Güncel Kılavuzlar Eşliğinde KBH Komplikasyonlarının Yönetimi

D Vitamini

Dr. Nur Canpolatİ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı

Çocuk Nefroloji “2016 Güncelleme” Toplantısı8 Nisan 2016

Sunum Planı

1. D vitamini metabolizması

2. D vitaminin etkileri

Klasik etkileri

Klasik olmayan etkileri

3. KBH ve D vitamini

4. D vitamini yetersizliği

5. Tedavi Önerileri

AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122

AJKD 2010;55:773-799

NDT 2010; 25: 3823

AJKD 2014;64:499

1,25(OH)2D

25hidroksilaz 1α hidroksilaz7dehidrokolesterol

ErgokalsiferolKolekalsiferol

• Yarı ömrü 24 saat• Biyolojik aktivite yok• Depolanma (2 ay)

VDR

VDBP

25(OH)D• Daha stabil• Yarı ömrü 3 hafta• Biyolojik aktif• CYP27A1 (25 hidroksilaz)

• Yarı ömrü 8-12 saat• Biyolojik en aktif• CYP27B1 (1α hidroksilaz)

D Vitaminin Etkisi

Melamed ML & Thadhani RI. CJASN 2012

• TRPV6 ekspresyonu ↑• Ca bağlayıcı protein ekspresyonu ↑• Ca ve PO4 emilimi ↑

• PTH gen ekspresyonu ↓ • VDR ekspresyonu ↑• CaSR ekspresyonu ↑• 25 hidroksilaz ve 1α hidroksilaz ↑• PTH ↓

• VDR osteoblast üzerinde ↑• RANKL ekspresyonunu • Osteoklastik kemik rezorbsiyonu ↑• Kana Ca ve PO4 salınımı ↑

Rojas-Rivera J et al. NDT 2010

Böbrek

Glukoz ve insülin metabolizması

Kardiyovasküler sistem

Bağışıklık sistemi

Hücre farklılaşması

Endotel fonksiyonları

Böbrek dışı dokulardaki 1α hidroksilaz (CYP27B1) ile sağlanır.

Dolaşan 25 (OH)D vitamini düzeyine bağlıdır.

Holick MF. J Clin Invest 2006

KBH – Vit D

196 Evre 118 Evre 210 Evre 38 Evre 426 Evre 5

Figure 1. Prevalence rates of vitamin D status in children with CKD.

Seeherunvong J Pediatr 2009; 154:906

KBH – Vit D Metabolizması

Kim CS & Kim WK. Korean J Internal Med 2014

KBH – Vit D Metabolizması

25 (OH)D↓ VDBP idrarla kaybı

UVB’den deride sentez ↓

Besinsel alım ↓

Güneş ışınlarına maruziyet ↓

1,25 (OH)2D3↓ ↓ 25(OH)D

1α hidroksilaz eksik

1α hidroksilaz aktivitesinde baskılanma • PO4 ↑• FGF23 ↑• PTH ↑• Üremik toksinler

John GB et al. AJKD 2011

KBH – Vit D Metabolizması

Hu MC et al. Ann Rev Physiol 2013

Osteosit ve osteoblastlardan sekrete edilen bir protein

Fosfatürik etkiye sahip

FGF23 ↑ → Böbrekten PO4 emilimini ↓

1α hidoksilaz ↓

“Anti-aging” protein!

Pekçok dokuda ama en çok böbrekte eksprese olur…

Kuro-o M. Biochim Biophys Acta 2009

KBH – Vit D

Shroff R. Ped Nephrol 2012

Vit D – KBH Progresyonu

Shroff R. Ped Nephrol 2012

RAAS ↓

VDR aktivasyonu

Antiproteinürik

Antihipertansif

Antifibrotik

İnflamasyonun kontrolü

Insülin metabolizması

Lipid metabolizması… D vitamini pleotropik etkileri ile

renal progresyonu yavaşlatabilir…

Vit D – KBH Progresyonu

ESCAPE çalışması: 167 çocuk (median GFR 51 ml/dk/1.73m2)

Vit D – KBH Progresyonu

Shroff R. JASN 2015

KBH – Vit D Tedavisi Neden Önemli?

• KBH - Kemik Mineral Hastalığı• Büyüme• Yaşam kalitesi

• KBH progresyonu• Kardiyovasküler hastalık• İnflamatuar yanıt• Diğer…

KBH – Vit D - Tedavi Önerileri

D vitamini formu?

25 (OH) D vitamini tedavisi?

KBH evre – tedavi şekli?

Klavuzların önerileri

Ergokalsiferol (D2)

Kolekalsiferol (D3)

Kalsitriol (D3)

Parikalsitol (D2)

Dokserkalsiferol (D2)

Maksakalsitol (D3)

1α kalsidiol (D3)

22 oksakalsitriol (D3)

Menon S et al Ped Nephrol 2008;23:1831

PTH’da anlamlı azalma (p<0,005)

Hari P et al Ped Nephrol 2010;25:2483

PTH ↓ (p=0,003)Evre 2 %38Evre 3 %25Evre 4 %15

25 (OH)D ↑ (p<0,001)

KDOQI 2005 KDIGO 2009 KDOQI US* (KDIGO 2009)

ERBP 2010(KDIGO 2009)

Test KBH 2-4 KBH 3-5 ve 5T KBH 3-5D ve 1-5T KBH 3-4

Tedavi sınırı 30 ng/mL - - 12.5 ng/mL

Tedavi Ergokalsiferol / KolekalsiferolErgokalsiferol ile spesifik öneri (+)

Spesifik öneri ØGenel populasyon gibitedavi

Spesifik öneri ØGenel populasyongibi tedavi

Kolekalsiferol /ErgokalsiferolSpesifik öneri Ø

Vitamin D yetersizliği tedavi edilmeli! → Tedavi için sınır?

Ergokalsiferol /kolekalsiferol kullanılabilir → Üstünlükleri?

Optimal tedavi rejimi bilinmiyor!!

Kemik mineral hastalığı dışındaki etkiler için tedavi önerisi Ø

25 (OH)Dng/mL

Tanım Ergokalsiferol(D2) Doz

Süre (ay)

Yorum

<5 Ciddi Vit Dyetersizliği

8000 IU/gün (4 H) veya 50000/H (4H)sonra4000 IU/gün (2 ay) veya50000 IU/2H (2 ay)

3 3 ay sonra 25(OH)D ölç

5-15 Hafif Vit Dyetersizliği

4000 IU/gün (12 H) veya 50000 IU/2H (12 H)

3 3 ay sonra 25(OH)D ölç

16-30 Vit D eksikliği 2000 IU/gün veya50000 IU/4H

3 3 ay sonra 25(OH)D ölç

NKF/KDOQI Guidelines AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122

PTH > 35-70 (KBH 2-3)> 70-110 (KBH 4)

25(OH)D ölç

PO4< yaşa uygun üst sınırCa <9.5 mg/dL

<30 ng/mL

Oral Vit D2 başla

Ca ve PO4 ölç

Ca< 10,2 mg/dLPO4 <üst sınır

Devam et

Hayır Aktif Vit D başla

NKF/KDOQI Guidelines AJKD 2005; 46 (suppl 1):1-122

Ca >10,2 mg/dLTedaviyi Kes

PO4 >üst sınırFosfor bağlayıcı başla

Kanıt

Öneri

PTH > 300 pg/mL

Aktif Vit D başlaCalcitriol

Ca ve PO4 hedeflere uygun

Kanıt

NKF/KDOQI guidelines AJKD 2005; 46(Suppl 1):1-122

PTH 200-300

Aynı devam(3 ay)

3 ay

PTH 150-200

Calcitriol %50 ↓(2 ay)

PTH ↓ <%30

Calcitriol %50 ↑(1 ay)

PTH <150

Ara ver(1 ay)

Hedef PTH 200-300 pg/mL

KBH 5D: Optimal PTH düzeyi için görüş birliği Ø

KDOQI 2005 → 200 - 300 pg/mL

KDIGO 2009 / 2009 US → 2-9X↑ (120-660 pg/mL)

IPPN Registry → 100-300 pg/mL

400 - 600 pg/mL → mortalite ile yakın ilişkili!

>500 pg/mL → ↓ Boy SDS ile yakın ilişkili!

KBH Evre PTH (pg/mL) PO4 (mg/dL) Ca*PO4(mg2/dL2)

2 35-70 * ≤yaşa uygun üst sınır

• 0-3 ay: 4.8-7.4

• 1-5 yaş: 4.5-6.5

• 6-12 yaş: 3.6-5.8

• >12 yaş: 3.5-5.5

<12 yaş: <65

>12 yaş: <55

3 35-70*

4 70-110*

5 200-300 (kanıt) <12 yaş: <6.5>12 yaş: <5.5

NKF/KDOQI guidelines AJKD 2005; 46(Suppl 1):1-122

KDIGO guidelines. Kidney Int 2009; 76(Suppl 113):3-8

KBH 1-5T

• 25(OH) D vit düzeyi ölçülmeli

• Vit D eksikliği genel populasyon gibi tedavi edilmeli

• Post-Tx ilk 3 ay içinde KMY ölçülmeli

• KMY ↓ + GFH >30ml/dk/1.73m2

Ca, PO4, ALP PTH, 25(OH)D

•Vit D• Kalsitriol• Alfakalsidiol• Bifosfanatlar

25(OH)D tedavi sınırları? Zararlı etkileri var mı?

KBH5’de hedef PTH düzeyleri?

İkili kullanım?

25(OH)D düzeyleri ↓, ölçülmesi önerilir.

25(OH)D tedavisi, erken evre KBH’da PTH ↓ ancak ileri evrede etkisi sınırlı!

25(OH)D tedavisinin otokrin etkileri heyecan verici ancak kanıtlar yeterli değil!

İyi yapılandırılmış RCT gereksinim var…