Guia Sindrome de Hunter esp

7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp

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Conferencia de consenso

Gua

de practica clnica

para

el

tratamiento

del

sndrome

de

Hunter

Encarna Guillen-Navarro a,b,*, Antonio Javier Blascoc, Luis G. Gutierrez-Solanab,d, Mara Luz Couce b,e,Ramon Cancho-Candela b,f y Pablo Lazaro c, en representacion del grupo de trabajo Hunter Espana^

aUnidad de Genetica Medica, Servicio de Pediatr a, Hospital Cl nico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, EspanabGrupo Espanol Hunter , EspanacTecnicas Avanzadas de Investigacion en Servicios de Salud (TAISS), Madrid, Espanad Servicio

de

Neuropediatra,

Hospital

Infantil

Universitario

del

Nino

Jesus,

Madrid,

EspanaeUnidad de Diagnostico y Tratamiento de Enfermedades Metabolicas, Hospital Clnico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, La Coruna, EspanafServicio de Pediatr a, Hospital Universitario Ro Hortega, Valladolid, Espana

Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13

I N F O R M A C I O N D E L A R T IC U L O

Historia del artculo:

Recibido

el

22

de

mayo

de

2013

Aceptado el 15 de julio de 2013

On-line el 21 de septiembre de 2013

Palabras clave:

Sndrome de Hunter

Mucopolisacaridosis

Tratamiento enzimatico sustitutivo

R E S U M E N

Elsndromede Hunter (SH), omucopolisacaridosis tipo II, es unaenfermedad producidapor ladeficiencia

o ausenciade la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S)debida a mutaciones en el gen IDS.

La deficiencia de

la I2S ocasiona unbloqueoen el procesode degradacion de glucosaminoglucanos (GAG)

en los lisosomas

citoplasmaticos, lo que da lugar a su acumulacion en las celulas. Esto provoca una alteracion

celular

generalizada, y una eliminacion aumentadade estos GAG en orina. El SH es unaenfermedad hereditaria

recesiva ligada al cromosoma X, que afecta a unode cada 49.000-526.000 recien nacidos vivos varones.

Su caracter multisistemico y progresivo hace que en algun momento de la evolucion

sea necesario el

abordaje pordistintas especialidadesmedicas. Recientemente se dispone de tratamientode sustitucion

enzimatica con I2S recombinante que mejora y ralentiza la evolucion

de la enfermedad, por lo que

resulta clave el diagnostico y tratamiento precoz.Por estas razones,se ha elaborado estagua

depractica

clnica (GPC), quepretende ayudar a losdiferentes especialistas queestan

en contacto conpacientes que

padecen el SH en la deteccion

precoz, y en el seguimiento y tratamiento. La gua

ha sido elaborada por

un grupo de trabajo constituido por el Grupo Espanol de Hunter (equipo multidisciplinar formado

por medicos especialistas expertos en el diagnostico y tratamiento del SH) e investigadores conexperiencia metodologica en el desarrollo de GPC.

Las recomendaciones se basan en la sntesis de

la evidencia cientfica disponible y en la experiencia de los expertos.

2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Clinical practice guideline for the management of Hunter syndrome

Keywords:

Hunter syndrome

Mucopolysaccharidosis

Enzyme replacement therapy

A

B

S

T

R

A

C

T

The Hunter syndrome (HS), or mucopolysaccharidosis type II, is a disease caused by a deficiency or

absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S) due to mutations in the IDS gene. I2S deficiency

causes a block in thedegradation of glycosaminoglycans (GAG)

in cytoplasmic lysosomeswhich leads to

their accumulation in cells. This causes a generalizedcellulardisorder andincreased elimination of these

GAG in urine. The HS is an inherited X-linked recessive disease, which affects one in 49,000 to 526,000

male live births. The HS progressive and multisystem involvement usually causes the need of variousmedical specialties for managing the disease. Recently a new enzyme replacement therapy with

recombinant I2S is available, which improves and slows the disease progression. Thus, early diagnosis

and treatment are key factors for managing HS. For these reasons, this clinical practice guideline (CPG)

has been developed. This CPG aims to help the different specialists who manage patients with SH in

the early detection, follow-up and treatment. This guide has been developed by a working group set

Esta gua ha sido elaborada con el aval cientfico de la Sociedad Espanola de Genetica Clnica y Dismorfologa (SEGCD).

* Autor

para

correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (E. Guillen-Navarro).^ Mas informacion sobre los componentes del grupo de trabajo Hunter Espana estadisponible en el Anexo 1.

www.elsevier .es/medic inac l in ica

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010mailto:[email protected]:[email protected]://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://www.elsevier.es/medicinaclinicamailto:[email protected]://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010


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Introduccion

El sndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo II (MPS

II; OMIM 309900), es una enfermedad lisosomal producida por la

deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S)

debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona

un bloqueo en el proceso de degradacion de los mucopolisacaridos

o glucosaminoglucanos (GAG) dermatan-sulfato y heparan-

sulfato en los lisosomas citoplasmaticos, lo que da lugar a su

acumulacion en las celulas de diferentes tejidos. Esto provoca una

alteracion celular funcional y organica generalizada, y

una eliminacion aumentada de estos GAG en orina1.

El gen IDS se encuentra localizado en el cromosoma X (locus

Xq28) y consta de 9 exones. Hasta la fecha se han descrito mas de

300 mutaciones diferentes, siendo la mayora privadas, es decir,

unicas en cada familia investigada2,3. El SH es una enfermedad

hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, y clasicamente se ha

considerado transmitida por mujeres portadoras asintomaticas ypadecida por varones hemicigoticos. Sin embargo, se han descrito

casos en mujeres, asociados a anomalas estructurales o a

inactivacion selectiva del cromosoma X no mutado46.

Esuna enfermedad infrecuente, con incidencia variable segun el

origen geografico y etnico. Su incidencia estimada oscila entre un

caso por cada 49.000-526.000 recien nacidos vivos varones, y en

Europa entre un caso por cada 72.000-77.000 recien nacidos vivos

varones79.

Se trata de una enfermedad de caracter multisistemico y

progresivo, asociandose con un amplio espectro de afectacion

clnica como consecuencia del deposito de GAG en diferentes

organos. Los sntomas mas comunes incluyen: facies tosca,

deformidades esqueleticas progresivas, hepatoesplenomegalia,

anomalas respiratorias de tipo obstructivo (infiltracion del tejidoadenoide que originahipertrofia amigdalar, rinitis yotitis)yde tipo

restrictivo (por disfuncion toracica debida a deformaciones

costales y vertebrales), afectacion cardiaca (afectacion valvular e

hipertrofia miocardica), y complicaciones neurologicas (sordera,

hidrocefalia comunicante, compresion medular y sndrome del

tunel carpiano)5,10,11.

Aunque tradicionalmente se ha clasificado a los pacientes con

SH en los subtipos leve/atenuado o grave, en funcion de la

esperanza de vida y la presencia o ausencia de afectacion del

sistema nervioso central (SNC), la enfermedad debe considerarse

como un espectro continuo de fenotipos entre los 2 extremos

(forma grave y forma atenuada), siendo mayor la gravedad

cuanto mas precoz es la presentacion de manifestaciones

clnicas3,12

.

Los

pacientes habitualmente presentan un aspectonormal al nacer. En aquellos con forma grave el diagnostico se

realiza entre los 18meses y los 4 anos de edad, y la afectacion del

SNC produce deterioro cognitivo y retraso mental profundo. Sin

embargo, en la mayora de los pacientes con forma atenuada el

diagnostico se realiza entre los 4 y 8 anos, y cursa sin retraso

mental5,12,13.

La esperanza de vida depende de la gravedad de la enfermedad.

Los pacientes con fenotipos leves pueden sobrevivir hasta la quinta

o sexta decada de la vida, aunque lo mas comun es que la muerte se

produzca en la segunda o tercera decada, principalmente por

complicaciones respiratorias o cardiacas. Los pacientes con

fenotipos graves suelen morir antes de la segunda decada,

habitualmente como consecuencia de la combinacion de deterioro

neurologico

y

fallo

cardiorrespiratorio

12,14,15

.

Dado que se trata de una enfermedad cronica y de alcance

multisistemico, diferentes especialistas pueden participar en el

diagnostico y tratamiento de pacientes con SH, como pediatras,

medicos genetistas, neuropediatras, otorrinolaringologos, medicos

de familia, reumatologos, oftalmologos, dermatologos, cirujanos,

especialistas ortopedicos, neumologos y cardiologos, entre otros12.

Sin embargo, como consecuencia de la falta de conocimiento sobre

el SH, los medicos no especialistas en el tratamiento de estos

pacientes pueden no sospechar supresencia, apesarde la aparicion

de signos y sntomas caractersticos de la enfermedad, lo que

implica un importante retraso en el diagnostico desde la aparicion

de las primerasmanifestaciones clnicas5,16,17. Por otra parte, hasta

hace unos anos, la unica medida terapeutica era el tratamiento

sintomatico de las complicaciones. Sin embargo, desde el ano 2007

en Europa se dispone de tratamiento de sustitucion enzimatica

(TSE) con I2S recombinante (idursulfasa)18, que mejora y ralentiza

la evolucion de la enfermedad19, razon por la cual el diagnostico y

tratamiento precoz es clave en el abordaje de los pacientes que lapadecen. Por estas razones, se ha elaborado esta gua de practica

clnica (GPC) para el tratamiento del SH, que pretende ayudar a los

diferentes especialistas que estan en contacto con estos pacientes

en la deteccion precoz, y establecer criterios de seguimiento y

tratamiento que garanticen un adecuado abordaje de los pacientes.

Esta gua describe las recomendaciones desarrolladas por el

equipo multidisciplinar que compone el Grupo Espanol de Hunter,

formado por medicos especialistas expertos en el diagnostico,

abordaje y tratamiento del SH.

Objetivos

Objetivo general

Esta gua ha sido elaborada para proporcionar a los medicos

(pediatras, neuropediatras, medicos de familia, etc.) una herra-

mienta que les ayude a realizar el diagnostico precoz del SH, y a

tratar a los pacientes de forma consistente con la mejor evidencia

cientfica disponible.

Objetivos espec ficos

1) Orientar a los medicos en el diagnostico del SH; 2) establecer

criterios de instauracion de TSE en pacientes diagnosticados de SH;

3) establecer la actuacion ante la presencia de posibles efectos

adversos de TSE, y 4) establecer las pautas del seguimiento de

pacientes con SH.

Metodologa

La gua ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido

por el Grupo Espanol de Hunter(equipo multidisciplinar formado

por medicos especialistas expertos en el diagnostico y tratamiento

del SH) e investigadores con experiencia metodologica en el

desarrollo de GPC. Las recomendaciones se han basado en la

sntesis de la evidencia de la literatura cientfica disponible y en la

experiencia de los expertos.

Descripcion del grupo de trabajo

El grupo de trabajo ha estado integrado por un equipo de

investigadores asesorado y supervisado por un grupo de expertos

up by the Spanish Hunter Group (multidisciplinary team of physician specialists in the diagnosis

and management of HS) and researchers with methodological experience in developing GPC. The

recommendations arebased on the synthesis of thebestavailable scientific evidence and theexperience

of experts.

2013

Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13453.e2


3/13

en SH. El equipo de investigadores esta constituido por

3 metodologos y un documentalista de Tecnicas Avanzadas de

Investigacion en Servicios de Salud (TAISS), y el grupo de expertos

en SH por 8 neuropediatras, 3 pediatras, 3 genetistas y 3 expertos

en enfermedades metabolicas.

Contenido y estructura de la gua

El contenido y la estructura de la gua se centra en los siguientes

aspectos: signos y sntomas de sospecha de SH, criterios de

derivacion a especialista en SH, diagnostico, tratamiento sinto-

matico, tratamiento especfico (trasplante de progenitores hema-

topoyeticos [TPH] y TSE), seguimiento del paciente y

asesoramiento genetico (diagnostico prenatal y diagnostico

genetico preimplantatorio [DGP]).

Sntesis de la evidencia

Busqueda de evidencia cient fica

Se realizo una busqueda de la evidencia cientfica en las bases

de datos MEDLINE, EMBASE, Indice Medico Espanol (IME),

MEDicina en Espanol (MEDES) y la Biblioteca Cochrane Plus. Se

acoto la busqueda a documentos publicados desde 2000, en

castellano o ingles.La estrategia de busqueda utilizada en MEDLINE fue: Muco-

polysaccharidosis II [Field: MeSH Terms] OR (Hunter syndrome

OR Hunter disease [Field: Title/Abstract]). Limits Activated:

Humans, English, Spanish, Publication date from 2000/01/01. Se

recuperaron 304 referencias (5 de julio de 2011).

La estrategia de busqueda utilizada en EMBASE fue: Muco-

polysaccharidosis type II:ab,ti OR Hunter syndrome:ab,ti OR

Hunter disease:ab,ti AND ([english]/lim OR [spanish]/lim) AND

[embase]/lim AND [20002011]/py. Se recuperaron 194 referen-

cias (5 de julio de 2011).

La estrategia de busqueda utilizada en IME fue: Mucopolisa-

caridosis tipo II OR Hunter. Lmites: Ano publicacion igual a

2000:2011.Campo: Ttulo en espanol. Se recuperaron 3 referencias

(6 de julio de 2011).La estrategia de busqueda utilizada en MEDES fue: Mucopo-

lisacaridosis tipo II OR Hunter. Lmites: Campo Ttulo, Resumen

y Palabras clave. Se recuperaron 3 referencias (6 dejulio de 2011).

La estrategia de busqueda utilizada en La Biblioteca Cochrane

Plus fue: ((mucopolysaccharidosis II) OR (hunter syndrome) OR

(hunter disease)): TA. Lmites: Perodo de fechas 2000-2011. En:

Ttulo y Resumen (TA). Se recuperaron 11 referencias (6 dejulio de

2011).

Para no perder ningun artculo espanol que pudiera haber sido

publicado en alguna revista espanola, no indexada en IME o

MEDES, se utilizoel buscador de Internet Google. En este caso, las

estrategias han sido mas especficas para evitar as el ruido

informativo. Con la combinacion de las palabras clave mucopoly-

saccharidosis

type

II

Y

guideline

se

obtuvieron

38.100

resultados,

ycon la combinacion lysosomal storage disorders Y guideline se

obtuvieron 52.900 resultados. Se revisaron los 100 primeros

resultados de ambas busquedas (6 de julio de 2011) y se

consideraron de interes como soporte para la elaboracion de la

GPC 8 documentos.

Los hallazgos obtenidos al aplicar las distintas estrategias de

busqueda fueron importados desde el programa Reference Mana-

ger, con el que una vez eliminadas las referencias duplicadas,

quedaron 358 referencias a considerar.

Tambien se realizo una busqueda de GPC en Guidelines

International Network, Institute for Clinical Systems Improvement,

National Institute for Health and Clinical Excellence, New Zealand

Guidelines Group, National Guideline Clearinghouse, Scottish

Intercollegiate GuidelinesNetwork (SIGN)yGuiaSalud.Noseencontro

ninguna GPC en estas fuentes.

Proceso de seleccion de documentos

Se incluyeron documentos que tratan sobre los siguientes

aspectos del SH: 1) incidencia de SH; 2) prevalencia de signos y

sntomas en el SH; 3) criterios de derivacion al especialista;

4) diagnostico y diagnostico diferencial; 5) tratamiento especfico

(TPH y TSE); 6) seguimiento del paciente con SH, incluyendo la

valoracion de este en el momento del diagnostico y en los perodos

de seguimiento, y 7) asesoramiento genetico (diagnostico prenatal

y preimplantatorio).

En una primera fase se realizo la lectura de ttulos. Si con la

lectura del ttulo el documento no pudo ser excluido, se leyo el

abstract, y si tras su lectura no fue excluido, se leyoel documento

en texto completo.

Resultados del proceso de seleccion de documentos

Se eliminaron 110 de las 358 referencias tras la lectura del

ttulo, por lo que 248 referencias pasaron a la fase de lectura de

abstract. Tras la lectura de este se rechazaron 130 artculos, por lo

que se ha ledo el texto completo de 118 artculos. Tras la lectura

del texto se incluyeron 63 artculos (fig. 1).

Tambien se han considerado otros documentos publicados conanterioridadalano 2000 oposteriores a la fecha de realizacionde la

busqueda bibliografica, que los expertos consideraron importan-

tes.

Evaluacion de calidad de la evidencia

Los investigadores realizaron la extraccion de la informacion

relevante de cada artculo seleccionado. La calidad de la evidencia

cientfica se evaluopara los artculos sobre tratamiento especfico

aplicando la metodologa de lectura crtica desarrollada por la

SIGN20, que es la recomendada por el Ministerio de Sanidad

espanol21. La escala de SIGN utiliza 2 atributos para evaluar la

calidad de la evidencia cientfica (nivel de evidencia): el diseno del

estudio y el riesgo de sesgo (tabla 1). Cada estudio fue evaluado de

forma independiente por 2 investigadores y, en caso de discre-pancia, el aspecto controvertido fue discutido con un tercer

investigador.

Fuerza de las recomendaciones

El grado de recomendacion se establecio de acuerdo con el

sistema SIGN (tabla 2)20. Ademas de la calidad de la evidencia

cientfica, se tuvieron en cuenta otros factores para formular y

graduar la fuerza de las recomendaciones, mediante el proceso

denominado Evaluacion formal o Juicio razonado21. Los

aspectos clave que se han valorado son: 1) cantidad, calidad y

consistencia de la evidencia cientfica; 2) generalizacion de los

resultados; 3) aplicabilidad, y 4) impacto clnico.

Signos

y

sntomas

El SH es una enfermedad multisistemica y progresiva en la que

los signos y sntomas pueden variar ampliamente entre los

pacientes en funcion de la edad y la gravedad de la enfermedad.

La evidencia cientfica disponible sobre los signos y sntomas que

presentan los pacientes con SH5,11,12,14,16,17,19,2236puede consul-

tarse en la pagina: http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf .

Los signos y sntomas mas prevalentes de aparicion mas precoz

(entre 2 y 5 anos) son:

- Sntomas otorrinolaringologicos (ORL): otitis recurrentes, per-

dida de audicion, hipertrofia de amgdalas y adenoides, apneas

del sueno y obstruccion nasal.

E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13 453.e3
http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdfhttp://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf


4/13

- Rasgos faciales: facies tosca (nariz ancha con engrosamiento de

las alas nasales, labios gruesos, apariencia pletorica con mejillas

sonrosadas, cejas muy pobladas que sejuntan en la lnea media

(sinofridia), hipertricosis con pelo recio y aspero, hipertrofia

gingival)

y

macroglosia.

- Macrocefalia.

- Hepatoesplenomegalia.

- Hernias: umbilical e inguinal.

- Sntomas neurologicos: estancamiento y/o regresion de capaci-

dades

cognitivas,

alteraciones

de

conducta

(hiperactividad,

Artculos recuperados en la bsqueda: 523

MEDLINE: 304

EMBASE: 194

IME: 3

MEDES: 3

Cochrane plus: 11

Google: 8

Artculos a evaluar: 358

Artculos repetidos: 165

Excluidos por ttulo: 110

Excluidos por abstract: 130

Excluidos por texto completo: 55

Lectura de abstract: 248

Lectura de texto completo: 148

Artculos incluidos

63

Figura

1.

Diagrama

de

seleccion

de

documentos.

Tabla

1

Niveles de evidencia cientfica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network

Niveles de evidencia cientfica

1++ Metaanalisis de alta calidad, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo

1+ Metaanalisis bien realizados, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos bien realizados con poco riesgo de sesgo1 Metaanalisis, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos con alto riesgo de sesgo

2++ Revisiones sistematicas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con

riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relacion causal

2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relacion causal

2 Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relacion no sea causal

3 Estudios no analticos, como informes de casos y series de casos

4 Opinion de expertos

Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20.

Tabla 2

Grados de recomendacion del Scottish Intercollegiate Guidelines Network

Grados de recomendacion

A Al menos un metaanalisis, revision sistematica o ensayo clnico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la poblacion diana de la gua, o un

volumen de evidencia cientfica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellosB

Un

volumen

de

evidencia

cientfica

compuesta

por

estudios

clasificados

como

2++,

directamente

aplicable

a

la

poblacion

diana

de

la

gua

y

que

demuestran

gran consistencia entre ellos, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+

C Un volumen de evidencia cientfica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la poblacion diana de la gua y que demuestran

gran consistencia entre ellos, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2++

D Evidencia cientfica de nivel 3 o 4, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2+

Buena practica clnica

H Practica recomendada, basada en la experiencia clnica y el consenso del equipo redactor

Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20.



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agresividad), perdida de la motricidad fina y alteraciones de la

marcha.

- Crecimiento acelerado hasta los 4 anos.

- Manifestaciones osteoarticulares: disostosis multiple que puede

ocasionar, entre otras manifestaciones, rigidez articular, manos

en garra y cifoescoliosis.

Otros signos y sntomas frecuentes (> 30%) generalmente

aparecen a partir de los 5 anos:

- Manifestaciones neurologicas: sndrome del tunel carpiano,

disfagia.

- Afectacion cardiaca: soplos por engrosamiento y endurecimiento

de las valvulas que llevan a insuficiencia y/o estenosis mitral y

aortica.

- Se acentua la sordera de conduccion y neurosensorial.

- Crecimiento enlentecido, con talla baja.

- Nictalopa por disfuncion retiniana y papiledema cronico.

- Insuficiencia ventilatoria por disfuncion toracica producida por

deformaciones costales y vertebrales.

Algunos pacientes presentan otros signos y sntomas menos

frecuentes (< 30%), que generalmente aparecen a partir de los 5

anos:

- Diarrea cronica, sobre todo si hay afectacion neurologica.

- Erupcion papular (papulas de 2 a 10 mm de diametro) de color

marfil, que inicialmente se observa alrededor de la escapula, y

puede extenderse a muslos y parte superior de tronco.

- Leucocoria u opacidad corneal leve.

- Manifestaciones cardiologicas: miocardiopata con arritmias. En

edades mas avanzadas pueden presentar hipertension arterial.

- Manifestaciones neurologicas: hidrocefalia, convulsiones, sn-

drome de compresion medular cervical.

Criterios

de

derivacion

Para poder realizar un diagnostico precoz del SH, los medicos

deben permanecer alerta a la presencia de signos y sntomas

caractersticos de la enfermedad.

Se debe derivar a medicos especialistas en SH a todos los

pacientes que presenten un criterio mayor o 2 criterios

menores (tabla 3), quienes realizaran los examenes complemen-

tarios necesarios y el diagnostico diferencial que confirmaran o

descartaran la presencia de la enfermedad.

Diagnostico

Para poder realizar un diagnostico adecuado del SH hay que

tener en cuenta la historia clnica, exploracion, examenes

complementarios

y

diagnostico

diferencial.En la pagina http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se

muestran los metodos diagnosticos descritos y recomendados

para el SH con la evidencia cientficadisponible2,3,10,12,15,37,38. En la

figura 2 sepresentaun algoritmopara realizar eldiagnosticode SH.

Historia cl nica

En la historia clnica se deben recoger aspectos sobre:

- Antecedentes familiares: arbol genealogico hasta 3 generaciones

con especial atencion a los varones por va materna.

- Antecedentes personales: infecciones respiratorias recidivantes,

especialmente ruidos respiratorios frecuentes, bronquitis repe-

tidas

u

otitis

repetidas;

hernia

umbilical

o

inguinal;

disminucion

progresiva de la movilidad de los miembros; hepatomegalia o

esplenomegalia; fallo de medro; desarrollo psicomotor.

Exploracion

Las manifestaciones clnicas pueden variar entre los pacientes

en funcion de la edad y la gravedad de la enfermedad. La

exploracion debe estar dirigida a la busqueda de signos y sntomas

que presentan los pacientes con SH (ver el apartado Signos y

sntomas).

Examenes complementarios

Una vez detectada la presencia de signos y sntomas presentes

en el SH, la sospecha debe ser confirmada por analisis bioqumicos

y/o geneticos. El examen complementario mas sencillo es la

investigaciondevalores aumentados deGAGenorina.Existen tests

cualitativos (test de Berry o de azul de toluidina) y semicuanti-

tativos (azul de dimetileno) que pueden utilizarse como cribado

inicial, pero pueden dar lugar a falsos positivos y falsos

negativos2,37. Por ello, se recomienda realizar analisis cuantitativo

de los GAG y ensayo de identificacion del patron de excrecion por

cromatografa de capa fina para detectar el aumento de heparan y

dermatan-sulfato, aunque este patron tambien se observa en la

MPS I y la MPS VII2,3,12,37,38. Por tanto, los valores aumentados de

GAG

en

orina

ayudan

a

establecer

que

el

paciente

presenta

MPS,pero no confirma el diagnostico especfico de SH. El diagnostico de

SH debe ser confirmado a traves de un analisis enzimatico que

documente la deficiencia de la actividad enzimatica de la I2S en

cultivo de fibroblastos, leucocitos aislados o plasma2,3,10,12,15,37,38.

Tambien puede utilizarse como metodo de cribado la determina-

cion en gotas de sangre secas recogidas en papel de filtro. Este

metodo presenta la ventaja de que las gotas de sangre secas son

estables durante varios das a temperatura ambiente, el transporte

de las muestras es sencillo, y se puede realizar en zonas alejadas de

los centros de diagnostico. Sin embargo, cuando la deficiencia de la

actividad de I2S es detectada en sangre recogida en papel de filtro,

debe confirmarse por determinacion en leucocitos o fibroblas-

tos3,15,37. El analisis enzimatico debe realizarse en centros

de

referencia

especializados

y

con

experiencia

contrastada

10

,

Tabla 3

Criterios de derivacion a medicos especialistas en el sndrome de Hunter

Criterios

mayores

Facies tosca

Macrocefalia

Hipertricosis

Rigidez progresiva de las articulaciones en las extremidades inferiores

y/o superiores

Anomalas esqueleticas: disostosis multiple

Erupcion papular nacarada en hombros

Hepatomegalia y/o esplenomegaliaHernia umbilical/inguinal recidivante

Sndrome del tunel carpiano bilateral

Criterios menores*

Valvulopata mitroaortica,

miocardiopata

Mielopata cervical

Hipoacusia progresiva

Hernia umbilical y/o inguinal

Opacidad corneal o leucocoria

Apneas del sueno

Otitis recurrentes

Disfuncion cognitiva: retraso madurativo, retraso mental, trastornos de

conducta

*Principalmente sepresentan en las formasmas atenuadas enpacientesmayoresde

5 anos. La presencia de un criterio mayor o de dos criterios menores es motivo

de

derivacion.



6/13

considerandose un diagnostico de SH cuando la actividad

enzimatica es menor del 10% del valor mnimo del intervalo de

normalidad del laboratorio que realiza la prueba. Dado que la

actividad de la I2S tambien esta disminuida en la deficiencia

multiple de sulfatasas (DMS), en los varones hay que comprobar

que la actividad de otras sulfatasas, como arilsulfatasa A y B, sea

normal para realizar el diagnostico diferencial2,3,12,15. El estudio de

actividad enzimatica no es fiable para identificar mujeres

portadoras por el solapamiento de valores con las no portadoras,

siendo necesario realizar directamente el analisis genetico2,3,12. El

analisis genetico tambien se puede utilizar en varones para

detectar mutaciones que confirman el SH y es imprescindible

en

aquellos

en

los

que

los

estudios

enzimaticos

son

no

concluyentes2,3,15. El estudio genetico es muy importante para el

asesoramiento geneticoydebe realizarse siempre tras eldiagnostico

enzimatico. La identificacion de la mutacion patogena del gen IDS

permiteelcribado de laenfermedadenotros individuos de la familia

en riesgo y el de las portadoras, y posibilita el DGP37. Cuando un

varon afectado es el unico caso en la familia y la mutacion no se

detecto en las celulas somaticas de su madre (leucocitos o

fibroblastos) es posible que se trate de una mutacion de novo en

el paciente o que la madre presente mosaicismo germinal3.

Otros examenes complementarios

Otras pruebas complementarias que deben realizarse son:

- Mapa oseo: el estudio oseo esta encaminado al diagnostico del

cuadro de disostosis multiple. Las alteraciones esqueleticas se

presentan casi de forma universal en el SH, pero no son

especficas de esta entidad y pueden presentarse en otras MPS

y en displasias oseas1. Los estudios recomendados inicialmente

son: radiografa anteroposterior y lateral de craneo; radiografa

de columna anteroposterior y lateral, y columna cervical en

flexion/extension; radiografa de pelvis anteroposterior; radio-

grafa de manos; radiografa de torax, y radiografa de huesos

largos.- Ecografa abdominal: se debe hacer para valorar el aumento de

tamano de hgado y bazo, el flujo de la arteria hepatica y la

hipertension portal. Se recomienda, si es posible, realizar

medicion de volumenes de hgado y bazo. En el SH es habitual

encontrar una hepatoesplenomegalia homogenea.

- Resonancia magnetica (RM) craneal y de columna vertebral: las

alteraciones que pueden encontrarse son dilatacion de los

espacios de Virchow-Robin, dilatacion de ventrculos cere-

brales/hidrocefalia obstructiva, y afectacion difusa de la sustan-

cia blanca por compresion extrnseca de la columna cervical y de

las alteraciones vertebrales lumbares.

- Frotis de sangre periferica: pueden apreciarse linfocitos vacuola-

dos.

- Estudio de medula osea: se aprecia una infiltracion de la medulaosea por celulas con vacuolas intracitoplasmaticas, fundamen-

talmente de la serie blanca.

Diagnostico diferencial

Debe realizarse diagnostico diferencial con otras enfermedades

de deposito lisosomal, como son:

- MPS I o SH: presenta la misma composicion de GAG en la orina. La

inexistencia de opacidades corneales es un signo importante en

el diagnostico diferencial de MPS I, donde siempre esta

presente2,10.

- MPS III o sndrome de Sanfilippo: presenta diferente composicion

de

GAG

en

la

orina.- Deficiencia multiple de sulfatasas: los pacientes con DMS

presentan disminucion de la actividad de las sulfatasas, incluida

la I2S. La actividad normal de otras sulfatasas, como arilsulfatasa

A y arilsulfatasa B, permite realizar el diagnostico diferen-

cial2,3,12,15.

- Oligosacaridosis, especialmente con la manosidosisyfucosidosis: en

estas enfermedades la excrecion de GAG en la orina es normal,

presentando un aumento de oligosacaridos. El diagnostico

especfico depende del patron de oligosacaridos excretados.

Tambien hay que realizar diagnostico diferencial con displasias

oseas que cursen con disostosis multiple. No se suelen asociar con

hepatoesplenomegalia, y los valores de excrecion de GAG son

normales.

Sospecha MPS II

Historia clnica y exploracinsugieren MPS II

Determinar GAG en orina

Niveles aumentadosde heparn - sulfato y

dermatn - sulfato

Actividad de I2S en

gotas de sangre secas

Actividad de I2S en Fibroblastos,

leucocitos o plasma

Actividad deI2S reducida

Actividad de

I2S reducida

Deficiencia de

otra sulfatasa

MPS II

Anlisis gentico del gen IDS

Identificacin de

mutacin patgena

Asesoramiento gentico

Si

Si

Si

Si

Si

Actividad de otras sulfatasas

No

No

No

No

No

Considerar otrodiagnstico

Considerar otra

MPS o EDL

Deficiencia mltiplede sulfatasas

Inicio/final

Proceso

Decisin

Figura 2. Algoritmo de diagnostico de sndrome de Hunter.EDL: enfermedad de

deposito lisosomal; GAG: glucosaminoglucanos; I2S: iduronato-2-sulfatasa; MPS:

mucopolisacaridosis.*Realizar analisis cuantitativo y ensayode identificaciondelpatron deexcrecion por

cromatografa de capa fina. **Actividad reducida cuando es menor del 10% del valor

mnimo

del

intervalo

de

normalidad

del

laboratorio

que

realiza

la

prueba.



7/13

Para las formas clnicas de caractersticas oligosintomaticas,

como sndrome del tunel carpiano, miocardiopata o valvulopata

mitroaortica, puede ser necesario establecer otro tipo de diagnos-

tico diferencial reumatologico o cardiologico10.

Tratamiento

Los avances conseguidos en el tratamiento de las enfermedades

lisosomaleshan supuesto un cambio importante en supronostico y

en la calidad de vida de los pacientes. Clasicamente, el manejo de

los trastornos del metabolismo lisosomal se limitaba al trata-

miento sintomatico de las complicaciones desde un abordaje

multidisciplinar. Sin embargo, desde hace unas decadas existe la

posibilidad de reponer la actividad enzimatica por distintas vas o

disminuir la carga de sustrato acumulable, y en breve nuevos

tratamientos especficos con diferentes abordajes fisiopatologicos

estaran en disposicion de ser ensayados en pacientes15.

Tratamiento sintomatico

A pesar de los avances terapeuticos realizados en el SH, el

tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy impor-

tante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible.

Estas medidas deben abordar las necesidades generales para laintegracion en la vida diaria. Aunque no es objetivo de esta gua

realizar una revision completa sobre el tratamiento sintomatico, se

considera relevante presentar los aspectos clave.

- Los problemas oseos requieren de la participacion de ortopedas,

traumatologos y rehabilitadores para la prevencion y correccion

de las lesiones oseas y de las deformidades secundarias. La

fisioterapia ayuda a mejorar tanto la resistencia como

la flexibilidad de algunas articulaciones, y debe realizarse una o

2 veces por semana como mnimo. Pueden ser necesarias

intervenciones para la fijacion de la columna, liberacion de

tendones en lasmanos y, en ocasiones, ciruga de la cadera. Estas

medidas deben completarse con las medidas encaminadas a

conseguir

una

adecuada

mineralizacion osea:

ejercicio

fsico,actividades al sol y vitamina D o bisfosfonatos cuando sean

necesarios.

- Las alteraciones cardiacas requieren seguimiento por el Servicio

de Cardiologa para tratamiento medico, por ejemplo de las

arritmias o de la insuficiencia cardiaca, y puede ser necesaria la

intervencion quirurgica para reemplazo valvular. Debe realizarse

profilaxis de endocarditis bacteriana ante situaciones de riesgo

en pacientes intervenidos.

- Los problemas de la va aerea superior, que con frecuencia

comportan apneas obstructivas, requieren amigdalectoma y

adenoidectoma en la mayora de los pacientes, y colocacion de

drenajes transtimpanicos. En ocasiones puede ser necesaria mas

de una intervencion. En cuanto a los problemas respiratorios,

ademas

del

tratamiento

antibiotico

y

broncodilatador

de

lasinfecciones de repeticion, en fases avanzadas los pacientes

pueden requerir oxigenoterapia y soporte ventilatorio, general-

mente con sistemas no invasivos (bipresion positiva en la va

aerea o continuous positive airway pressure [CPAP, presion

positiva continua en la va aerea], ya sean nocturnas o diurnas).

- El seguimiento neurologico con la participacion del neurocir-

ujano es imprescindible para la deteccion y el tratamiento de las

complicaciones neurologicas tratables. Estas complicaciones

incluyen: hidrocefalia, compromiso medular, sndrome del tunel

carpiano y crisis epilepticas. Las intervenciones para colocacion

de drenaje ventriculoperitoneal, descompresion de la medula o

fijacion de la columna cervical, y el tratamiento medico con

antiepilepticosyantipsicoticos formanpartede la terapia habitual,

especialmente en pacientes con mayor esperanza de vida.

- Los problemas oftalmologicos (glaucoma, alteraciones retinianas

y alteraciones del nervio optico) requieren un seguimiento

periodico y el tratamiento de la hipertension ocular cuando se

detecta.

- Desde el punto de vista de la audicion, ademas de las

intervenciones para facilitar el drenaje de la va aerea y el odo

medio, es necesario en muchos casos la colocacion de audfonos.

El diagnostico debe ser realizado de forma precoz para no

comprometer el desarrollo del lenguaje en estos pacientes y

evitar favorecer el retraso en las adquisiciones.

- La intervencion quirurgica para reparar hernias suele ser comun

en los pacientes con SH. Hay que tener en cuenta las dificultades

para la cicatrizacion y cierre de la pared abdominal, y la

posibilidad de recurrencia de la lesion.

- El soporte nutricional adecuado es imprescindible para todos los

pacientes en cualquier estadio de su enfermedad. Esto incluye la

planificacion de una dieta adecuada para cubrir las necesidades

caloricas, vitamnicas y minerales, y la instauracion de vas de

alimentacion como la sonda nasogastrica o la gastrostoma en el

caso de trastornos de la deglucion. Debe tenerse en cuenta en la

dieta la tendencia al estrenimiento, que puede alternarse con

episodios de diarrea de causa no aclarada, probablemente por

disfuncion intestinal secundaria al deposito de GAG.

- Debido a las frecuentes intervenciones quirurgicas es conve-niente hacer constar el hecho de que son pacientes con un riesgo

anestesico importante. Entre las dificultades que se pueden

presentar se encuentran: problemas para mantener la va aerea

permeable en la induccion anestesica, dificultades en

la intubacion, riesgo de edema, problemas ventilatorios en la

extubacion y, finalmente, en pacientes con afectacion osea

cervical debe tenerse en cuenta la posibilidad de lesion medular

con las movilizaciones forzadas.

- El apoyo psicologico es necesario tanto para el paciente como

para su familia. Ambos deben adaptarse a las diferentes fases del

proceso y estar preparados para afrontar la fuerte carga sanitaria,

familiar y social que genera esta enfermedad. En las primeras

etapas son relevantes las medidas de atencion temprana al

desarrollo psicomotor para obtener la maxima capacidad dedesarrollo del nino.

La asistencia debe involucrar a todos los especialistas necesa-

rios para abarcar las posibles facetas de la afectacion: ortopedas,

traumatologos, rehabilitadores, fisioterapeutas, neumologos, car-

diologos, endocrinologos, neurologos, oftalmologos, otorrinolarin-

gologos ypsicologos. Este seguimiento debe ser coordinado, ya que

el gran numero de visitas puede interferir de forma relevante en la

organizacion de la vida cotidiana del paciente y sus familiares.

Tratamiento espec fico

En la actualidad existen 2 tratamientos especficos para el SH,

cuyo

objetivo

es

restituir

la

actividad

de

la

I2S:

TPH)

y

TSE.En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se muestra la

evidencia cientfica disponible sobre la eficacia de los tratamientos

especficos para el SH3,12,15,19,32,36,3866, ascomo sobre los efectos

adversos12,15,19,32,39,41,42,4447,5154,56,59,61,6371.

Trasplante de progenitores hematopoyeticos

Hay poca experiencia en el uso de TPH en el SH y hasta el

momento no se ha realizado ningun ensayo clnico controlado para

evaluar su eficacia. En la literatura cientfica solo existen informes

de casos aislados o pequenas series de casos39,47,49,50,72. A pesar de

que en algunos casos se produce mejora de los signos somaticos y

los sntomas del SH con TPH de medula osea y de sangre de cordon

umbilical, los resultados de estos estudios no han proporcionado

evidencia

consistente

sobre

su

beneficio

39,50

.

Por

otra

parte,

su

uso



8/13

sigue siendo polemico debido a que el riesgo es demasiado alto

como consecuencia de la morbimortalidad asociada15,38,47,61.

Tratamiento de sustitucion enzimatica

La Food and DrugAdministration (Administracion de Farmacos

y Alimentos) en 2006, y la European Medicines Agency (Agencia

Europea de Medicamentos) en 2007, basandose en los resultados

obtenidos en un ensayo clnico en fase II/III19, aprobaron el uso de la

idursulfasa (Elaprase1, Shire Human Genetic Therapies, Cambridge,

MA, EE.UU.)para el tratamientodel SH. La idursulfasaesuna forma

purificada de la enzima I2S producida por tecnologa de ADN

recombinante en una lnea continua de celulas humanas.

Elaprase1 esta indicado para el tratamiento a largo plazo de

pacientes con SH18.

Con el tratamiento con idursulfasa se mejoran diferentes

aspectos de laenfermedad somatica del SH:disminuyen los valores

de GAG en la orina, disminuye el tamano del hgado y el bazo,

aumenta la capacidad fsica, mejora la funcionpulmonar, mejora la

movilidad articular, reduce la hipertrofia ventricular izquierda,

reduce la frecuencia de infecciones respiratorias y reduce la

tosquedad de los rasgos faciales19,32,41,45,5154,56,57,59,63,64,66. Ade-

mas, la idursulfasa tiene un efecto positivo en la velocidad

de crecimientodepacientesconSH,siendoelefectomayoren losque

inician el tratamiento antes de los 10 anos60. Por otra parte, pareceproteger contra procesos de dano de ADN, peroxidacion lipdica y

dano de protenas, que se producen en pacientes con SH58,62.

Aunque en los ensayos clnicos realizados con idursulfasa en

pacientes con SH no han participado ninos menores de 5 anos19,41,

diferentes estudios demuestran que el tratamiento en este grupo

de pacientes tiene efectos beneficiosos similares a los obtenidos en

pacientes mayores32,45,51,54,56. Una limitacion del tratamiento en

pacientes menores puede ser los problemas tecnicos debidos a que

suele ser necesario colocar un acceso vascular permanente (porth-

a-cath) para administrar las infusiones, al igual que en pacientes

con afectacion cognitiva importante. Por otra parte, sera muy

importante desarrollar biomarcadores adecuados que permitan

monitorizar la evolucion de la enfermedad y la efectividad del

tratamiento, fundamentalmente para poder evaluar a pacientescon afectacion grave del SNC o demasiadopequenospara colaborar

en las pruebas utilizadas en los ensayos clnicos (pruebas de

funcion pulmonar y test de marcha de 6 min [TM6M]), o que aun

no muestran sntomas de la enfermedad12,46.

El tratamiento con idursulfasa por va intravenosa (iv) no

mejora las manifestaciones del SNC en las formas graves de la

enfermedad debido a que no atraviesa la barrera hematoencefalica

(BHE). Sin embargo, puede mejorar la calidad de vida de los

pacientes con formas graves aliviando la obstruccion respiratoria,

reduciendo las visceromegalias y el numero de infecciones, o

incrementando lamovilidad articular3,12,15,36,38,46,47,61.Como el SH

es una enfermedad cronica progresiva, la estabilizacion de la

dolencia mediante el tratamientode sustitucion enzimatica59 debe

ser

incluida

como

un

objetivo

clnico

mas,

dada

su

relevancia

en

lamorbimortalidad de estos pacientes.

Efectos adversos. El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado,

siendo su perfil de seguridad similar al de otros TSE. Los efectos

adversos mas comunes relacionados con el tratamiento son

las reacciones adversas asociadas con la infusion (RAAI), definidas

como cualquier acontecimiento adverso relacionado que se

produce durante la infusion o las siguientes 24 h. La mayora de

las RAAI ocurren durante los primeros 6 meses de tratamiento y

disminuyen con el tiempo, lo que evidencia que los pacientes que

las experimentan desarrollan tolerancia a las infusiones. En la

mayora de los casos, el tratamiento apropiado de los sntomas

(disminucion de la velocidad de infusion y premedicacion con

antihistamnicos

y/o

corticosteroides)

permite

continuar

con

el

tratamiento a largoplazo19,41,47,52,59,66,68.Aunque lamayorade las

RAAI son leves o moderadas y no requieren hospitalizacion, en

algunos pacientes se han observado reacciones anafilacticas que

pueden comprometer su vida, as como reacciones anafilacticas

bifasicas en las que se produce una reaccion secundaria 24 h

despues del tratamiento y de la resolucion de la primera respuesta

anafilactica18,19,47,59. El perfil de seguridad del tratamiento

con idursulfasa en menores de 5 anos es similar al de pacientes

mayores, no habiendose observado otros problemas de

seguridad en pacientes jovenes en comparacion con pacientes

mayores32,45,51,54.

Administracion de idursulfasa. El tratamiento con idursulfasa

(Elaprase1) debe ser supervisado por un medico u otro profesional

sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con SH u

otros trastornos metabolicos hereditarios. La idursulfasa se

administra en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal cada

semana, mediante perfusion intravenosa durante un perodo de

3 h, que puede ser gradualmente reducido a una hora si no se

observa ninguna RAAI. Puede contemplarse administrar la

perfusion de idursulfasa en el domicilio, para los pacientes que

ya han recibido varios meses de tratamiento en la clnica y toleran

bien las perfusiones. Las perfusiones en el domicilio deben

administrarse bajo la supervision de un medico o un profesionalsanitario. Cada vial de Elaprase1 es para un unico uso y contiene

6 mg de idursulfasa en3 ml de solucion. El volumen totalnecesario

para la dosis de tratamiento tiene que ser diluido en 100 ml de

solucion de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%)18.

En lospacientesquehayanpresentado alguna RAAI durante una

infusion previa se recomienda premedicacion, entre 30 y 60 min

antes de la infusion, con:

- Paracetamol: 10-15 mg/kg (maximo 1.000 mg/dosis iv), o

ibuprofeno:5-10 mg/kg (maximo 600 mg/dosis)por va oral (vo).

- Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en

10 min (maximo 10-20 mg/dosis).

- En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/

dosis iv (maximo 200 mg/dosis).

En las primeras infusiones se recomienda una velocidad de

infusion lenta:

- 8 ml/h durante 15 min.




- 40 ml/h hasta el final.

Tras unos meses de tratamiento, si este se tolera bien, la

infusion se realizarade manera continua y en tiempos mas cortos

(3 h, 2,5 h, 2 h, etc.), no superando en ningun caso la velocidad de

100

ml/h.En la administracion de Elaprase1 hay que tener las siguientes

precauciones:

- Se debe considerar retrasar la infusion en pacientes que

presentan un episodio febril o una enfermedad respiratoria.

- Los pacientes con dispositivos de CPAP durante el sueno

dispondran de este durante la infusion por si presentan reaccion

infusional o somnolencia por los antihistamnicos. Se debe tener

especial precaucion al perfundir a pacientes con enfermedad

subyacente grave de las vas respiratorias.

Antes y durante la infusion deben ser controladas la frecuencia

cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturacionde

oxgeno, la presion arterial, y la utilizacion del porth-a-cath.



9/13

Tratamiento de las reacciones adversas asociadas con la infusion. -

Para poder realizar el tratamiento con Elaprase1demanera segura,

se debe tener a mano el equipamiento necesario para tratar las

posibles RAAI.

Si se producen RAAI leves, como fiebre, escalofros,

cefalea, cutaneas (erupcion, urticaria, tumefaccion en la zona de

inyeccion, prurito y rubefaccion), digestivas (nauseas, vomitos,

dolor abdominal, dispepsia), aumento de la presion arterial, dolor

retroesternal, malestar o dolor articular:

1. Pararla infusiony tomar lasconstantesy la saturaciondeoxgeno.

2. Evaluar y tratar apropiadamente los sntomas del paciente.

3. Considerar la administracion de:

- Paracetamol: 10-15 mg/kg (maximo 1.000 mg/dosis iv), o

ibuprofeno: 10-15 mg/kg (maximo 600 mg/dosis), vo.

- Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en


- En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/

dosis iv (maximo 200 mg/dosis).

4. Si los sntomas ceden, considerar reiniciar la infusion a una

velocidad mas lenta: inicialmente a la mitad (15-30 min),

despues a la velocidad inicial,y seguir el protocolo.

5. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608.

6. Las siguientes infusiones deben administrarse conuna velocidadde infusion mas lenta y utilizando premedicacion.

Si se producen RAAI moderadas o graves, como edema

angioneurotico, hipotension, disnea, broncoespasmo, distres res-

piratorio, apnea o urticaria grave:

1. Parar la infusion y tomar las constantes y medir la saturacion de

oxgeno.

2. Valorar la administracion de oxgeno. Si el paciente presenta

disnea significativa, cianosis o tiraje, administrar oxgeno en

mascara, con flujo moderado-alto.

3. Adrenalina al 1/1.000: 0,01 mg/kg intramuscular (im), pudiendo

repetir su administracion a los 5-10 min (maximo 0,3 mg). Hay

que

tener

cuidado

por

la

mayor

incidencia

de

enfermedadcoronaria en pacientes con MPS.

4. Hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/dosis iv (maximo

200 mg/dosis).

5. Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en


6. Si existe broncoespasmo: salbutamol inhalado a las dosis

habituales (0,03 mg/kg/dosis, maximo 1 mg/dosis).

7. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608.

8. Si los sntomas ceden, laperfusion puede reanudarse reduciendo

su velocidad a la mitad o la cuarta parte respecto a aquella a la

que tuvo lugar la reaccion. Las siguientes infusiones deben

administrarse con una velocidad mas lenta y utilizando

premedicacion.

9. Permanecer en observacion al menos 24 h.

Limitaciones del tratamiento. A pesar de los alentadores resultados

clnicos observados en la evidencia cientfica disponible, el TSE

tiene algunas limitaciones y no es capaz de tratar todos los

aspectos de la enfermedad con el mismo grado de eficacia46,61. Sus

principales limitaciones son:

1. No atraviesa la BHE, por lo que no actua sobre las manifesta-

ciones del SNC.

2. Limitada accion sobre la enfermedad cardiaca. Puede mejorar la

discinesia mediante la eliminacion de GAG depositados en los

cardiomiocitos, pero no se ha demostrado efecto sobre la

enfermedad valvular.

3. Escaso efecto sobre el sistema esqueletico.

4. Limitada accion sobre enfermedad ocular.

5. Elevado coste.

Indicaciones de tratamiento. Teniendo en cuenta la evidencia

cientfica sobre eficacia y seguridad de la idursulfasa, as como

que el SH se trata de una enfermedad de deposito progresiva y, en

consecuencia, el tratamiento precoz podra ser mas eficaz, se

recomienda iniciar TSE tan pronto como sea posible en todos los

pacientes diagnosticados de SH:

A. Pacientes mayores de 5 anos sin afectacion grave del SNC.

D. Pacientes menores de 5 anos sin afectacion grave del SNC.

- En pacientes con afectacion grave del SNC, consensuar entre los

medicos y la familia una prueba terapeutica limitada (6-12

meses), que aclare la idoneidad del tratamiento.

- No se recomienda iniciar TSE en los siguientes casos:

a. Embarazadas y lactantes.

b. Pacientes cuya enfermedad esta tan avanzada que hay pocas

posibilidades de que el TSE tenga algun beneficio.

c. Pacientes con otra enfermedad potencialmente mortal, cuando

es poco probable que el pronostico sea influido por el TSE.

- Se recomienda suspender el TSE en los siguientes casos:a. Si el paciente desarrolla una complicacion potencialmente

mortal y es poco probable que se beneficie mas del TSE.

b. PacientesquepresentanRAAIqueponen enpeligro su vidayque

no se previenen adecuadamente con premedicacion y/o

disminuyendo la velocidad de infusion.

c. Pacientes con afectacion del SNC grave en los que no se produce

un beneficio evidente del TSE despues de 6-12 meses de

tratamiento.

d. Antes de suspender el TSE, debe ser considerado como beneficio

la percepcion de la familia de una mejora de la calidad de vida.

Seguimiento

Una vez confirmado el diagnostico de SH, es necesario realizar

un seguimiento exhaustivo del paciente que permita evaluar la

evolucionde la enfermedad y la efectividaddel TSE en lospacientes

que lo reciben. En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se

muestra la evidencia cientfica disponible sobre el seguimiento de

pacientes con SH3,11,15,38,43,47,55,6668,70,71.

En esta gua se hacen recomendaciones sobre las exploraciones

y la periodicidad con la que deben ser realizadas para efectuar un

seguimiento adecuado de los pacientes con SH.

Exploraciones en el momento del diagnostico

Se recomienda realizar las siguientes exploraciones una vez

confirmado

el

diagnostico

de

SH

para

evaluar

la

situacion

clnicadel paciente:

1. Analtica general: hemograma, glucosa, proteinograma

(protenas totales, albumina), perfil hepatico (alanino amino-

transferasa, aspartato aminotransferasa, gammaglutamiltran-

speptidasa, fosfatasa alcalina), urea, creatinina, acido urico,

ionograma, calcio, fosforo, perfil lipdico (colesterol total,

colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad, colesterol

unido a lipoprotenas de baja densidad, trigliceridos), estudio

de hierro (ferritina, hierro), equilibrio acido-base.

2. Cuantificacion de GAG en orina.

3. Valoracion ORL y auditiva:

- Examen orofarngeo y otoscopia.

-Audiometra

y/o

potenciales

evocados

auditivos.

http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdfhttp://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdfhttp://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf


10/13

- Timpanometra e impedanciometra.

4. Valoracion oftalmologica:

- Examen oftalmologico completo, incluida la observacion con

lampara de hendidura y fondo de ojo.

- Agudeza visual.

- Campo visual:puede resultar difcilpor la edad del paciente o

por su deterioro cognitivo.

- Presion intraocular.

- Electrorretinograma.

5. Valoracion cardiologica:

- Electrocardiograma de 12 derivaciones para descartar

trastornos del ritmo.

- Ecocardiografa.

- Holter, si sospecha de anomalas de conduccion.

6. Valoracion digestivo/abdominal:

- Exploracion de hernias.

- Imagen abdominal: RM o ecografa abdominal, con medicion

volumetrica de hgado y bazo.

7. Valoracion pulmonar:

- Saturacion de oxgeno y estudio funcional respiratorio.

- TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo,

subir escaleras durante 3 min).

8. Valoracion esqueletica: radiografa de columna lateral, caderas

y carpo izquierdo como mnimo; el resto, en funcion delpaciente.

9. Valoracion ortopedica-funcional:

- Test de funcionamiento manual.

- Rango de movilidad de las articulaciones.

10. Evaluacion del SNC:

- RM craneal si la ultima se realizo hace mas de 2 anos.

11. Valoracion neurofisiologica:

- Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC).

- Electromiografa (EMG)-velocidad de conduccion nerviosa

del nervio mediano: si el paciente tiene mas de 4-5 anos de

edad, para valorar afectacion del tunel carpiano.

12. Valoracion neuropsicologica: debe realizarse una valoracion

neuropsicologica acorde a la edad del paciente, teniendo en

cuenta sus posibles limitaciones fsicas a la hora de interpretarlos resultados (torpeza manual, disminucion de la capacidad

auditiva, etc.).

13. Otras evaluaciones:

- Foniatra/psicologa del lenguaje.

- Psiquiatrica/neuroconductual.

- Psicopedagogica.

- Odontologica.

- Socioambiental.

Exploraciones de seguimiento

Se establecen diferentes recomendaciones en funcion de si el

paciente

estao no

siendo

tratado

con

TSE.

Seguimiento de pacientes sin tratamiento de sustitucion enzimatica

1. Evaluacion pulmonar:

a. Cada 6 meses los 2 primeros anos y cada 12 meses poster-

iormente:

- Saturacion de oxgeno y estudio funcional respiratorio.

- TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo,

subir escaleras 3 min), siempre que sea la misma.

b. Cuando precise, segun situacion clnica:

- Radiografa de torax, si aparecen problemas respiratorios.

- Polisomnografa, si aparecen apneas.

- Broncoscopia, segun indicacion.

2. Evaluacion cardiovascular:


iormente:

- Electrocardiograma.

- Ecocardiograma.

b. Cuando precise:

- Holter, si se sospechan anomalas de conduccion.

3. Evaluacion oftalmologica:


iormente:

- Agudeza visual.

- Deteccion de cataratas.

- Fondo de ojo.

b. Cuando precise:

- Campo visual.

- Medicion de la presion ocular.

- Electrorretinograma.

4. Evaluacion del SNC y periferico:

a. Cada 6 meses:- Valoracion clnica.

b. Cuando precise:

- Electroencefalograma.

- Tomografa axial computarizada.

- RM de cerebro con o sin contraste.

- Electrofisiologa: EMG-electroneurograma.

- Puncion lumbar con medicion de presion del lquido

cefalorraqudeo.

- RM medular.

5. Evaluacion esqueletica:

a. Cuando precise:

- Mapa oseo o radiografas especficas.- Radiografa de columna cervical en flexion y extension como

preparacion antes de la anestesia general.

6. Evaluacion por rehabilitacion y fisioterapia:

a. Cada 6 meses:

- Medicion de la amplitud de la movilidad articular: motilidad

fina de las manos, radio de apertura de las articulaciones y

motilidad de los miembros, si es posible con documentacion

con fotos y/o vdeos.

- Evaluacion del rendimiento fsico.

- Evaluacion de la funcionalidad en actividades de la vida diaria.

7.

Evaluacion

ORL:

a. Cada 12 meses:

- Otoscopia y evaluacion por especialista en ORL.

- Audiometra o PEATC.

- Timpanometra e impedanciometra.

8. Evaluacion digestivo/abdominal:

a. Cada 6 meses:

- Exploracion de hernias.

b. Cada 12 meses:

- Imagen abdominal: RM o ecografa abdominal, con medicion

volumetrica de hgado y bazo.



11/13

9. Evaluacion por odontologa:

- Revision cada 6 meses

10. Evaluacion psiquiatrica/psicologica:

- Cuando precise: neuroconductual y psiquiatrica.

Seguimiento de pacientes con tratamiento de sustitucion enzimatica

Antes de iniciar el tratamiento se deben realizar las mismas

exploraciones que en el momento del diagnostico.

Exploraciones en cada sesion de tratamiento (semanales).

- Somatometra.

- Constantes vitales.

- Valoracion de efectos adversos.

Exploraciones en el seguimiento.

a. Cada 6 meses los2primeros anosy cada 12 mesesposteriormente:

- Analtica general.- Imagen abdominal.

- Movilidad articular.

- TM6M.

- GAG en orina.

- Ecocardiograma.

c. Cada 12 meses:

- Oftalmologa.

- Audiometra.

- Valoracion ORL.

- Funcion respiratoria.

d. En funcion de la evolucion de cada paciente:

- Neuroimagen.

- Neurofisiologa.

- Polisomnografa.- Radiologa esqueletica.

- Dermatologa.

- Neumologa.

- Valoracion neurologica/funcional.

La periodicidad de algunas de las exploraciones debe adaptarse

a la situacion personal de cada paciente y a su evolucion.

Asesoramiento genetico

El asesoramiento genetico es un proceso de comunicacion, no

directivo, en el que se informa del riesgo de recurrencia de la

enfermedad en la descendencia y de las opciones reproductivas

existentes

para

su

prevencion.

El

respeto

a

la

autonoma

en

lasopciones reproductivas es la piedra angular en la etica del

asesoramiento genetico.

Al tratarse de una enfermedad genetica ligada al cromosoma X,

algunas mujeres de la familia podran ser portadoras del gen

mutado y, por tanto, transmitirlo a su descendencia. Por ello, es

importante que tras el diagnostico del caso ndice, se proceda a la

identificacion de las portadoras en la familia para asesorarlas

geneticamente. El riesgo de una mujer portadora de tener un hijo

varon afectado seradel 50%, y de tener una hija portadora, del 50%.

El diagnostico prenatal y el DGP, ademas de la ovodonacion, son

opciones reproductivas a considerar en estos casos con alto riesgo.

En el caso de varones fertiles afectados con formas leves, todas sus

hijas seran portadoras y no transmitiran la enfermedad a sus hijos

varones, ya que la enfermedad esta ligada al cromosoma X73.

Diagnostico prenatal

El estudio prenatal se puede realizar en vellosidades corionicas

obtenidas a partir de la semana 12 de gestacion, o en cultivo de

celulas del lquido amniotico obtenidas a partir de la semana 16 de

embarazo. Se combina la deteccion del sexo fetal (analisis

cromosomico) con 2 tipos de estudios3:

- Estudio molecular: cuando la mutacion es conocida.

- Actividad enzimatica de I2S: cuando la mutacion no esta

identificada.

Diagnostico genetico preimplantatorio

El DGP consiste en realizar el analisis genetico de los embriones

antes de transferirlos al utero. Se utilizo por primera vez en 1990

para determinar el sexo y desde entonces se ha ampliado su

uso enormemente. Es una opcion atractiva para las parejas

con alto riesgo de transmision de enfermedades geneticas que

desean un hijo sano y no aceptan la interrupcion de la gestacion

tras un diagnostico prenatal. En el DGP se realiza el analisis

genetico molecular de una o 2 celulas de un embrion (en el estadio

de 6-8 celulas), obtenido por procedimientos de fecundacion invitro mediante inyeccion espermatica intracitoplasmatica. Para

plantear el DGP es imprescindible conocer la mutacion patogenica

de la enfermedad, ya que solo es posible el estudio molecular y no

se puede medir actividad enzimatica. Puede existir un riesgo de

error en el DGP, estimado en menos del 3%, y por ello se debe

ofrecer siempre diagnostico prenatal posterior74,75.

Financiacion

Esta GPC ha sido realizada gracias a la financiacion proporcio-

nadapor una ayuda educativa sin restricciones concedida por Shire

Pharmaceuticals Iberica S.L., que no ha participado en ningun

aspecto relacionado con su elaboracion. La compana TAISS ha

colaborado en la elaboracion de esta GPC, habiendo recibidofinanciacion de Shire Pharmaceuticals Iberica S.L. a traves de dicha

ayuda educativa.

Conflicto

de

intereses

Los siguientes autores declaran haber recibido ayudas econo-

micas de Shire HGT por participar en proyectos de investigacion,

colaboraciones cientficas, consultoras y/o financiacion para la

realizacion de actividades formativas en el campo de la medicina

(asistencia a cursos, congresos): Encarna Guillen-Navarro, Luis

G. Gutierrez-Solana, Ramon Cancho-Candela y Laura Lopez-Marn.

Antonio Javier Blasco y Pablo Lazaro son investigadores de

TAISS.

El

resto

de

los

autores

declaran

no

tener

conflictos

de

interes.

Anexo

1.

Los

colaboradores

en

la

elaboracion de

la

Gua

son

Laura Lopez-Marn* (ServiciodeNeuropediatra, Hospital Infantil

Universitario del Nino Jesus, Madrid), Mireia del Toro* (Servicio de

Neurologa Pediatrica, Hospital Universitario Vall dHebron, Barce-

lona), Antonio Gonzalez-Meneses* (Unidad de Dismorfologa,

HospitalUniversitarioVirgen delRoco,Sevilla), Olga Alonso-Luengo*

(Servicio de Neuropediatra, Hospital Infantil Virgen del Roco,

Sevilla), JoseCarlos Cabrera* (Servicio de Neuropediatra, Hospital

Universitario Materno-Infantil, Las Palmas de Gran Canaria), Jaime

Dalmau* (Unidad de Nutricion Infantil y Metabolopatas, Hospital La

Fe,

Valencia),

RosarioDomingo-Jimenez

*

(Seccion

de

Neuropediatra,



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