HAGMA

High Anion Gap Metabolic Acidosis

H. NEELSAlgemeen Centrum Ziekenhuis Antwerpen

HAGAR the horrible or HAGMA the horrible ?

…………• Inleiding: Anion Gap

Osmolaliteit• HAGMA producten: Salicylaat

Methanol

Ethyleenglycol

?• Analytiek: BSTFA• Opmerkingen: GHB

1,4 Butanediol• Chromatografie

…………

Anion Gap

• Na+ + K+ - Cl- - HCO3-

• 14.9 +/- 3.5 (Vitros technology) o.a. hypergammaglobulinemia (ook myelomen)

hypoalbuminemia hypo K+, Ca2+, Mg2+ Br-

lactaat acidose uremia (fosfaat, -az, sulfaat) intoxicatie met salicylaat, methanol, ethyleenglycol…

Osmolaliteit

• Osmolaliteit = maat voor het aantal deeltjes in oplossing hoe kleiner het deeltje hoe belangrijker

• Osmolaliteitsgap = Osmolaliteit - 2 x Na+ - glucose/18 - ureum/6 (mosmol/kg)

MW mg/L mmol/Lsalicylzuur 138 414 3methanol 32 3200 100ethyleenglycol 62 3100 50l-lactaat 90 1800 20GHB 104 520 5

Salicylate

• 10 – 30 g fataal maar ook 130 g overleving< 150 mg/L: weinig risico> 350 mg/L: risicovol>1000 mg/L ged eerste 6 uren: veel †

• Vertigo, tinnitus, hardhorigheid, nausea, braken, transpiratie, diarree, koorts, “dimness of vision”, mentale aberraties omschreven als “salicylate jag: alcoholic intoxication without euphoria”

• Toxische doses → hyperventilatie en verlies van CO2:

respiratoire alkalose → HCO3- excretie →

gecompenseerde respiratoire alkalose

COOH

OH

Henderson-Hasselbalch

pH = pka + log (HCO3-/pCO2)

6.1

CO2 : alkaloseHCO3

- : compensatie alkalose

• Acute, ernstige intoxicaties: symptomen overschaduwd door de zich zeer snel instellende gecompenseerde alkalose

• Vervolgens inhibitie ademhalingscentrum: CO2 retentie en dus pH ↓ (respiratoir)

• door hypotensie en dehydratatie: renale functie ↓ en H+ ↑: metabole acidose

• het loskoppelen van de oxydatieve fosforlylatie en de inhibitie van de Krebs cyclus → melkzuur ↑ en pyrodruivenzuur ↑.

SalicylateCOOH

OH

Salicylate

• Therapie: emesis, maagspoeling (actieve kool), osmotisch laxativum; respiratoire depressie: O2; convulsies: diazepam.

• Renale clearance stijgt met 10 tot 20 x als pH 7 tot 8. Dialyse is ook zeer effectief als renale clearance het probleem al niet heeft opgelost.

COOH

OH

Methanol CH3OH

• Variabele toxicologie († van 20 mL tot 250 mL, blind al vanaf 20 mL)

• Methanol: 15 % affiniteit voor alcoholdehydrogenase tov equivalente concentratie ethanol

• Mierezuur en formaldehyde zijn de toxische metabolieten in het bijzonder tov retina en optische zenuw (papillitis en retina oedeem)

• Symptomen: pas na 12 tot 24 uur: hoofdpijn duizeligheid, braken, vasomotore disturbancies, CNS ↓, respiratoire depressie

• Levels van 20 tot 50 mg/dL veroorzaken al acidosis

• Therapie: 1. start 1g ethanol/kg lichaamsgewicht daarna 7- 10 g/u voor behoud van 100 mg/dL (1 g/L)

2. emesis, maagspoeling en NaHCO3 3. > 50 mg/dL (0.5 g/L) → hemodialyse ook bij < 50 mg/dL en pH <<<

Methanol CH3OH

Ethyleenglycol

• Fatale dosis +/- 100 g • Diethyleenglycol +/- 1 mL per kg • Toxische aldehyden

• Stupor, braken, coma met afwezige reflexen anisocorie, tachypnea, bradycardie, hypothermie, HAGMA en hypocalcemia

HO OH

Ethyleenglycol HO OH

• Therapie: vanaf 20 mg/dL: IV infuus van ethanol tot 100 mg/dL, dialyse (> 50 mg/dL), pyridoxine en thiamine om glyoxolate om te zetten tot glycine en α-hydroxy-β-keto-adipinezuur

• Massieve inname → respiratoir falen (uren) bij langer overleven: pulmonair oedeem overleven: meestal tubulaire necrose

Glycolaat

Glycolaat

C

COOH

CH3

HHO

H

L-lactaat

GlycolaatUses of error: measuring the lactate gap.

Venkatesh B et al Lancet 2001; 358: 1801.

Fout op de lactaat van bloedgasmeters: interferentie door het lagere homoloog (hydroxyzaijnzuur, glycolzuur) van melkzuur (2-hydroxypropaanzuur).

Auteurs: “Lactate gap = difference between lactate measurements on two devices of which one is prone to interference” kan gebruikt worden voor de identificatie van glycolic acid, de metaboliet van ethyleenglycol.

Interferentie gezien op ABL 625, Chiron Diagnostic and Nova Biomedical..

?

D-Lactaat

• Short bowel syndroom (SB) metabole acidose met hyperventilatie als symptoom

• Etiologie: belangrijke resectie van de dundarm (jejuno-ileale bypass van Scopinaro) → malabsorptie KH → bacteriële verzuring door d-Lac en l-Lac ↑: meest lactobacilli→ “metabolic acid of obscure origin”

• Normaliter lage d-Lac spiegel in urine door d-2-hydroxy acid-dehydrogenase: d-lac→ pyruvate

C

COOH

CH3

OHH

D-Lactaat

• Symptomen: diarree, dehydratatie, zuur-base onevenwicht, concentratiemoeilijkheden, ataxie, nystagmus, encephalopathie, “slurred speech”, bewustzijnsvermindering tot coma: 3 mmol/L of meer.

• Bij herkauwers al lang bekend; bij acute gastroenteritis is er ook een model dat de metabole acidose uitlegt als een gelijktijdige malabsorptie met de vorming van d-Lac

• d-Lac acidosis: verslechterde metab van d-Lac in aanwezigheid van een buitengewone productie

C

COOH

CH3

OHH

D-Lactaat

• d-Lac 3 - 20 mmol/L, serum anion gap 13 - 29, TCO2 4 - 19; pH 7.04 - 7.30

• Ud-Lac 38 - 200 mmol/L

• Therapie: NaHCO3 in de acute fase, causaal neomycine, bactrim, metronidazol. IV dextrose, flora veranderen, carbohydraten verminderen, correctie van de abnormaliteit, en eventueel hemodialyse.

C

COOH

CH3

OHH

Derivatisaties en … BSTFA

GHB• Ex-anestheticum (ex= mycoclonale aanvallen en nausea bij

abstinentie)

• Rave drug; date rape (♀ compliant and amnesic state); 1 tot 2.5 g no adverse effects

• Voedingssupplement om te vermageren?, hypnotisch, spierversterkend, libidoverhogend?

• GHB is kleur- en geurloos, licht zout smakend en goed oplosbaar in water.

HO

O

OH

GHB

• Spiegels: +/- 100 mg/L “recreational use”.

• (25 mg/kg in piek 24 - 102 mg/L ; 50 mg/kg anesthesia → 48 - 125 mg/L)

• Opgelet endogeen gevormd: 0.34 – 5.75 mg/L in urine; 0.17 – 1.51 mg/L in serum; in vitro urine up to 5 mg/L en post mortem bloed tot 50 mg/L (!)

• † from 20 – 30 mg/L to 500 mg/L.

HO

O

OH

GHB

• GHB effecten vgl met die van alcohol: ontremming, amnesie, verwardheid, duizeligheid en verlies van perifeer zicht.

• Hogere doses: hypothermia, bradycardia, hypotension, hypopnea (depressie vh ademhalingscentrum tot 4/min BMJ) → respiratory acidosis, hallucinations, somnolentie, coma. † : hart ritme storingen en blocks…

• Therapie: O2 ; neostigmine, physostigmine reverse GHB effects. Flumazenil en naloxone = 0

HO

O

OH

1,4 Butaandiol

• Adverse effects, including death, associated with the use of 1,4 butanediol.

Zvosec DL et al NEJM 2001; 344: 87-97.

• 1,4-butaandiol (solvent) na inname snelle omzetting tot GHB

HOOH

6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00 9.50 10.00 10.50 11.00 11.50

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

1000000

1100000

1200000

1300000

1400000

Time-->

Abundance

T IC: I.D

6.16

7.14

9.09

11.02

6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00 9.50 10.00 10.50 11.00 11.50

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

1000000

1100000

1200000

1300000

1400000

Time-->

Abundance

T IC: I.D

6.16

7.14

9.09

11.02

6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00 9.50 10.00 10.50 11.00 11.50

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

1000000

1100000

1200000

1300000

1400000

Time-->

Abundance

T IC: I.D

6.16

7.14

9.09

11.02

,

,

di-TMS 1,3-PD

di-TMS EG di-TMS GHB

di-TMS TEG

Chromatogram van enkele standaarden

Selected Ions (m/z) and Retention Times For the Glycols

Derivative MW* Ions (m/z)** Ret. time

(min)di-TMS EG 206 191, 133, 103 06.16di-TMS DEG 250 235, 133, 103 09.09di-TMS TEG 294 161, 279, 103 11.02di-TMS 1,2-PD 220 205, 133, 103 06.40di-TMS 1,3-PD 220 205, 177, 130 07.14di-TMS 1,2-BD 234 219, 177, 131 07.40di-TMS 2,3-BD 234 219, 131, 117 06.85di-TMS HXG 262 247, 205, 157 08.49di-TMS GHB 248 233, 234, 235 09.06

*Molecular weight** First ion used for quantitation

Hugo.neels@laboacza.ocmw.antwerpen.be

Wim.uyttenbroeck@laboacza.ocmw.antwerpen.be

Katinka.schatteman@laboacza.ocmw.antwerpen.be