleri ile karşılaştırıldığında lamina propriyadaki damar yoğunluğu lamina propriyadaki damar yoğunluğu azalmıştır.azalmıştır.

http://ajrccm.atsjournals.org/current.shtml


Anjiyogenesis ve TedaviAnjiyogenesis ve Tedavi(Lökotrien antagonistleri)(Lökotrien antagonistleri)

• Lee KS, et al. Lee KS, et al. Cysteinyl leukotriene receptor antagonist Cysteinyl leukotriene receptor antagonist regulates vascular permeability by reducing vascular regulates vascular permeability by reducing vascular endothelial growth factor expression.endothelial growth factor expression. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2004, 2004, 114:114:1093-1099. 1093-1099.

» Astımlıların hava yollarında inflamatuvar hücrelerde artış, hava Astımlıların hava yollarında inflamatuvar hücrelerde artış, hava yolu aşırıduyarlılığı, vasküler permeabilite artışı ve VEGF yolu aşırıduyarlılığı, vasküler permeabilite artışı ve VEGF düzeylerinde artış saptanmış. düzeylerinde artış saptanmış.

» cysLT reseptör antagonisti uygulanması sonucunda plazma cysLT reseptör antagonisti uygulanması sonucunda plazma ekstravazasyonu ve VEGF düzeylerinde azalma saptanmış…ekstravazasyonu ve VEGF düzeylerinde azalma saptanmış…

http://www.jacionline.org/current


Anjiyogenesis ve TedaviAnjiyogenesis ve Tedavi(VEGFR antagonistleri)(VEGFR antagonistleri)

• Lee YC, et al. Lee YC, et al. Contribution of vascular endothelial growth factor Contribution of vascular endothelial growth factor to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma.model of toluene diisocyanate-induced asthma. J Immunol J Immunol 2002;168:3595-600. 2002;168:3595-600.

» SU5614 ve SU1498 kodlu VEGFR tirozin kinaz inhibitörleri SU5614 ve SU1498 kodlu VEGFR tirozin kinaz inhibitörleri toluen diisosiyanat (TDI) ile sensiteze edilmiş ve uyarılmış farelere toluen diisosiyanat (TDI) ile sensiteze edilmiş ve uyarılmış farelere uygulanmış…uygulanmış…

http://www.jimmunol.org/content/vol168/issue7/images/large/im0723805001.jpeg

http://www.jimmunol.org/current.shtml


Anjiyogenesis ve TedaviAnjiyogenesis ve Tedavi(VEGFR antagonistleri)(VEGFR antagonistleri)

H&E ile boyanmış akciğer kesitleri

Bronşiyolerde VEGF-pozitif hücreler

BAL sıvısındaVEGF-pozitif hücreler

Plasebo

TDI

TDI +

VEGFR inhibitörü Lee YC, et al.Lee YC, et al.

J ImmunolJ Immunol

2002;168:3595-600. 2002;168:3595-600.

http://www.jimmunol.org/content/vol168/issue7/images/large/im0723805007.jpeg


Biz Ne Yaptık???Biz Ne Yaptık???


Increased expression of angiogenic markersin patients with seasonal allergic rhinitis

• Amaç: • VEGF, • CD34,• FvW moleküllerini kullanarak mevsimsel alerjik riniti (MAR) olan vakaların nazal

mukozal endotel hücreleri değerlendirildi. Bu sayede bu hastalarda anjiyogenezisde artma olup olmadığını görmeyi amaçladık…

• Tedavi almayan ve semptomatik olan 20 MAR hastası çalışmaya alındı.

• Cerrahi tedaviye gidecek olan nazal septal deviyasyonlu (NSD) 10 hasta non-alerjik kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi.

• Üç ayrı immünohistokimyasal değerlendirme metodu kullanıldı:• HSCORE, • microvessel density (MVD),• vascular surface density (VSD).


SonuçlarSonuçlar

• Özellikle;– HSCORE iki grup arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark gösterdi;

• VEGF için p=0.002; • CD34 için p=0.045;• FvW için p=0.016...

125

150

175

200

225

250

275

300

325

350

VEGF*

FvW*

CD34* a

patients control patients control patients control

HS

CO

RE


NeticeNetice

• Her nekadar remodelingin diğer göstergelerini incelememiş olsak da;– Gözlemlerimiz sonucunda;

– MAR’ lı hastalarda anjiyogenezisde artış ve bununla ilişkili remodeling yadsınamaz.

– MAR’ lı hastalarda remodelingin önemli bir parçası olan anjiyogenezisin varlığı bu hastaların tedavi ve takiplerinde yeni bir düzenleme ihtiyacını gündeme getirebilir.


Başka Ne Yaptık???Başka Ne Yaptık???

• Icreased expression of tissue VEGF and Flk-1 receptor in seasonal allergic rhinitis and relevance to asthma component (Yuksel H, Kose C, Yilmaz O, Ozbilgin K, Kirmaz C)…

• Son revizyonu Clinical and Experimental Allergy’ de değerlendirmede…


AmaçAmaç

• VEGF ve en önemli reseptörlerinden biri olan Flk-1’ in ekspresyonları değerlendirildi; – MAR ve non-alerjik kontrol grubu vakaları

karşılaştırıldı, – Astımı olan ve olmayan MAR’ lı hastalar

karşılaştırıldı.


SonuçlarSonuçlar• VEGF için ortalama HSCORE ve

VSD değerleri MAR’ lı hastalarda kontrollerden yüksek saptandı.

• Aynı şekilde, Flk-1 ortalama HSCORE ve VSD düzeyleri de MAR’ lı hastalarda yüksekti.

• Astımlı olan ve olmayan MAR’ lı hastaların VEGF HSCORE ve VSD değerleri aynıydı.

• Flk-1 ortalama HSCORE ve VSD düzeyleri açısından ise astımı olan MAR hastaları olmayanlara göre daha yüksek değerlere sahipti.

Flk-1


NeticeNetice• Anjiyogenik faktörler olan VEGF ve reseptörü Flk-1 düzeyleri non-

alerjik kontrollere göre SAR’ lı hastalarda daha yüksektir.

• Astımı olan ve olmayan MAR’ lı hastaların VEGF düzeyleri benzerdir.

• Flk-1 düzeyleri açısından bakıldığında; astımı olan MAR’ lı hastalar

astımı olmayan MAR’ lı hastalara göre daha yüksek düzeylere sahiptir.

• Bu sonuçlar, belki de astımla birliktelik gösteren alerjik rinitli vakalarda daha fazla düzeyde anjiyogenezis olabileceğini düşündürebilir.


Hayal etmek bilgiden daha iyidir… Einstein

Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar

Documents

Transcript of Hava Yolu İnflamasyonu ve Remodelingde Anjiogenezis ile İlişkili Mekanizmalar