PAZIENTEIPERURICEMICO

E GOTTOSO: FACCIAMO IL PUNTO

CORSO DI FORMAZIONE A DISTANZA

a cura di

Giovambattista DesideriDipartimento di Medicina Clinica, Sanità Pubblica, Scienze della Vita

e dell’Ambiente, Università degli Studi dell’AquilaUO Geriatria, Ospedale SS. Filippo e Nicola, Avezzano, L’Aquila

Arrigo Lombardi Medico di Medicina Generale, ASL 10 Firenze,

Specialista in Reumatologia

Donatella AlessoResponsabile Formazione FIMMG/Metis

Si ringrazia il Prof. Cimmino per l’iconografia fornita

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CORSO DI FORMAZIONE A DISTANZAPAZIENTE IPERURICEMICO E GOTTOSO: FACCIAMO IL PUNTOORE DI FORMAZIONE: 15CREDITI ECM EROGATI: 15PERIODO FORMATIVO: 10 MAGGIO - 31 DICEMBRE 2012

MATERIALE DIDATTICO: FASCICOLO DI STUDIO IN FORMA CARTACEA EDELETTRONICA

L’accreditamento ECM (Educazione Continua in Medicina) è stato effettuato dal ProviderMetis Srl Società Scientifica dei Medici di Medicina Generale

ID AGE.NA.S.: 247CODICE IDENTIFICATIVO EVENTO: 29430

PROCEDURA DI VALUTAZIONE DELL’APPRENDIMENTO ECM: questionario on-line condomande randomizzate a risposta multipla.

MODALITA’ DI FRUIZIONECARATTERISTICHE: Il corso è accreditato come progetto di Formazione a Distanza (FAD)con erogazione di crediti ECM validi sul territorio nazionale. Dopo aver approfondito i con-tenuti erogati tramite il fascicolo di studio, sarà possibile ottenere i crediti ECM collegandosialla piattaforma FAD del provider Metis Srl secondo le modalità illustrate di seguito.

REGISTRAZIONE SULLA PIATTAFORMA FADPer iscriversi al corso ed ottenere i crediti ECM è sufficiente accedere alla pagina webhttp://www.fimmg.org/index.php?action=index&p=448 dove è a disposizione la docu-mentazione necessaria all’apprendimento, le info per l’accesso e i questionari di apprendi-mento e di gradimento. I crediti verranno poi inviati alla chiusura del corso.

OTTENIMENTO DEI CREDITI ECM:Per ottenere i crediti è necessario:• rispondere esattamente al 75% (soglia minima) delle domande del questionario di valu-tazione randomizzato;• compilare il test di valutazione della qualità percepita del corso (test “Customer satisfaction”).

OBIETTIVI FORMATIVI:PERCORSI CLINICO-ASSISTENZIALI/DIAGNOSTICI/RIABILITATIVI, PROFILI DI ASSISTENZA- PROFILI DI CURA

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Programma di Formazione a Distanza reso possibile grazie ad un contributo educazionalenon condizionante di A. MENARINI Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.

TUTTI I DIRITTI RISERVATIEdizione fuori commercio. Omaggio ai Sigg. Medici

E’ vietata la riproduzione di questo Corso o di parte di esso con qualsiasi mezzo, elet-tronico, meccanico, per mezzo fotocopie, microfilm, registrazioni o altro, senza l’au-torizzazione di Metis.

RAZIONALE del corso: Il medico di medicina generale rappresenta sicuramente la figura di riferimento per la dia-gnosi, la terapia ed il follow up dell’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta), alpunto che si potrebbe affermare che il paziente non si rivolge ad altro specialista per talepatologia.L’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta) è una malattia conosciuta sin dai tempidi Ippocrate che la descriveva come l’artrite dei ricchi. Però nel tempo l’attenzione versoquesta malattia è andata scemando.In realtà, negli ultimi anni si assiste ad un’inversione di tendenza dovuta al sommarsi di varifattori: il diffondersi della sindrome metabolica, il consumo di alimenti e bevande contenentifruttosio o ricchi di purine, di alcolici (in particolare birra) e di alcuni farmaci (in particolarediuretici tiazidici).Inoltre è stata osservata una correlazione tra l’iperuricemia cronica con deposito di urato(gotta) e un aumentato rischio di morbi-mortalità cardiovascolare, per cui èraccomandabile una particolare attenzione sia del controllo dei normali valori di uricemia(≤6,0 mg/dl) sia dei fattori di rischio cardiovascolari nei pazienti affetti da iperuricemiacronica con deposito di urato (gotta).Questi pazienti sono infatti 2 volte più a rischio rispetto ai pazienti senza iperuricemia e de-posito di urato ad avere una malattia coronarica. In recenti studi clinici è stato inoltre dimo-strato un aumento significativo del rischio di infarto miocardico in pazienti con iperuricemiacronica e deposito di urato, anche dopo aver controllato gli altri fattori tradizionali di rischiocardiovascolare.Malgrado ciò, in un’autovalutazione condotta nell’ambito di audit periodici di Netaudit,già da una ricerca preliminare emerge una sconcertante mancanza di punti di ri-ferimento per il corretto management di questa malattia da deposito diurato ed un scarso aggiornamento scientifico di supporto sui farmaci ipou-ricemizzanti tradizionalmente usati per la cura della malattia. Eppure l’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta), malattia cronica e multisistemica,è una forma comune di artrite, che colpisce l’1-2% dei soggetti adulti nei Paesi industrializ-zati, in cui rappresenta l’artrite infiammatoria più frequente nella popolazione maschile. È

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diventata frequente anche in altre parti del mondo, come la Cina, la Polinesia, laNuova Zelanda e le aree urbane dell’Africa sub-sahariana. La prevalenza dell’ipe-ruricemia cronica con deposito di urato (gotta) è molto più elevata tra gli uomini chetra le donne e aumenta con l’età. Nelle donne si sviluppa prevalentemente dopo lamenopausa, perché la caduta degli estrogeni, ormoni con effetto uricosurico, incre-menta l’uricemia.Negli ultimi 10 anni, l’epidemiologia dell’iperuricemia cronica con deposito di urato(gotta) sembra essersi modificata e sono stati compiuti notevoli progressi nella cono-scenza della malattia.I dati mostrano un aumento della prevalenza dell’iperuricemia cronica con depositodi urato (gotta) potenzialmente attribuibile a modificazioni della dieta e dello stile divita, al miglioramento delle cure mediche e all’incremento della longevità. In Inghil-terra, fra il 1970 e il 1990 i tassi di iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta)sono aumentati dallo 0,3% all’1,0% della popolazione totale e un andamento simileè stato descritto negli Stati Uniti durante gli anni ’90, particolarmente negli uomini dietà superiore a 75 anni nei quali i tassi sono pressoché raddoppiati, passando dal2,1% nel 1990 al 4,1% nel 1999. Nel Regno Unito, tra il 2000 e il 2005 è statostimato che l’1,4% della popolazione fosse affetto da iperuricemia cronica con de-posito di urato (gotta). L’abuso di alcol e gli eccessi alimentari sono stati messi da tempo in relazione conl’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta). La prevalenza della malattianegli uomini aumenta sia con l’elevato consumo di carne, frutti di mare e fruttosio siacon l’assunzione di birra e alcolici, mentre le verdure ad alto contenuto purinico e ilconsumo moderato di vino non hanno alcun effetto. I tassi di iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta) aumentano con l’incre-mento dell’indice di massa corporea, e si riducono con il calo ponderale. Il consumodi latticini, vitamina C e caffè, compreso quello decaffeinato, è associato a una ri-duzione dell’uricemia, della prevalenza dell’iperuricemia cronica con deposito diurato (gotta) o di entrambe.L’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta) è una malattia cronica, frequen-temente asintomatica, ma che nel suo subdolo percorso clinico può provocare attac-chi di artrite acuta e comportare artropatia e nefropatia cronica, fino a severe edebilitanti complicanze a livello articolare ed extra-articolare. La gotta ha di base un disordine del metabolismo delle purine ed è la conseguenzadella deposizione di cristalli di urato nei tessuti dell’organismo, causato a sua voltada un’iperuricemia di lunga durata. L’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato sono associate ad altrecondizioni patologiche, quali ipertensione, diabete mellito, sindrome metabolicae malattie renali e cardiovascolari. Tali condizioni patologiche, a loro volta, pos-

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sono aumentare il rischio di insorgenza dell’iperuricemia cronica con depositodi urato (gotta).Quando le concentrazioni sieriche di acido urico si riducono al di sotto del punto disaturazione dell’urato monosodico (≤6,0 mg/dl), i cristalli si dissolvono e la gottapuò essere curata. L’educazione del paziente, i consigli riguardo uno stile di vita ap-propriato ed il trattamento delle comorbilità sono elementi importanti nella gestionedei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta).In particolare è importante l’aderenza alla terapia ipouricemizzante, che spessoviene abbandonata spontaneamente dal paziente per effetti indesiderati o per inte-razione con altri farmaci o per la mancanza di segni clinici legati alla malattia got-tosa, dal momento che essa è spesso asintomatica nel suo decorso clinico.Risultati di studi hanno dimostrato che solo il 30-60% dei pazienti riceve ancora al-lopurinolo un anno dopo l’inizio della terapia e che il trattamento dell’iperuricemiacronica con deposito di urato (gotta) è frequentemente inappropriato o limitato allasola cura delle possibili fasi acute. Pertanto, l’educazione del paziente sembra essere un punto cruciale nella gestionedell’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta): ogni paziente dovrebbe es-sere adeguatamente informato riguardo alla malattia, alla sua curabilità, agli obiet-tivi terapeutici, agli aspetti pratici della terapia farmacologia ipouricemizzante, allemodalità con cui prevenire e gestire le fasi acute e all’importanza dello stile di vitae della dieta. I dati epidemiologici sottolineano l’importanza dei fattori dietetici nella patogenesidell’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta), evidenza che ha portato al-l’elaborazione di raccomandazioni riguardanti la progressiva riduzione del pesocorporeo per i pazienti in sovrappeso e l’abolizione/moderazione del consumo dibirra, alcolici, analcolici contenenti fruttosio, carne rossa e frutti di mare. La gestione delle comorbilità è di grande importanza per il miglioramento della pro-gnosi cardiovascolare. Alla luce di quanto riportato, appare evidente come il MMG sia e rimanga il profes-sionista più indicato sia per la gestione e l’appropriato trattamento ipouricemizzantecronico sia per la diagnosi precoce, possibilmente in medicina di iniziativa, dellamalattia gottosa. Poiché negli anni l’attenzione scientifica si è maggiormente focalizzata su altre pa-tologie croniche metaboliche, quali diabete e dislipidemie (anche a causa di un limi-tato ventaglio terapeutico nei confronti dell’iperuricemia) ne è derivato chel’iperuricemia cronica con deposito di urato (gotta) è attualmente sottostimata e lasua severità sottovalutata sia dal paziente, sia dal medico, che.Partendo dalle premesse sopra riportate è stato definito ed articolato in fasi sequen-ziali di seguito elencate e sinteticamente descritte un progetto formativo.

INDICE

Paziente iperuricemico e gottoso: facciamo il punto 5

Nuova giovinezza per una malattia antica 6

La “nuova faccia” della gotta: le malattie cardiovascolari 7

Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” 8

Il metabolismo dell’acido urico 9

La clearance renale dell’acido urico 10

La fisiopatologia dell’artrite gottosa 11

La clinica dell’attacco acuto di gotta 12

Le localizzazioni dell’artrite gottosa 13

Le localizzazioni dei tofi gottosi 14

La storia naturale della gotta 15

La diagnosi di laboratorio dell’attacco acuto di gotta 16

La diagnostica strumentale della gotta - RX 17

La diagnostica strumentale della gotta: RM ed ecografia 18

La diagnosi differenziale dell’artrite gottosa 19

Le forme atipiche di artrite gottosa 20

Forse non tutti sanno che… 21

Iperuricemia cronica e rischio cardiovascolare 22

Iperuricemia cronica ed ipertensione arteriosa 23

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Iperuricemia, obesità e dismetabolismo glicidico 24

Iperuricemia cronica e malattia renale 25

Iperuricemia cronica ed eventi cardiovascolari 26

Iperuricemia cronica e mortalità cardiovascolare 27

L’iperuricemia cronica è associata ad aumentata mortalità nello scompenso cardiaco 28

Trattamento dell’attacco acuto di gotta 29

Trattamento dell’attacco acuto di gotta - segue 30

Trattamento dell’iperuricemia cronica e prevenzione delle recidive gottose 31

La dieta nel trattamento dell’iperuricemia cronica 32

Trattamento farmacologico dell’iperuricemia cronica 33

Trattamento dell’iperuricemia cronica:gli inibitori della xantino-ossidasi 34

Allopurinolo 35

Febuxostat 36

Febuxostat vs allopurinolo: Studio FACT 37

Febuxostat vs allopurinolo: Studio APEX 38

Farmaci uricosurici e uricolitici 39

Forse non tutti sanno che… 40

Il MMG nella gestione dell’iperuricemia cronica con deposito 41

Paziente iperuricemico e gottoso: facciamo il punto

La gotta è una malattia metabolica dovuta ad un disordine del metabolismodelle purine che porta alla deposizione di cristalli di urato monosodico a li-vello articolare, con sviluppo di una reazione infiammatoria (artrite gottosa),e nei tessuti extra-articolari con formazione di depositi denominati tofi.La prima descrizione della podagra, termine che definisce il tipico attaccoartritico acuto a carico della prima articolazione metatarso-falangea, risaleprobabilmente agli Egizi. Il nome gotta, dal latino “gutta” (goccia), fu invececoniato dal monaco domenicano Randolfo di Bocking sulla scorta del con-vincimento molto in voga nel medioevo che l’eccesso di uno dei 4 “umori”dal cui equilibrio dipendeva il mantenimento dello stato di salute potesseportare al gocciolamento dell’umore medesimo nelle articolazioni dove de-terminava dolore e infiammazione.

The King of diseases, The disease of Kings. Ippocrate viene considerato il “padre” della gotta che descrisse come “unamalattia che rende impossibile la deambulazione” e ipotizzò legami tra lamalattia e stili di vita e variabili demografiche. Enunciò i famosi aforismi an-cora validi dopo 2500 anni:• gli eunuchi non ammalano di gotta• la donna fertile non ammala di gotta• il maschio giovane non ammala di gottaL’iperuricemia cronica con deposito di cristalli di urato - definizione fisiopatolo-gica della gotta - fin dalle sue prime descrizioni è stata sempre associata aduno stato di benessere socio-economico. Ippocrate la definì “artrite dei ricchi”per differenziarla dal reumatismo articolare acuto, “artrite dei poveri”. Nei secolisuccessivi è stata a lungo etichettata come “la malattia dei re e dei papi” a volerevidentemente sottolineare una associazione con un tenore di vita elevato taleda consentire abitudini alimentari piuttosto ricche.

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Ippocrate (Kos, 460 a.C. circa - Larissa, 377 a.C.)

Nuova giovinezza per una malattia antica

Anche se nell’immaginario collettivo la gotta viene percepita spesso comeuna malattia del passato, in realtà è oggi è largamente diffusa:• colpisce l’1-2% della popolazione adulta nei paesi sviluppati• si stima che in Italia ne sia affetto circa un milione di individui• è la più frequente malattia articolare infiammatoria negli uomini e nelledonne dopo la menopausa.Negli ultimi 15-20 anni, tra le popolazioni dei paesi occidentali, vi è statoun raddoppio dei casi. Statistiche U.S.A. (N.I.H.) recenti dimostrano che il3.9% degli adulti (età >20 anni) soffre di gotta e che 1 su 5 è iperuricemico.La prevalenza della gotta aumenta con l’età fino a raggiungere percentualidel 7% nei maschi di età >65 anni e del 3% nelle donne di età >85 anni.Da alcuni decenni a questa parte la gotta sta vivendo una nuova giovinezzaperché da malattia di “pochi eletti” è diventata una patologia diffusa in tuttigli strati della popolazione. Le cause di questa rilevante diffusione vanno so-stanzialmente ricercate tra le seguenti:• modificazioni delle abitudini dietetiche • diffusione epidemica dell’obesità• aumento dell’aspettativa di vita• utilizzo di diuretici ed aspirina a basse dosi che riducono l’eliminazionedi acido urico con le urine • maggior frequenza di patologie che favoriscono l’accumulo di acido urico,come l’insufficienza renale• aumentata sopravvivenza per patologie correlate alla gotta, quali soprat-tutto la cardiopatia ischemicaL’incremento della prevalenza della gotta si è verificato, in particolar modo,nella popolazione anziana: tra i 65 e i 74 anni l’aumento è stato del 40%,oltre i 75 anni del 100%.

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Madonna del Magnificat, Sandro Botticelli

La “nuova faccia” della gotta: le malattie cardiovascolari

La tendenza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di cristalli diurato a combinarsi con i diversi fattori di rischio cardiovascolare, dall’iper-tensione all’obesità, al diabete, e con le malattie cardiovascolari e renali ènota da oltre un secolo. A partire dagli anni Cinquanta-Sessanta un numero crescenti di studi epide-miologici ha dimostrato la stretta associazione tra i livelli circolanti di acidourico e malattie cardiovascolari.Conosciuta come malattia prevalentemente articolare, l’iperuricemia cronicacon deposito di cristalli di urato nel corso degli ultimi anni è stata associatasempre più spesso alle malattie cardiovascolari, cerebrali e renali di cui con-diziona in modo rilevante la prognosi: cardiopatia ischemia, scompenso car-diaco, ictus, deterioramento cognitivo, insufficienza renale.Già nel 1897 Davis, nel suo discorso presidenziale alla American MedicalAssociation scriveva “High arterial tension in gout is due in part to uric acidor other toxic substances in the blood which increase the tonus of the [renal]arterioles” pur non avendo mai potuto dimostrare nella sua carriera un ruolocausale dell’acido urico in quanto a quei tempi non erano ancora disponibilifarmaci efficaci nel ridurre l’uricemia. Se si considera che la clinica della iperuricemia non si esaurisce nella clas-siche manifestazioni da deposito articolare (artrite) o extraarticolare (tofi)appare evidente come debba essere posta particolare attenzione alla iperu-ricemia cronica oltre che alla gotta per sè. Per questo motivo si parla semprepiù spesso di iperuricemia cronica con e senza deposito di urati ad indicareche anche indipendentemente dai segni clinici della gotta il monitoraggiodei livelli di acido urico, nel contesto del quadro cardiovascolare e renaleglobale del paziente, sia decisamente opportuno.

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Luigi XIV

Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa”

Non necessariamente un iperuricemico è anche un gottoso nè un gottoso ènecessariamente iperuricemico.• Frequenza dell’iperuricemia: 20-25%• Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali)• Rapporto Iperuricemia:gotta = 10:1La dieta ha un ruolo non trascurabile, sia pur meno importante di quantoipotizzato nel passato, nel favorire l’iperuricemia. Il consumo di carne,pesce, frutti di mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e l’assunzione dibirra e, più in generale, di alcolici aumentano i livelli di acido urico sia purin modo non clamoroso. Ciò rende ragione di come nei paesi occidentalil’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata dagli inizi del Novecentoai giorni nostri con un trend in ulteriore aumento.Sebbene l’uricasi (urato-ossidasi), che trasforma l’acido urico nella più solu-bile allantoina, sia presente in quasi tutti gli organismi viventi, (vertebrati,invertebrati, batteri, funghi, piante), è assente in molti primati (in particolarenell’uomo) e nei cani dalmata. Nel genoma umano è presente un gene perl’urato ossidasi, reso non funzionale da due mutazioni. Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita del gene dell’uri-casi, probabilmente verificatasi nel Miocene, in un periodo quindi compresofra 10 e 20 milioni di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivoin un momento in cui i primati che si alimentavano con cibi vegetali, e quindipoveri di sale, stavano assumendo la posizione eretta. L’aumento dell’urice-mia conseguente alla scomparsa dell'uricasi avrebbe compensato l’ipona-tremia favorendo il mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosarendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo. Un ulteriore beneficio de-riverebbe dal fatto che l'acido urico, essendo un potente antiossidante, sa-rebbe in grado di contrastare i radicali liberi, aumentando l’aspettativa divita e riducendo l'incidenza dei tumori.

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Voltaire

Il metabolismo dell’acido urico

L’acido urico rappresenta, nell’uomo, il prodotto finale urinario del metabo-lismo delle purine. La concentrazione di acido urico nei liquidi corporei è ilrisultato dell’equilibrio tra ritmo di produzione e velocità di escrezione. Nell’uomo la quantità di acido urico è di 1,2 grammi (poco più della metànella donna), con un turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di cui circa 2/3escreti per via urinaria ed 1/3 per via intestinale (secrezione biliare, gastricae intestinale). La forma circolante di acido urico è costituita quasi interamentedallo ione urato. A pH fisiologico ed a normale temperatura il limite di solubilitàdell'urato è 6,8 mg/dl. A livello intestinale, la flora batterica residente degradal’acido urico mediante un processo di uricolisi. Le purine endogene rappresen-tano la principale fonte di acido urico, con incremento nella produzione dipen-dente dall’attività sintetica e dal riciclo delle stesse. L’altra fonte di acido urico,quantitativamente minore, è rappresentata dalle purine esogene, introdotte conla dieta, mentre una piccola quota è di derivazione catabolica tissutale.

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Alessandro Magno

La clearance renale dell’acido urico

L’acido urico è una molecola idrosolubile, con un basso legame con le pro-teine plasmatiche (circa 5%). Viene eliminato dal rene per mezzo di un com-plesso meccanismo. L’urato è filtrato liberamente dal glomerulo e oltre il 90%della quota filtrata viene attivamente riassorbito nel tubulo prossimale, ingran parte grazie ad uno specifico trasportatore denominato URAT-1. Nelleporzioni successive del tubulo, l’urato va incontro a secrezione attiva e anuovo riassorbimento attivo, cosicché il risultato finale è una secrezione uri-naria di urato pari a circa il 6-12% della quantità filtrata. I fenomeni di se-crezione e riassorbimento attivi sono sensibili a numerosi molecole.Fattori che influenzano la clearance renale dell’urato:• riassorbimento tubulare di glucosio, fosfati, calcio, sodio, bicarbonato• secrezione di acidi organici• estrogeni (riducono l’escrezione di acido urico)• flusso plasmatico renale

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Charles Darwin

La fisiopatologia dell’artrite gottosa

La precipitazione dell’acido urico a livello articolare è condizionata da di-versi determinanti quali lo stato di idratazione dei tessuti, la temperatura, lapresenza dei diversi componenti della matrice extracellulare. La più bassatemperatura di una articolazione rispetto alle altre può motivare la partico-lare predilezione della gotta per la prima articolazione metacarpo-falangeamentre la disidratazione intra-articolare durante il riposo notturno spiega lafrequente insorgenza di notte. Una volta precipitati i cristalli di urato monosodico rappresentano un potentestimolo infiammatorio capace di innescare, amplificare e mantenere una in-tensa reazione infiammatoria (Figura). Un ruolo chiave è rivestito dall’interleuchina IL-1β, mediatore centrale dell’in-fiammazione nella gotta acuta e possibile target terapeutico, e dall’inflamma-soma NLRP3. Il miglioramento delle conoscenze sulla fisiopatologia dell’artritegottosa ha portato allo sviluppo di farmaci che hanno come bersaglio i mec-canismi infiammatori chiave dell’artrite gottosa quali l’interleuchina 1β.

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Carlo Magno

La clinica dell’attacco acuto di gotta

“Il soggetto si è coricato in pieno benessere e si è addormentato. Intornoalle due del mattino…viene svegliato da un dolore che solitamente colpiscel’alluce, qualche volta il tallone, la gamba o la caviglia. Questo dolore evocaquello di una distorsione, cui si aggiunge la sensazione di acqua fredda ver-sata sulla zona dolente. Ben presto sopraggiungono una sensazione difreddo, brividi ed un leggero rialzo febbrile. Il dolore, dapprima moderato,aumenta via via e contemporaneamente il freddo ed i brividi scompaiono;si protrae per ore finché raggiunge il culmine al termine della notte …Esso si estrinseca sia come una tensione violenta, sia come il morso di uncane che rode le ossa, altre volte come una pressione o uno schiacciamento.La parte affetta ha una sensibilità così acuta che non sopporta il peso dellelenzuola né può tollerare passi pesanti sul pavimento della stanza. Il suppli-zio dura tutta la notte…Infine il sollievo arriva, ma solo mattino …”

Thomas Sydenham, il famoso medico inglese sostenitore della medicina ip-pocratica, essendo egli stesso gottoso, fornì nel 1683 una delle descrizionipiù dettagliate dell’attacco acuto di gotta che ancora oggi mantiene la suapiena efficacia didattica.L’attacco acuto di gotta, quasi sempre monoarticolare, rappresenta il quadroclinico di infiammazione articolare più violento, insieme all’artrite settica. Classicamente, si localizza a livello della prima articolazione metatarso-fa-langea (ποδαγρα, tagliola al piede) ed è caratterizzato dalla presenza ditutti i segni e sintomi della flogosi, particolarmente spiccati. La cute sovra-stante l’articolazione assume un colorito rosso-violaceo e diventa estrema-mente calda. Precocemente si instaura una tumefazione che coinvolge itessuti circostanti la sede colpita.

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Thomas Sydenham

Le localizzazioni dell’artrite gottosa

In genere la gotta esordisce come una monoartrite che nel 50% dei casi in-teressa la prima articolazione metatarso-falangea.Possono essere colpite anche altre articolazioni ma raramente interessa laspalle, le anche e la colonna vertebrale. Talora, soprattutto nelle donne di età avanzata, può essere presente un inte-ressamento poliarticolare che mima l’artrite reumatoide.Pur rimanendo l’alluce il bersaglio preferenziale nel 50% degli attacchi acuti,in tempi più recenti si è assistito ad una sorta di mutazione clinica, con fre-quente interessamento di distretti articolari diversi, quali, in modo particolare,il ginocchio, la caviglia, il polso. Si ritiene che ciò possa dipendere dallemutate abitudini di vita: gli spostamenti non avvengono più a piedi maspesso con l’auto e quindi vengono maggiormente sollecitate le grandi arti-colazioni dell’arto inferiore. Questo sembra riconoscere alle sollecitazioniarticolari un effetto localizzante.

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Giorgio IV

Le localizzazioni dei tofi gottosi

La gotta tofacea, attualmente divenuta più rara rispetto al passato, è l’espressionetardiva della storia naturale dell’iperuricemia. Si caratterizza per la formazionedi noduli, detti tofi, dovuti al deposito di cristalli di urato a livello tissutale.La formazione dei tofi e la loro frequenza sono strettamente correlate ai va-lori plasmatici di acido urico, essendo in genere assenti allorquando il sog-getto abbia valori di uricemia inferiori ai 10 mg/dl. Le sedi di più frequente localizzazione dei tofi sono: orecchio (elice ed an-telice), olecrano, dita delle mani e dei piedi, tendine d’Achille. Sono nodulidi dimensioni che vanno dal millimetro a diversi centimetri, di consistenzacretacea o, talvolta pastosa. Possono andare incontro ad ulcerazione conconseguente fuoriuscita di materiale di colore bianco-giallastro. Oltre allapresenza di valori di uricemia elevati, la maggiore probabilità di andare in-contro alla gotta tofacea sembra aversi quando l’intervallo di tempo che in-tercorre tra il primo attacco di gotta e il successivo è lungo.

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Piero il gottoso

La storia naturale della gotta

Se l’iperuricemia non viene adeguatamente trattata nel corso del tempo lemanifestazioni acute tendono a farsi ricorrenti, in genere con intervalli di re-missione sempre più brevi, e l’artrite può diventare polidistrettuale ed indurreun danno articolare progressivamente ingravescente. In oltre il 60% dei pazienti, infatti, la recidiva si verifica entro 1 anno e in unaltro 27% entro 5 anni. Mentre il primo episodio artritico è generalmente mo-noarticolare, i successivi possono coinvolgere più articolazioni ed avere unamaggiore severità clinica. Durante tale periodo di apparente completo benes-sere è necessario, oltre che identificare le possibili cause della gotta, metterein atto tutti i provvedimenti volti a prevenire i successivi episodi gottosi.Nel tempo la deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dei tessutimolli e delle articolazioni porta alla formazione di tofi che si riscontrano incirca i tre quarti dei pazienti con una storia decennale di gotta.

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Galileo

La diagnosi di laboratorio dell’attacco acuto di gotta

L’esame di gran lunga più utile per confermare la diagnosi di gotta è l’analisidel liquido sinoviale o di agoaspirati dai tofi. La loro valutazione al micro-scopio a luce polarizzata evidenzia la presenza di cristalli aghiformi con bi-rifrangenza negativa. Questi cristalli sono patognomonici della gotta e, soprattutto se fagocitati damacrofagi, indicano chiaramente che è stato il cristallo ad attivare la flogosi.Quindi, l’esame del liquido sinoviale dovrebbe essere eseguito ogni qual-volta si sospetti la gotta perché, come si vedrà di seguito, le possibili insidiediagnostiche sono numerose.

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Orazio Nelson

La tipica birafrangenza al microscopio a luce polarizzata dei cristalli di acido urico nel liquido sinoviale o nel materiale aspirato dai tofi

I cristalli sono in genere identificabili durante l’attacco acuto ma spesso nei pazienti iperuricemici anche nelle fasi intercritiche

Immagini gentilmente fornita dal Prof. Cimmino

La diagnostica strumentale della gotta - RX

La diagnostica per immagini non riveste, in genere, un ruolo fondamentaleper la diagnosi di gotta poiché la maggior parte delle lesioni compaiono inuna fase tardiva della malattia. La radiologia tradizionale è la tecnica di prima scelta nella gotta cronica,dove può dimostrare le tipiche erosioni indotte dai tofi (Figura A, freccia). I cristalli di urato attivano, infatti, gli osteoclasti che contribuiscono al rias-sorbimento osseo. Il tofo dell’articolazione interfalangea distale è visibilenella radiografia (A, teste di freccia) ed ancor più nella RM (B = sequenzaGE T1 pesata, C = sequenza STIR).

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Isaac Newton

Immagine gentilmente fornita dal Prof. Cimmino

La diagnostica strumentale della gotta: RM ed ecografia

Il segno del doppio contorno (Figura A) è tipico a livello della cartilagine ar-ticolare. Dati recenti suggeriscono che questi fenomeni si possano verificarein soggetti iperuricemici prima che esordisca il primo attacco acuto di artritegottosa. Conoscere questa informazione potrebbe essere utile per individuare coloroa più alto rischio di evoluzione della malattia. Anche la TC, per quanto menoutilizzata, è in grado di evidenziare tofi profondi, la cui natura può esseresospettata a causa della loro specifica densità. La Figura B mostra un tofodel muscolo psoas.

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Giulio II

Immagini gentilmente fornita dal Prof. Cimmino

La diagnosi differenziale dell’artrite gottosa

Le principali patologie che possono mimare un attacco acuto di gotta sono:• artrite settica• condrocalcinosi (pseudogotta)• reumatismo palindromico• artrite reattiva • artrite psoriasicaUn'artrite settica acuta può essere confusa con un'artrite gottosa acuta. L’iso-lamento dei batteri responsabili nel liquido sinoviale consente quasi semprela diagnosi.Nella condrocalcinosi, dovuta alla precipitazione di cristalli di pirofosfatodiidrato di calcio, si può avere una sinovite acuta nella variante nota comepseudogotta.Il reumatismo palindromico, caratterizzato da episodi di artralgie migrantiche si ripetono in diverse sedi articolari, è comune soprattutto in persone dimezza età o anziane. L'esordio è di solito improvviso e il dolore può esseremolto intenso. Le crisi acute regrediscono spontaneamente dopo qualchegiorno. Nel 50% circa dei casi, si può assistere ad una evoluzione versouna Artrite Reumatoide.Le artriti reattive possono manifestarsi con artrite acuta accompagnata datumefazione articolare e arrossamento intenso della cute sovrastante l’arti-colazione colpita. L’artropatia psoriasica può, talvolta, essere confusa con la gotta, anche acausa del frequente incremento dei livelli plasmatici di acido urico, conse-guente all’elevato turnover cellulare, tipico della psoriasi.

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Publio Ovidio Nasone

Le forme atipiche di artrite gottosa

Gotta e trapianti d’organo: la presenza di iperuricemia è descritta nel 75%negli individui sottoposti a trapianto di cuore, trattati con ciclosporina, mentrela gotta si riscontra circa nel 50% dei trapiantati di fegato e rene in terapiacon ciclosporina. Nei pazienti trapiantati si assiste ad un rapidissimo passag-gio dalla fase di iperuricemia asintomatica (che ha una durata di alcuni anniinvece che di alcuni decenni) alla gotta tofacea, e il periodo della gotta acutaintermittente può prolungarsi solo per alcuni anni prima che si sviluppi l’artritedistruttiva. Nella gotta che si associa a trapianto d’organo vi può essere uncoinvolgimento precoce dell’anca, articolazione normalmente risparmiatadalla gotta classica, e sono comuni le crisi acute poliarticolari. Gli attacchiacuti possono essere controllati tramite somministrazione di prednisone a do-saggi di 7,5-15 mg/die, efficace nella gotta associata a trapianto d’organo.Gotta acuta poliarticolare: L’attacco acuto poliarticolare non è infrequentenegli anziani. Spesso si accompagna a febbre e leucocitosi importante(20.000 globuli bianchi), mimando una forma settica. Dal momento che learticolazione colpite da gotta possono infettarsi con maggiore facilità, sa-rebbe opportuno eseguire colture ematiche e sinoviali nei casi di gotta acutapoliarticolare.Gotta ad esordio precoce: Si stima che circa il 5% dei pazienti affetti da gottasviluppi i sintomi prima dei 25 anni. In questo pazienti, nel quale si ha unaiperproduzione di acido urico, è presente una forte componente genetica e ildecorso della malattia è più rapido e richiede un trattamento ipouricemizzantepiù aggressivo. In questi pazienti è molto frequente la nefrolitiasi.Gotta femminile: Quando la gotta si manifesta nel sesso femminile, nel 90% deicasi si sviluppa in epoca post-monopausale. Quando la malattia esordisceprima, solitamente si accompagna ad ipertensione arteriosa e insufficienza re-nale ed è favorita dal’uso di diuretici tiazidici o dell’ansa. Una storia familiaredi gotta è molto più frequente nelle donne gottose.

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Johann Wolfgang Goethe

Forse non tutti sanno che…

La gotta è sempre stata considerata una malattia delle persone brillanti e nehanno sofferto molti illustri personaggi. A tal riguardo uno studio pubblicatosul Journal of Medical Genetics (1981;18:410-3), ha dimostrato che fra gliappartenenti al MENSA, associazione di individui dotati di particolareacume, sono presenti, con elevata frequenza, la miopia e la gotta. Perquanto riguarda l’associazione QI-gotta, va sottolineata la stretta analogiastrutturale tra acido urico e caffeina: entrambi sono, infatti delle metilxantine.Una tale somiglianza lascia ipotizzare che un paziente iperuricemico si troviin una condizione di costante stimolo neuro-psichico, come se assumessegrandi quantità di caffeina. Questa osservazione sembrerebbe confermare ciò che già aveva colto Tho-mas Sydenham (1624-1689), cha a proposito della gotta diceva “Uccidepiù gente spiritosa che stupida”.Sono molti i personaggi famosi della storia affetti da gotta. L’elenco chesegue ne ricorda solo alcuni:Re ed Imperatori (Alessandro Magno, Ottaviano Augusto, Carlo Magno,Carlo V, Luigi XVIII, Giorgio IV, Napoleone Bonaparte)Papi e riformatori religiosi (Pio III, Giulio II, Clemente VII, Innocenzo XI, Mar-tin Lutero, Giovanni Calvino, John Wesley)Uomini politici e condottieri (Francis Bacon, Oliver Cronwell, i due WilliamPitt, Orazio Nelson)Poeti e scrittori (Orazio, Ovidio, Marziale, Lorenzo il Magnifico, JohannWolfgang Goethe, Michel de Montaigne, John Milton)Artisti (Michelangelo, Leonardo da Vinci, Pietro Paolo Rubens)Filosofi (Voltaire, Gottfried Leibnitz, Immanuel Kant, Johann Fichte, Karl Marx)Scienziati (Isaac Newton, Galileo Galilei, Benjamin Franklin, Carl von Linné,Jons Jacob Berzelius, Jean-François Champollion, Charles Darwin)Medici (William Harvey, Thomas Sydenham, Giovanni Battista Morgagni).

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Francis Bacon

Iperuricemia cronica e rischio cardiovascolare

Numerose evidenze scientifiche suggeriscono come l’iperuricemia cronicacon e senza deposito di cristalli di urato sia un fattore di rischio indipendenteper lo sviluppo di ictus, infarto del miocardio e malattia arteriosa periferica.L’iperuricemia si colloca in una posizione di rilievo nello scenario fisiopato-logico delle malattie cardiovascolari in ragione della frequente associazionecon altri fattori di rischio cardiovascolare e di una probabile lesività direttaa livello vascolare dell’acido urico nel paziente iperuricemico.Alcune interessanti evidenze scientifiche hanno dimostrato in modo convin-cente l’esistenza di una relazione tra i livelli circolanti di acido urico e lapresenza di disfunzione endoteliale, ossia di una compromissione della ca-pacità delle arterie di modulare il proprio tono vasomotore, espressione pre-coce di danno vascolare.

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Enrico VIII

Iperuricemia cronica ed ipertensione arteriosa

Numerosi studi sperimentali e clinici hanno indicato come elevati livelli diacido urico possano favorire la comparsa di ipertensione arteriosa.Una recente metaanalisi che ha incluso 18 studi per un totale di oltre 55.000partecipanti ha dimostrato per ogni mg/dL di incremento di uricemia un pa-rallelo aumento del rischio di sviluppare ipertensione pari a 1.13 (intervallodi confidenza al 95% compreso tra 1.06 e 1.20).Il paziente iperteso ipeuricemico mostra spesso un più evidente danno d’or-gano rispetto al normouricemico (Figura tratta da Viazzi F, et al. Hyperten-sion 2005;45:991-6).

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Giovan Battista Morgagni

Iperuricemia, obesità e dismetabolismo glicidico

La prevalenza di sindrome metabolica è significativamente aumentata neipazienti con iperuricemia cronica con deposito di cristalli di urato (Figuratratta da Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15).Il frequente riscontro di elevati livelli di acido urico nei pazienti con sindromemetabolica è stato attribuito alla presenza di iperinsulinemia in quanto l’insu-lina riduce l’escrezione renale di acido urico. L’iperuricemia, tuttavia, spessoprecede la comparsa dell’iperinsulinemia, dell’obesità e del diabete e può es-sere presente anche nei pazienti con sindrome metabolica non obesi.La presenza di livelli di uricemia anche solo moderatamente aumentati (>5.3 mg/dLnelle donne e >7.0 mg/dL negli uomini) è associata anche a un significativo au-mento del rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 (hazard ratio: 2.78 con unintervallo di confidenza al 95% compreso tra 1.35 e 5.70, p = 0.0054).

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Lorenzo il Magnifico

Iperuricemia cronica e malattia renale

Evidenze ottenute in modelli sperimentali dimostrano che concentrazioni ele-vate di acido urico sono in grado di indurre lo sviluppo di un danno renale,soprattutto rappresentato da glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e dannoarteriolare, o di aggravare una preesistente nefropatia anche in assenza dideposizioni di cristalli di urato.La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla deposizione di cri-stalli di urato monosodico a livello dell’intestizio, può manifestarsi con pro-teinuria e ridotta capacità di concentrazione delle urine e può essere causadi insufficienza renale. Il danno renale da iperuricemia è rappresentato anche da:Litiasi renale, estremamente frequente nei gottosi ed è proporzionale allaquantità di acido urico escreto.Nefropatia da acido urico, appannaggio dei pazienti in chemioterapia, èun quadro di insufficienza renale acuta provocato dalla massiccia precipi-tazione di cristalli di urato monosodico a livello dei tubuli, dei dotti collettori,dei bacinetti e degli ureteri. Generalmente è reversibile.

In uno studio di recentissima pubblica-zione i soggetti affetti da iperuricemiacronica con deposito di urato hannomostrato un’incidenza dell’insorgenzadi End State Renal Disease significa-tivamente più alta (p<0.001) rispettoa quelli che non presentavano talecondizione clinica. Il rischio dell’insor-genza di insufficienza renale termi-nale è risultato soprattutto aumentatonei soggetti con età >45 anni (Kuang-Hui Yu et al. Arthritis Research & The-rapy 2012).

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Giulio Cesare

Iperuricemia cronica ed eventi cardiovascolari

Nel Preventive Cardiology Information System (PreCIS) Database Cohort Studysono stati osservati livelli sierici di acido urico significativamente maggiori neipazienti con pregressa diagnosi di coronaropatia rispetto al resto dei pazientistudiati (6.3±1.7 mg/dL versus 5.9±1.6 mg/dL; p < 0.001).Analizzando i dati degli oltre 3000 pazienti arruolati nello studio PreCIS èrisultato evidente come il rischio di mortalità crescesse gradualmente all’au-mentare dell’uricemia, risultando significativamente superiore nel gruppo dipazienti appartenenti al quartile più alto (7.1-13.9 mg/dL) rispetto a quelliappartenenti al quartile più basso (0.4-4.9 mg/dL) di uricemia (Figura trattada Ioachimescu AG et al. Arthirtis & Rheumatism 2008: 58: 623-30.).Già a partire dal terzo anno di follow-up è stato osservato un incrementodel rischio di mortalità per tutte le cause pari al 39% per ogni singolo incre-mento di 1 mg/dL di acido urico sierico (intervallo di confi denza al 95%compreso tra 1.28 e 1.50; p < 0.001).

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Karl Marx

Iperuricemia cronica e mortalità cardiovascolare

Lo studio NHANES I ha dimostrato una più elevata mortalità cardiovascolarenei pazienti con più elevati livelli di uricemia (Figura tratta da Fang J, et al.JAMA 2000; 283: 2404-10). È interessante notare come la relazione tra acido urico e malattie cardiova-scolari sia evidente non solo in condizioni di franca iperuricemia ma ancheper livelli di uricemia nel range di normalità o ai limiti alti della norma, siain nei soggetti sani che in quelli con anamnesi positiva per malattie cardio-vascolari.

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Clemente VII

L’iperuricemia cronica è associata ad aumentata mortalità nello scompenso cardiaco

L’iperuricemia rappresenta anche un predittore indipendente di prognosi sfa-vorevole nei pazienti con scompenso cardiaco lieve-moderato (Figura trattada Anker SD, et al. Circulation 2003; 107: 1991-97.).La presenza di depositi di cristalli di urato rappresenta un importante de-terminante dell’aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti con iperuri-cemia cronica. Nello studio di Framingham, nei pazienti iperuricemicicronici la presenza di deposito di cristalli di urato era associata a un au-mento di due volte del rischio di sviluppare eventi coronarici rispetto ai pa-zienti senza depositi.

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Immanule Kant

Trattamento dell’attacco acuto di gotta

In corso di attacco acuto di gotta l’intervento terapeutico deve mirare allarapida risoluzione del dolore e dell’impaccio funzionale dovuto all’intensainfiammazione. Le opzioni terapeutiche sono rappresentate dai farmaci an-tinfiammatori non steroidei (FANS), dalla colchicina e dai cortisonici. La scelta del farmaco, della dose e della durata del trattamento è condizio-nata dalla severità dell’attacco acuto e da eventuali patologie concomitanti,che possono controindicare l’uso di alcuni farmaci. Come misure terapeuti-che complementari vanno considerate l’applicazione locale di ghiaccio el’immobilizzazione dell’articolazione. Colchicina orale e/o FANS sono farmaci di prima linea per il trattamento si-stemico degli attacchi acuti; in assenza di controindicazioni, un FANS èun’opzione conveniente e accettabile (EULAR 2006).La colchicina è stata a lungo utilizzata anche se il suo uso per gli attacchiacuti di gotta è stato approvato dalla Food and Drug Administration solo direcente. E’ particolarmente efficace se somministrata precocemente, ma l'ef-fetto benefico è molto spesso accompagnato, o anche preceduto, da diarrea

e/o vomito che si manifestano entro 24ore dall'inizio del trattamento e prece-dono la riduzione dei sintomi. La dose abitualmente impiegata è di 2-4mg/die, che poi viene ridotta progressi-vamente fino a sospensione quando i sin-tomi sono regrediti, anche se taloradosaggi più bassi possono essere suffi-cienti a dominare la sintomatologia.

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Cosimo il Vecchio

Trattamento dell’attacco acuto di gotta - segue

I FANS non selettivi e selettivi per la cicloossigenasi 2 (coxib) presentano unefficacia terapeutica comparabile a quella della colchicina con riduzionedel dolore entro poche ore dall’inizio del trattamento. Tra le molecole piùampiamente utilizzate sono il naprossene (500 mg due volte al giorno) el’indometacina (50 mg tre volte al giorno). L’acido acetilsalicilico non viene utilizzato in quanto alla dosi comunementeutilizzate nella pratica clinica riduce l’escrezione urinaria di acido urico(mentre a dosaggi superiori a 3 g/die ne promuove l’escrezione). I glicocorticoidi sono soprattutto utili nei casi in cui sussistano condizioni cli-niche che possono controindicare l’uso della colchicina o dei FANS oquando questi farmaci non hanno mostrato una adeguata efficacia terapeu-tica. Gli effetti terapeutici dei cortisonici sono analoghi a quelli ottenuti coni FANS, ma le riacutizzazioni dopo sospensione del trattamento sono piùfrequenti. Le dosi abitualmente efficaci sono 25-50 mg di prednisone algiorno (o dosi equivalenti di altre molecole) per uno o due giorni. Successi-vamente si riduce progressivamente il dosaggio fino a sospendere il tratta-mento nell’arco di 7-10 giorni. Nelle forme monoarticolari può essere considerata anche l'infiltrazione in-

traarticolare di cortisonici in formula-zione depot. Recentemente, sono stati sviluppati etestati con successo nella gotta far-maci che antagonizzano l’interleu-china 1b (canakinumab, anakinra erilonacept) che potrebbero rappresen-tare una opportunità terapeutica peri pazienti non responders ai tratta-menti tradizionali.

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Martin Lutero

Trattamento dell’iperuricemia cronica e prevenzione delle recidive gottose

Il trattamento ottimale dell’iperuricemia cronica con deposito di cristalli diurato prevede una combinazione dell’approccio farmacologico con le mo-difiche dello stile di vita. L’approccio va modulato in relazione alle caratte-ristiche individuali del paziente con specifico riferimento all’eventualepresenza di condizioni cliniche concomitanti, quali ipertensione, eccedenzaponderale e dismetabolismo glicolipidico.Esistono diversi livelli di intervento per ridurre l’iperuricemia:• Correzione di abitudini alimentari errate• Inibizione della sintesi endogena dell’acido urico• Aumento dell’eliminazione renale• Uso di farmaci uricolitici

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Quinto Orazio Flacco

La dieta nel trattamento dell’iperuricemia cronica

L’apporto alimentare, contrariamente a quanto ritenuto, non costituisce unacausa importante di iperuricemia. A conferma di ciò, una dieta apurinica èin grado di ridurre l’uricemia di non più di 1 mg/dl. Ciò rende ragione dellalimitata utilità delle diete a basso contenuto purinico nel trattamento delleiperuricemie e della gotta. Questo, ovviamente, non significa che non debbaessere attuato un corretto regime alimentare.Peraltro, questo tipo di dieta è sgradevole e sostanzialmente utile solo inquei soggetti con una alimentazione improntata all’eccessiva assunzione dipurine. All’opposto, è poco utile nei pazienti con normali abitudini alimentarinei quali, tuttavia, è consigliabile un’alimentazione che preveda un elevatocontenuto di proteine derivate da latticini a basso contenuto lipidico e nonda carne o pesce, un ridotto contenuto in grassi saturi e la sostituzione deiglicidi semplici con quelli complessi.Le diete ipoproteiche trovano, invece, migliore indicazione in presenza di

insufficienza renale. Anche il con-sumo di bevande edulcorate confruttosio va evitato in quanto que-sto zucchero favorisce la produ-zione di acido urico. Analogalimitazione deve riguardare l’in-troito di alcol in quanto questa so-stanza può essere metabolizzataa lattato che compete con l’acidourico per l’eliminazione renale. Labirra scura e alcuni vini rossi, inol-tre, contengono purine.

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Michelangelo Buonarroti

Trattamento farmacologico dell’iperuricemia cronica

La terapia ipouricemizzante è indicata nei pazienti con attacchi acuti ricor-renti, artropatia uratica cronica, depositi tofacei o alterazioni radiografichetipiche della gotta (EULAR 2006).L’obiettivo della terapia ipouricemizzante consiste nel promuovere la disso-luzione e nel prevenire la formazione dei cristalli di urato monosodico. Ciòè possibile mantenendo i livelli di uricemia al di sotto del punto di satura-zione dell’urato monosodico (≤ 360 µmol/l o 6 mg/dl). (EULAR 2006)Nella profilassi dell’attacco acuto nei primi mesi della terapia ipouricemiz-zante possono essere utilizzati colchicina a basso dosaggio (0.5-1 mg/die)e/o FANS (con gastroprotezione se indicata). (EULAR 2006).Nello studio EXEL la riduzione stabile dell’uricemia a valori <6 mg/dL hadeterminato la sostanziale scomparsa, degli attacchi acuti di gotta (Figuratratta Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-1282).

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Leonardo da Vinci

Trattamento dell’iperuricemia cronica: gli inibitori della xantino-ossidasi

La xantina ossidasi, enzima flavinico che catalizza la conversione della xan-tina in acido urico, è il target enzimatico dei farmaci che interferiscono conla sintesi di acido urico. Gli inibitori della xantina ossidasi arrestano il metabolismo delle purine allaformazione di ipoxantina e di xantina, intermedi metabolici che vengonoquindi eliminati come tali. Proprio in ragione del loro meccanismo di azione questi farmaci possonoessere utilizzati nell’iperuricemia indipendentemente dalle cause di iperpro-duzione di acido urico e si sono dimostrati efficaci sia negli iperproduttoriche negli ipoescretori e rappresenta di fatto il trattamento abituale del'ipe-ruricemia.

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Carl von Linnè

Allopurinolo

Per lunghi anni l’inibitore della xantina ossidasidi riferimento è stato l’allopurinolo, analogo pu-rinico che inibisce competitivamente la xantinaossidasi. La dose giornaliera necessaria per portare l'uri-cemia ai valori desiderati è compresa tra 100 e600 mg. La maggior parte dei pazienti assu-mono la dose di 300 mg/die anche se nella ge-neralità dei casi questa dose non è sufficiente a

portare l’uricemia a target. Nei pazienti con normale funzionare renale si potrebbe arrivare ad unadose giornaliera di 800 mg. L'effetto inizia entro 2 giorni e si stabilizza inuna-due settimane; la stabilizzazione è di regola più lenta nei soggetti congotta tofacea. Allopurinolo viene metabolizzato ad ossipurinolo, metabolita attivo che vieneeliminato dal rene, cosa che impone una netta riduzione della dose di allo-purinolo in presenza di insufficienza renale. Allopurinolo è efficace nel prevenire le ricorrenze di gotta e nel favorire laregressione dei tofi, a condizione che il target terapeutico venga raggiunto. L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni indesiderate soprattuttoa carico dell’apparato gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute(eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica tossica e di sindromedi Stevens-Johnson) e del sistema emopoietico (leuco- e trombocitopenia).Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi di urolitiasi e dicristalluria (cristalli di xantina e di ossipurinolo) in soggetti con uricuria par-ticolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità molto rara, ma conuna letalità del 25% dei casi, che sembra favorita dalla presenza di insuffi-cienza renale e dall'uso di diuretici.

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Napoleone Bonaparte

Febuxostat

A differenza dell’allopurinolo edel suo metabolita attivo ossipuri-nolo il febuxostat non è un ana-logo della purine, cosa chepermette al farmaco di inibire sol-tanto la xantina ossidasi e non altrienzimi coinvolti nel metabolismodelle purine e delle pirimidine. L’assorbimento di febuxostat dopo

somministrazione orale è molto rapido (circa l’85% si ritrova in circolo dopo1 ora dall’assunzione) e non viene influenzato in modo significativo dall’as-sunzione di cibo e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di circa 12 ore, carat-teristica questa che ne consente la monosomministrazione giornaliera. Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico medianteglucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione, epatica e re-nale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere aggiustamenti posologicianche nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e negli an-zianiFebuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il citocromoP450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico. Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la possibilitàdi una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in ragione dellametabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina ossidasi.

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Pio III

Febuxostat vs allopurinolo: Studio FACT

Nei diversi studi clinici di confronto febuxostat ha sempre mostrato rispettoad allopurinolo una maggiore efficacia nel ridurre i livelli di acido urico.Nel Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study 762 pazienti coniperuricemia (≥ 8.0 mg/dL) cronica e deposito di cristalli di urato sono statirandomizzati a ricevere febuxostat (80 mg o 120 mg) oppure allopurinolo(300 mg) in monosomministrazione giornaliera per 52 settimane.L’endpoint primario era rappresentato dal conseguimento di una uricemia <6.0mg/dL nelle ultime 3 misurazioni mensili. L’endpoint primario è stato raggiuntonel 53% dei pazienti trattati con febuxostat 80 mg, nel 62% di quelli trattati confebuxostat 120 mg e nel 21% dei pazienti randomizzati a ricevere allopurinolo300 mg al giorno (p <0.001 per entrambe le dosi di febuxostat versus allopuri-nolo) (Figura tratta da Becker MA, et al. New Engl J Med 2005;353:2450-61).Analogamente, nello stesso studio la riduzione dell’area interessata da tofi risul-tava superiore nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg (-83%) e 120 mg (-66%)rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con allopurinolo (-50%).

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Giovanni Calvino

Febuxostat vs allopurinolo: Studio APEX

La manegevolezza di febuxostat anche nei pazienti con inziale danno renaleha trovato conferma nel Febuxostat, Allopurinol and Placebo-Controlled(APEX) Study nel quale 1.072 pazienti con iperuricemia (≥8.0 mg/dL) cro-nica e deposito di cristalli di urato e creatininemia normale oppure modera-tamente elevata (>1.5 e ≤2.0 mg/dL) sono stati randomizzati al trattamentoper 28 settimane con febuxostat (80 mg/die, 120 mg/die o 240 mg/die),allopurinolo (300 mg/die o 100 mg/die, in relazione alla funzione renale)o placebo. L’endpoint primario, rappresentato da una uricemia <6.0 mg/dL nelle ultime3 misurazioni mensili, è stato osservato in una percentuale significativamentepiù elevata di pazienti assegnati al trattamento con febuxostat (80 mg =48%; 120 mg = 65%; 240 mg = 69%) rispetto a quanto osservato nei pa-zienti assegnati ad allopurinolo (22%) o placebo (0%) (Figura tratta da Schu-macher HR, et al. Arthritis Rheum. 2008; 59:1540-48).

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Pietro Paolo Rubens

Farmaci uricosurici e uricolitici

In linea teorica il trattamento con farmaci uricosurici potrebbe essere utiliz-zato nella maggioranza dei pazienti iperuricemici in quanto nella generalitàdei casi ci si trova di fronte a pazienti con escrezione urinaria di acido uricobassa o inappropriatamente normali in relazione agli aumentati livelli diuricemia. In realtà, il trattamento con uricosurici è gravato da un aumentato rischio dicalcolosi e di nefropatia uratica e può essere utilizzato soltanto nei pazienticon funzione renale normale. In Italia è disponibile il sulfinpirazone come farmaco con effetto uricosuricoanche se vale la pena ricordare che l’utilizzo come uricosurico di sulfinpira-zone non rappresenta una indicazione riportata in scheda tecnica. Un effetto uricosurico, sia pur modesto, è noto anche per l’antipertensivo lo-sartan, l’ipolipemizzante fenofibrato e la vitamina C.I farmaci uricolitici vengono utilizzati quando la riduzione della uricemiadebba essere ottenuta rapidamente o nella prevenzione dell’iperuricemia se-condaria a chemioterapia o quando la riduzione dell'uricemia non possaessere ottenuta con le altre linee di intervento ipouricemizzante per intolle-ranza ai farmaci usati o per loro inefficacia. In Italia è disponibile per uso ospedaliero l’uricasi, enzima estratto dalle col-ture di Apergillus flavus, capace di catalizzare l’ossidazione dall’acido urico,scarsamente solubile, in allantoina, molto solubile. Il trattamento delle formerefrattarie di gotta e della nefropatia urica acuta si potrebbe giovare dellauricasi ricombinante legata a polietilenglicole (PEG-uricasi), legame che neprolunga l'effetto e ne riduce l'immunogenicità rendendone più agevole esicuro l'impiego. La somministrazione intramuscolare o endovenosa di uricasi pegilata si è di-mostrata efficace nel’indurre un riduzione notevole e prolungata dell'urice-mia. Questo trattamento, tuttavia, non di rado è accompagnato da reazionisia locali nella sede di iniezione endovenosa che generali.

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John Milton

Forse non tutti sanno che...

Sofocle, nella tragedia Filottete, ci ha lasciato una suggestiva descrizionedella gotta. Il protagonista, un guerriero greco, a causa della malattia cheaveva colpito il suo piede, venne abbandonato dai compagni sull’isola diLemno. È opinione comune che Sofocle abbia tratto ispirazione dall’attaccoacuto di gotta, del quale sembra indicare le caratteristiche cliniche relativealla tipologia e all’intensità del dolore.Si deve a Marziale la classica immagine del paziente gottoso tratteggiato,nelle famose commedie, come un soggetto benestante, dissoluto, sovente an-tipatico, dedito più a soddisfare i piaceri piuttosto che ad assolvere i doveri.L’immagine sostanzialmente negativa del gottoso è stata trasferita anche nelcinema, nei personaggi rappresentati da Charlie Chaplin e da Stan Laureled Oliver Hardy: il gottoso è spesso dipinto come un uomo ricco, grasso,cattivo e talora perfido persecutore di giovani fanciulle.Essendo la gotta considerata una malattia correlata agli eccessi alimentarie allo stile di vita, il gottoso è divenuto un simbolo di abitudini riprovevoli.Da questa visione è nata la severa raccomandazione dietetica e comporta-mentale, con condanna dei cibi proteici, dell’alcol e, meno comprensibil-mente, dell’attività sessuale.In campo terapeutico, la gotta ha stimolato il ricorso a molti rimedi: l’elet-troanalgesia (Scribonio Largo, 46 d. C.), l’esposizione della parte malata afuoco intenso, l’applicazione di sanguisughe, l’abbondante idratazione conacqua bollente, l’applicazione di ferro arroventato (Dizionario Classico diMedicina Interna ed Esterna, 1833).

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Carlo V

Il MMG nella gestione dell’iperuricemia cronica con deposito

La gotta è una condizione clinica che vede nel MMG il protagonista assolutodella sua gestione completa, dalla precisazione diagnostica, al trattamentodegli attacchi acuti, alla prevenzione delle recidive gottose, prevendendo, ov-viamente, la stretta collaborazione con lo specialista.La patologia è tipicamente cronica e richiede, quindi, un monitoraggio con-tinuo al fine di controllare l’aderenza alla prescrizioni terapeutiche farma-cologiche e farmacologiche non di cui la letteratura scientifica ha dimostratochiaramente l’efficacia nel prevenire le riacutizzazioni.La crescente evidenza di una associazione sempre più solida tra iperuricemia,fattori di rischio cardiovascolare ed eventi cardiovascolari suggerisce l’oppor-tunità di tenere sempre nella giusta considerazione i livelli di acido urico allor-quando si approccia ad una strategia di prevenzione cardiovascolare. Standoa quanto suggerito dalle evidenze scientifiche parrebbe, infatti, alquanto miopelimitare l’attenzione sul dismetabolismo dell’acido urico alla sola gotta.

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Oliver Cromwell

Immagine gentilmente fornita dal Prof. Cimmino

Finito di stampare nel mese di ................... 2012

Con il contributo incondizionato di