GROWING UP IN ONCOLOGY

FERTILIDAD Y EMBARAZO

Dra. Lucrecia Ruiz

Dra. Paula Fonseca

Hospital Universitario Central de Asturias

TEMAS A DISCUTIR:

►Preservación de la fertilidad en varones

►Preservación de la fertilidad en mujeres

►Papel del oncólogo

FERTILIDAD MASCULINA

► RT y QT efecto citotóxico en la gametogénesis

► Depende : – fármaco y su dosis, su combinación

con otros tratamientos. – Duración del tratamiento – Edad – Susceptibilidad individual

► 15-30% permanecen azoospérmicos

► Más frecuentes: LH, LNH, leucemia, testículo y cáncer de tiroides

ALTERACIONES PRODUCIDAS POR QT

INTEGRIDAD DEL DNA ESPERMATICO

Anomalías genéticas: aneuploidias

No aumento de alteraciones genéticas en la descendencia

No se aconseja criopreservar semen durante los ttos

Medidas anticonceptivas 6 meses- 1 año

Puede congelarse después del comienzo de la QT. Informar de riesgos y DGP

ALTERACIONES ASOCIADAS AL CANCER

– PRODUCCION ESPERMATICA:

• 75% tumores células germinales presentan disminución de espermatogénesis

• Causas: criptorquidia, producción tumoral (hCG e Interleuquinas) Ac antiespermatozoides, estrés

– EFECTOS SOBRE EL DNA ESPERMATICO:

• No evidencia clínica de anomalías cromosómicas en la descendencia

• Efecto tras congelación es comparable al de los individuos sanos

TÉCNICAS DE PRESERVACIÓN

► CRIOPRESERVACIÓN DE SEMEN – Limitaciones

• Parámetros anormales en el seminograma previo al tratamiento • Proceso de congelación impacto negativo • No opción en prepúberes

– FIV/ICSI • Se debe ofrecer a todos los pacientes con algún espermatozoide presente en el

eyaculado • Azoospermia: se puede conseguir el embarazo con ICSI usando

espermatozoides criopreservados que se obtienen directamente del testículo

► CRIOPRESERVACION DE TEJIDO TESTICULAR

► ANALOGOS GnRH – En contraste con modelos animales los resultados en humanos han sido

decepcionantes. No beneficio para preservar la espermatogénesis o acelerar la recuperación

– Son necesarios más estudios para determinar su utilidad

CUANDO CRIOPRESERVAR LAS MUESTRAS DE SEMEN?

• Debe ofrecerse a todos los pacientes tan pronto como sea posible y antes de iniciar cualquier

terapia

• En Ca. Testicular puede realizarse después de orquiectomía

• Congelar tantos eyaculados como sea posible

• Normozoospérmicos 3-4 eyaculaciones. Muestras patológicas muestras adicionales

• Una única muestra de calidad limitada es suficiente para realizar ICSI

• TESE si azoospermia, oligozoospermia o aspermia

• Legislación: uso de semen o TESE congelado para fines reproductivos en los 12 meses

posteriores al éxitus

RECUPERACIÓN DE LA FERTILIDAD

RESULTADOS DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

► PREVIO AL TTO: – No aumento de anomalías congénitas

– No diferencias con respecto a la técnica ni al tipo de cáncer

– 40% han conseguido una gestación

► POST-TRATAMIENTO: – Resultados de TRA con semen fresco o TESE parecen peores.

– Si gestación espontánea o IAC no hay mayor riesgo de alteraciones genéticas

– Valorar su uso en ICSI. No es posible selección espermática. Mayor riesgo de transmisión de defectos en el DNA? Entre 2-3 años remiten las alteraciones por el tto

FERTILIDAD FEMENINA

►1/ 250 supervivientes de cancer infantil

►1/800 Supervivientes con menos de 20 años

►1/330 Supervivientes jóvenes adultos

►1/3 desarollaran fallo ovárico prematuro

►1/8 mujeres presentarán Ca de mama

25% mujeres no ha completado

su deseo genésico

ALTERACIONES PRODUCIDAS POR QT

► Depleción folicular con pérdida de función ovárica

► Efectos dependen: tipo de QT, dosis, duración, asociación a otros fármacos, edad y variabilidad individual

► Alquilantes: – Depleción folicular y ovocitaria – Mutágenos de ovocitos preovulatorios – Alteraciones cromosómicas que inducen efectos genéticos en ovocitos

responsables de abortos

CICLOFOSFAMIDA

Tasas de amenorrea 18-61%

Dosis 2.4-3 mg/m2 (12-16 semanas) suma unos 10

años

a la edad reproductiva de su ovario o

1.5-3 años por ciclo

TAXANOS Mujeres<40 años TAC vs FAC x6

Amenorrea 62% vs 52%

TAMOXIFENO

► La reanudación de la menstruación tras la QT no significa que los ovarios no estén dañados, pueden quedar con una dotación folicular más baja, incrementándose el fallo ovárico prematuro.

► El problema aumenta por retraso de la búsqueda de gestación tras el tto, provocando una pérdida mayor de reserva ovárica en el caso de que no se haya producido el fallo ovárico completo.

► Evaluación de la Reserva Ovárica: • Determinaciones hormonales

– Basales: FSH, E2

– Fase proliferativa: inhibina B, Hormona antimulleriana

• Pruebas dinámicas

• Parámetros ecográficos :

– Recuento de folículos antrales

– Volumen ovárico

• Biopsia de ovario

1ª elección por su superior

rendimiento, bajo coste y

facilidad de realización

TÉ

CN

ICA

S D

E P

RE

SE

RV

AC

IÓN

Procedimientos quirúrgicos conservadores

Transposición ovárica

Protección farmacológica del ovario

Congelación de embriones

Criopreservación de ovocitos

Criopreservación de tejido ovárico

Maduración in vitro de ovocitos

CONSERVADORES TRAQUELECTOMIA

► Más del 40% tumores de cérvix en < 45 años

► Indicaciones:

– Estadio IA1, IA2 o IB1

– Estudio intraoperatorio de márgenes

– Tumores < 2 cm

– Escamoso o adenocarcinoma (no neuroendocrinos)

– No evidencia de ILV, afectación ganglionar

► Resultados oncológicos

– 550 casos. Recurrencia <5% y mortalidad 2-3%

– Histerectomía tras cumplir deseo genésico?

Tasas de embarazo 40%

Hemorragia 2º trimestre y pretérminos

Plante et al., 2005, análisis retrospectivo 50 embarazos

en 31 mujeres de un grupo de 72 traquelectomias radicales.

La tasa de abortos en el primer trimestre fue del 16%.

Treinta y seis embarazos (72%) llegaron al tercer trimestre,

de ellos 3 finalizaron antes de las 32 semanas de gestación,

5 entre las semanas 32 y 36, y 28 (78%) a termino.

Esperar 12 meses. Cesárea programada

►CA. ENDOMETRIO ESTADIO IA G1: – Tratamiento con progestágenos. Indice de respuesta 57-75%. Indice

recurrencia 11-50%

► Criterios: – Carcinoma bien diferenciado. Endometrioide – Mínima invasión miometrial, no extensión extrauterina – Seguimiento a largo plazo. Consentimiento de la paciente

► Riesgos: – Invasión miometrial 9% – Cambio de grado histológico – Mtx linfáticas pélvicas 3%, paraAo 1,7%, o en otras localizaciones – Enfermedad maligna anexial concomitante – Riesgo de progresión 5-6%

► Tto conservador y seguimiento cada 3 meses con muestreo endometrial – Si no deseo genésico: tto de mantenimiento – Deseo genésico: concepción espontánea o TRA. Considerar opción

de histerectomía

► TUMORES BORDERLINE:

– Estadios I tumorectomia u ovariectomia.

– Riesgo de recidiva 7-30% igual OS

– Tras conseguir la fertilidad sopesarse la conveniencia Iqx comp.

– Resultado obstétrico satisfactorio. 1/3 embarazos. TRA ↑ riesgo recidiva?

► Otros tumores. – EPITELIALES MALIGNOS: Ca. ovario estadio IA G1-2, no células claras,

con deseo de preservar su fertilidad

OTROS TUMORES NO EPITELIALES: Tumores de células germinales, disgerminoma,

tumor del seno endodérmico o el teratoma inmaduro, en estadios IA

Pueden tratarse con ovariectomia unilateral

TRASPOSICIÓN OVÁRICA ► Pacientes con irradiación pélvica

► Mujeres menores de 40 años sin evidencia de metástasis

► Cirugía abierta o laparoscopia

► Realizarlo lo más cercano a la RT

► No es obligada la reposición ovárica

► En estudios de cohortes amplios y series aproximadamente un 50% de éxitos debido a alteraciones del flujo sanguíneo ovárico y dispersión de la RT.

► COMPLICACIONES: dolor pélvico crónico, torsión tubárica, formación de quistes de ovario.

PROTECCION FARMACOLOGICA DEL OVARIO

► METAANÁLISIS. – 9 estudios. 366 mujeres

– 2 randomizados

178 mujeres GnRHa 188 mujeres NO GnRHa

93% mantienen fc ovárica 48% mantiene fc ovárica

22%embarazo 14% embarazo

► Comenzar el análogo al menos una semana antes de iniciar la QT y continuar hasta finalizar la misma

QT y GnRH

Aumenta 68% la

probabilidad

de conservar la

función ovárica y

el embarazo

ESTIMULACIÓN OVARICA EN EL CANCER HORMONODEPENDIENTE

► FIV en un ciclo natural: malos resultados. 0.6%

► Estimulación con TAMOXIFENO:

– 20-60 mg/d x5 días

– ↑ nº embriones

sin ↑ nº de recidivas

► Estimulación combinación inhibidores de la aromatasa ( Letrozol),

– Recuperar un adecuado número de ovocitos

– Niveles de estradiol próximos al ciclo natural (No superan 3,000 en 2 semanas, el embarazo 14,000)

– Niveles muy inferiores a los que producen los protocolos habituales.

– Se han utilizado un protocolo letrozol-FSH para estimular la ovulación en mujeres con Ca. Mama

► Estudio prospectivo que comparaba letrozol/FSH, vs Tamoxifeno/FSH y TMX solo .

– Letrozol FSH se consiguieron mas embriones (5.3 0.8 vs 3.8 0.8 y 1.3 0.2)

– Niveles mas bajos de estradiol (380 57 vs 419 39 y 1182).

– No aumento recurrencia en mujeres con ca de mama que realizaron FIV comparado con un grupo control con una mediana de seguimiento algo menor de 2 años..

CRIOPRESERVACIÓN DE EMBRIONES

► Recolección de ovocitos seguida de FIV y congelación de los embriones

► Técnica más usada y segura para la preservación de la fertilidad en mujeres

► Requiere 10-14 días de estimulación ovárica desde el comienzo del ciclo menstrual

► Tasas de embarazo semejantes a las de técnicas habituales. 35%

► Contraindicado en tumores hormonosensibles

► Problema ético y social

CRIOPRESERVACIÓN DE OVOCITOS ► Recolección y congelación de ovocitos no fertilizados

► Técnica experimental. Estudios observacionales y casos clínicos.

► Documentados 144 RN tras congelación lenta de ovocitos y 221 tras vitrificación, con una tasa de prematuridad del 26%

► Requiere 10-14 días de estimulación ovárica

► Pacientes muy jóvenes o sin pareja RENDIMIENTO OVOCITOS

12 Ov M II59% posib..embarazo

20 Ov MII80% posib embarazo

Posibilidad x ovocito 4-6%

Sólo 20.9% dan lugar a embarazo

Mediana en sana :15

Media onco: 8-10

CRIOPRESERVACION DE TEJIDO OVÁRICO

► Congelación del tejido ovárico para la reimplantación después del tto de QT

► Ventajas: – No retrasa el inicio de la QT – No afecta al estado general-analítico – Recuperación de la función hormonal – Gestación espontánea

► En investigación

► Contraindicado cuando el riesgo de afectación ovárica por el cáncer es alto ? No opción en Ca. Ovario

► Método de preservación de fertilidad en prepúberes y menores de edad

► Puede reimplantarse en localización : – Ortotópica: sobre médula ovárica. – Heterotópica:

• RT pélvica, alto riesgo de afectación ovárica por diseminación local, no es posible el implante ortotópico por secuelas quirúrgicas

– Intermedia: en el área ovárica

MADURACION IN VITRO DE OVOCITOS

► Recuperación de ovocitos en estadio de profase I o metafase I procedente de folículos que no han alcanzado la dominancia hasta metafase II en un medio de cultivo específico

► VENTAJAS

– Evita demora de comienzo del tto, permite demorar la fecundación, evita estimulación ovárica en pacientes con elevado riesgo de hiperestimulación y evita problemas éticos, religiosos y legales.

► INCONVENIENTES

– Obtener un nº adecuado de ovocitos maduros

– Deterioro durante el proceso de maduración: ↑ nº embriones aneuploides. Resultados tranquilizadores.

► Tasa de embarazo 20-25%. 400 recién nacidos

↓42% riesgo de

mortalidad

ALTERACIONES PRODUCIDAS POR RT

HOMBRES

► Dosis dependiente

► Dosis >0.35 Gy causa azoospermia reversible

► Espermatozoides no toleran dosis de >6 Gy

► Dosis >15 Gy causan daño en células de Leydig, irreversibles con dosis > de 20 Gy

► Recuperación espontánea en 1 año en casos favorables, otros pueden tardar varios años.

MUJERES

► El ovario es más resistente a las radiaciones que el testículo

► La RT pélvica o la irradiación corporal total pueden lesionar el ovario produciendo infertilidad y menopausia precoz

► Dosis letal media es menor de 2 Gy

► Mayor riesgo de abortos (38% frente al 12% de la población normal) y fetos de bajo peso(62% frente al 6%)

► No se ha detectado aumento del riesgo de recurrencia de enfermedad asociado con la preservación de la fertilidad y el embarazo

► No hay evidencia de que los antecedentes de cáncer, el tratamiento oncológico o las técnicas de preservación de fertilidad aumenten el riesgo de cáncer o anormalidades congénitas en la descendencia.

► Los métodos con mayor probabilidad de éxito son la criopreservación de esperma en los hombres y la congelación de embriones en las mujeres

PAPEL DEL ONCOLOGO

► Responsabilidad de informar de las complicaciones derivadas de los ttos, por lo que debe comunicar la posibilidad de que produzcan una infertilidad permanente.

► Antes del inicio del tto es necesario un asesoramiento multidisciplinar que permita el desarrollo de PROTOCOLOS que faciliten el acceso de los pacientes a estos servicios, ofreciendo además un abordaje individualizado en cada paciente