GMP:новые подходы

к валидации процессов

Мешковский А.П.Кафедра промышленной фармации

ПМГМУ им. И.М. СеченоваE-mail: meshkvskijj@mail.ru

Кратко об истории вопроса

• Термин «валидация» применительно к GMP появился в 1976 г.

• в проекте новой версии правил GMP FDA США (принята в 1978 г.)

• без разъяснений,• вызвав обеспокоенность отрасли• и недоумение на тему: А что это такое?

Широкое обсуждение,руководства

1980 г. - FIP: Руководство по надлежащей практике валидации

1982 и 1994 гг. - PIC: семинары 1986 г. - фармпромышленность Швеции:

методические рекомендации по валидации 1993 г. - ВОЗ: Руководство WHO/PHARM/93.562 1996 г. – PIC/S: документ РН 1/96 – Принципы

квалификации и валидации в фармпроизводстве ЕС: приложение № 15 к Руководству по GMP,

принято в декабре 1999 г.

Первое определение валидации

• Установление систематическими методами того, что процесс производства надежен и воспроизводим

• Источник: FIP, 1980 г.• Комментарии: Речь о процессе производства Не упомянуто документирование Не упомянута разработка

Руководство FDA США

• «Руководство по общим принципам валидации» появилось в 1987 г.

• (11 лет после появления термина)

• Обобщило и сделало обязательным всё, что было сказано другими

• Реакция промышленности: «мы построили стенку, к которой нас и поставили»

Развитие концепцииВАЛИДАЦИЯ

• 80-ые и начало 90-ых годов – энтузиазм и внедрение

• за пределами разумного (перегнули палку)

• Возникла индустрия валидаторов• Производители оборудования стали

использовать концепцию для рекламы:• «наше оборудование валидировано»• Путаница в понятиях: проверка пригодности оборудования и валидация процессов

ЕС – два типа нормативовпо валидации

• На этапе регистрации новых препаратов – сокращенный объем

• Признано, что на этом этапе полная валидация, как правило, невозможна

• На этапе функционирующего производства – полный объем

90-ые годы – эпоха квалификации

• Возникла необходимость «развести» понятия:

пригодность оборудования (квалификация)

надежность процессов (валидация)• Введено понятие «квалификация

оборудования (и инженерных систем)»• Этапы квалификации: DQ, IQ, OQ, PQ• Большой вклад PIC - PIC/S

Одновременно

• По умолчанию достигнут консенсус о том, что важность валидации была раздута сверх меры

• По умолчанию достигнута договоренность в дальнейшем не допускать аналогичных ошибок в отношении других новых концепций

• Позже применена к управлению рисками для качества

2000 – 2010: период консенсусав терминологии

• Приложение 15 к GMP Евросоюза: Квалификация и валидация (в силе с 2000 г.)

• Включено в GMP РФ: Приказ 916 (2013 г.)• Терминология устоялась: Оборудование (и системы) –

квалифицируются Процессы (технологические,

вспомогательные) и методики (анализа) валидируются

Валидация процесса – определения в РФ

• Приказ Минпромторга № 916: Валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества

• ОСТ 42-510-98: "Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации».

• Акцент на документирование – основание для критики: «бумажная гора»

• Отсутствие упоминания этапа разработки

В тот же периодпоявились новые идеи

• 2002 г. - Американская инициатива «Правила GMP для XXI века»

• В её рамках – концепция «Качество через дизайн (проект, разработку)»

• А также понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ)

• 2005 г. Руководство ICH Q8 «Фармацевтическая разработка»

• В которой, среди прочего, говорится о создании базы для валидации на допроизводственных этапах

Из Руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка»

• 2.3 Разработка производственного процесса• «Исследования по разработке производственного

процесса должны обеспечить основание для усовершенствования процесса, его валидации, непрерывной верификации процесса (где это применимо) и любых требований в отношении контроля процесса».

Кроме того,

• понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ) привело к появлению

• концепции «непрерывной верификации процесса»,

• которая стала рассматриваться как часть понятия «валидация технологических процессов»

В результате в понятии валидация

• за счет переноса акцента на этап разработки продукта,

• а также признания концепции «непрерывной верификации процесса»,

• значение перспективной валидации сократилось

Исходя из этого

• После 2005 г. в практике ведущих предприятий отрасли акцент в отношении валидации процессов начал переноситься из сферы производства в область разработки продукта:

• включая лабораторный уровень, масштабирование, перенос технологии,

• опытно-промышленное производство, • производство биосерий и «первичных»

серий

При этом

• Перспективную валидацию в серийном (полномасштабном) производстве стали рассматривать как завершающий этап, а не основной

• Появилась тенденция проводить перспективную валидацию на 2-х сериях (не на 3-х)

• так называемых «верификационных» сериях

Новые руководства по валидации

• 2011 г. - Новое руководство по валидации FDA США

• 2014 г. – норматив ЕМА ЕС, касающийся регистрационных требований (не для инспекторов по GMP)

• 2014 г. – проект нового Приложения № 15 к GMP (Комиссия ЕС, принятие ожидается в т. г.)

• 2014 г. - проект документа ВОЗ (принятие ожидается в т. г.)

Сравнение документов FDA США, ЕС и ВОЗ

• Документ США cодержит новые подходы

• Проект документа ЕС содержит некоторые изменения

• Проект документа ВОЗ ближе к американскому

Определение валидации процесса

• Определение валидации процесса - США, 2011 г.«сбор и оценка данных, начиная с этапа разработки процесса и в ходе серийного производства, которые устанавливают научные доказательства того, что процесс способен устойчиво вырабатывать качественный продукт. Валидация процесса включает ряд действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла процесса и продукта»

• Для сравнения: определение ВОЗ – 1993 г. «сбор и оценка данных, начатые на стадии разработки процесса и продолжающиеся в ходе получения продукции, которые дают уверенность, что производственный процесс (включая оборудование, здания, персонал, и материалы) способен достичь намеченных результатов на постоянной и последовательной основе. Валидация – это установление документированного доказательство того, что система работает так, как предполагалось»

Что новогов документах США и ВОЗ?

• Появился термин «квалификация процесса»

• На первый взгляд - полный отход от консенсуса конца 90-х годов, в соответствии с которыми:

оборудование квалифицируется,а процессы валидируются

На самом деле

• Новизна терминологии не столь значительна

• «квалификация процесса» - небольшая часть общего объема работ,

• то, что в н. вр. обозначается как перспективная валидация.

• Относится к началу серийного производства

• Ориентировочно: 3 первые серии подряд

Из материалов семинара PIC по валидации – 1994 г.

Новое в подходах к валидации

• Валидация – не одномоментный акт • Валидация - 3 фазы (этапа) I фаза – (по мнению экспертов до 90%

данных по валидации) относится к дизайну (проекту, разработке) процесса

II фаза – квалификация процесса (3 серии) III фаза – продолжающаяся верификация

процесса

I фаза: дизайн процесса

• Разработка прописи и процесса• Масштабирование: полупромышленные

серии, биосерии, первичные серии• Оценка рисков для выявления

критических характеристик материалов и параметров процесса

• Технологический регламент• Исследование возможности процесса

(Cpk)

II фаза: квалификация процесса

• Подготовлено полномасштабное (коммерческое) производство:

помещения, оборудование, кадры и т.п

• Ориентировочно 3 первых серии подряд

• Проверка критических параметров в худшем случае

III фаза: верификация процесса

• Периодический обзор тенденций

• Периодический анализ изменений, отклонений, брака

• Периодический отбор и анализ проб

• Мониторинг процесса на линии (РАТ)

Из новых рабочих документов ВОЗ

Изменения – ЕС (проект)

• Решения о характере и объеме работ по квалификации и валидации являются частью управления рисками для качества, осуществляемого на протяжении жизненного цикла препарата

• Они должны базироваться на обоснованной и документированной оценке риска в отношении помещений, оборудования, инженерных систем и процессов

Идеология проекта документа ЕС

• Применяется подход жизненного цикла препарата,

• связывающий разработку продукта и процесса

• с валдидацией полномасштабного производства

• и с поддержанием процесса в состоянии контроля в ходе серийного производства

Изменения – ЕС (2)

• Подчиненность персонала, занятого валидацией, определяется фармацевтической системой качества

• Он необязательно должен подчиняться руководству службы качества

• последнее, однако, должно осуществлять общий контроль и управление валидационными работами

Изменения – ЕС (3):этапы квалификации

• Спецификации требований пользователя (URS)

• Квалификация проекта (DQ) • Испытания поставщика (FAT) и испытания

пользователя (SAT) • Квалификация монтажа (IQ) • Квалификация функционирования (OQ) • Квалификация эксплуатации (PQ)

Общий новый элемент(США, ЕС, ВОЗ)

• Ретроспективную валидацию похоронили

Практическое значение для России

• Коль скоро до 90% валидационных данных относится к этапу разработки препарата,

• на производственной площадке должен иметься отчет о разработке,

• включающий данные о масштабировании, переносе технологии, производстве «первичных» серий и «биосерий»

• Соответственно производственники должны получить эти документы от разработчиков

• вместе с технологическим регламентом

Более общий вывод

• Целесообразно отслеживать новые мировые тенденции в «регуляторике»

• И своевременно на них реагировать,

• а не ждать, пока они устареют,

• после чего начинать игру в догонялки