Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib
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Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib
Sorafenib: duplice meccanismo d‘azione
Modified from Wilhelm S, et al. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129–40
PDGFVEGF
PDGFVEGF
GF
GFR
x
x
PDGF-BB
xx
x
VEGF-C
Paracrine stimulation
MEK P
Raf-1 P
Mitochondria
x
RAS
P
x
ProliferationSurvival
ERK P
MEK P
Raf-1 P
RAS
PDGFR- P P P
VEGFR-2
VEGFR-3
sorafenibX
Angiogenesis: DifferentiationProliferationMigrationTubule formation
Apoptosis
Mitochondria
Nucleus
VEGF-A
Apoptosis
HIF-2ERK P
HIF-1
Nucleus
Cellula tumorale Cellula endoteliale
Sorafenib inibisce sia le Raf chinasi sia le tirosin chinasi recettoriali coinvolte nella proliferazione tumorale, nella sopravvivenza cellulare e nell’angiogenesi
Studio SHARP: eventi avversi
Llovet JM et al. NEJM 2008; 24;359(4):378-90
Evento avverso
Sorafenib (n=297) Placebo (n=302) p
Qualsiasi grado Grado 3 Grado 4
qualsiasi grado Grado 3 Grado 4
Qualsiasi grado Grado 3 o 4
Incidenza globale 80 52
Sintomi costituzionali
Fatigue 22 3 1 16 3 <1 0.07 1.00
Calo ponderale 9 2 0 1 0 0 <0.001 0.03
Disturbi dermatologici
Alopecia 14 0 0 2 0 0 <0.001 NA
Secchezza cutanea 8 0 0 4 0 0 0.04 NA
Reazione cutanea mano-piede 21 8 0 3 <1 0 <0.001 <0.001
Prurito 8 0 0 7 <1 0 0.65 1.0
Rash o desquamazione 16 1 0 11 0 0 0.12 0.12
Altro 5 1 0 1 0 0 <0.001 0.12
Disturbi gastrointestinali
Anoressia 14 <1 0 3 1 0 <0.001 1.00
Diarrea 39 8 0 11 2 0 <0.001 <0.001
Nausea 11 <1 0 8 1 0 0.16 0.62
Vomito 5 1 0 3 1 0 0.14 0.68
Alterazioni della voce 6 0 0 1 0 0 <0.001 NA
Ipertensione 5 2 0 2 1 0 0.05 0.28
Disfunzione epatica <1 <1 0 0 0 0 0.50 0.50
Dolore addominale non altrimenti specificato 8 2 0 3 1 0 0.007 0.17
Sanguinamento 7 1 0 4 1 <1 0.07 1.00
Quali degli effetti collateralidella terapia con sorafenib sonodi rilievo nel paziente cirrotico?
Lieve Severa
Valutazione e gestione di diarrea/vomito
Rilevanza clinica solo se cronicamente non
gestita
Diarrea-Vomito
• Stop Lattulosio• Esame delle feci• Reintegro idro-elettrico• Diagnosi differenziale
DisidratazioneDisionemia
Ipoalbulinemia
• Stop Lattulosio• Stop Sorafenib• Diagnosi differenziale• Reintegro idro-elettrico graduale
EncefalopatiaInsuff. renale
Ascite
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Valutazione diagnostica della diarrea
Corretta caratterizzazione/stadiazione della diarrea: numero di scariche, urgenza, corretta assunzione di farmaci sintomatici, incidenza su PS del paziente (il percepito del paziente potrebbe non corrispondere al grado reale del problema, per un elevato impatto sulla qualità di vita esercitato dal disturbo)
• Valutazione dei fattori di rischio che, in caso di diarrea, potrebbero portare a scompenso della cirrosi
• Esclusione delle cause di diarrea facilmente eliminabili, per es. verificare la concomitante assunzione di farmaci (per es. lattulosio) o di antibiotici
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Gestione terapeutica della diarrea
• Suggerimenti al paziente sull’alimentazione:evitare restrizioni, ma seguire una dieta varia, completa ed equilibrata con il corretto apporto di proteine, carboidrati e fibre (per es. dieta zona)
• In caso di diarrea di grado 1-2 seguire il decorso clinico del paziente, somministrare terapia antidiarroica con uno dei farmaci riportati a seguire e considerare un’eventuale riduzione del dosaggio di sorafenib: racecadotril loperamide octreotide
• In caso di diarrea di grado superiore o uguale a 3 sospendere il trattamento con sorafenib
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
↑ Met. Azoto
Astenia - Anoressia
IpoalbuminemiaCarenze nutrizionali
Definizione
↑ Catabolismo muscolare
Ipomobilità↓ Tono muscolare
Insuff. renale Ascite
Infezioni Encefalopatia Edemi declivi
Supplemeni nutrizionali e vitaminici nel cirrotico
Valutazione e gestione da astenia/anoressia
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Scelta priorità delega dei
compiti
Rilassamento attività
piacevoli
Terapia Casuale
Algoritmo per il trattamento della fatigue cancro-correlata
Infezione
Febbre
Disidratazione
Cachessia
Ipotiroidismo, ipogonadismo
Depressione
Disturbi del sonno
Anemia
Sedativi
Squilibrio elettrolitico
Antibiotici
Antipiretici
Idratazione
Farmaci Nutrienti?
Sostituzione ormonale
Antidepressivi
Ipnosi, igiene del sonno
Epo/DarbopoietinaTrasfusioni?
Riduzione dose rotazione farmaci
Riequilibrio
Stimolanti
Steroidi
Trattamento farmacologico
Trattamento non farmacologico
Terapia Sintomatica
Esercizio fisico
Conservazione energia
Diario
Ripristino energia
Modafinil, metilfenidato
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
La Fatigue: nella pratica clinica
La severità di questa manifestazione andrebbe sempre valutata tramite scale/sistemi di classificazione (ad es. quelli del NCI e del NCCN)
Nei pazienti con fatigue cancro-correlata è importante stabilire la presenza di comorbilità che potrebbero peggiorare la sintomatologia
La diagnosi precoce di fatigue favorisce una maggiore efficacia del suo trattamento, in particolare nel paziente cirrotico con HCC (in cui è spesso sottovalutata)
Un approccio valido alla fatigue cancro-correlata comprende una sua corretta valutazione, la correzione delle eziologie e la terapia sintomatica (farmacologica e non)
Le linee guida NCCN per il trattamento della fatigue da cancro indicano gli interventi farmacologici più adatti tuttavia non sono sempre applicabili al paziente cirrotico con HCC
Nei pazienti cirrotici con HCC l’approccio nutrizionale rappresenta la terapia più corretta della fatigue cancro-correlata
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
↑ Met. Azoto
Sindrome mano-piede
↑ Catabolismo muscolare
Ipomobilità↓ Tono muscolare
Encefalopatia
Idratazione cuteEvitare traumi
Mantenimento tono muscolare (fisioterapia/TENS)
Valutazione e gestione della sindrome mano-piede
Rischio uso FANS
Infezioni
Edemi declivi Cellulite Disfunzione
renale
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
↑ Bilirubina mistaCitolisi
Non segni Eco
Ittero
Epacellulare
Progressione (epatopatia, neoplasia)
Danno IatrogenoDanno Iatrogeno
A componente mista Ostruttivo
Danno Iatrogeno
↑ Bilirubina direttaCitolisi
Dilatazione vie biliariProgressione malattia
STOP farmaco?Mod. Dosaggio?
Rivalutazione clinica
Valutazione e gestione dell’ittero
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Azione duplice
Sanguinamento Varici
Effetto anti-angiogenetico
Integrità pareti vasali
Aumento rischio?
Delicato equilibrio ↓ RISCHIO↑ RISCHIO
+ –++
Integrità pareti vasali
ControlloHCC
Efficacia
↓ Fibrosi sinusoidale↓ Danno epatico
Effetto anti-fibrotico?
Riduyione pressione portale
Sorafenib e rischio di sanguinamento delle varici
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Sorafenib e ipertensione arteriosa…
E’ da ricordare che la cirrosi induce vasodilatazione arteriosa periferica con conseguente ipotensione arteriosa ciò potrebbe essere la causa di una minore l’incidenza di ipertensione arteriosa negli studi in pazienti con carcinoma epatocellulare rispetto a quella rilevata in studi in altre patologie oncologiche
(12% per tutti i gradi nello studio TARGET vs 5% per tutti i gradi nello studio SHARP)
Spinzi New Engl J Med 2008; 359 (23): 2497-8
Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib
1. Proseguire follow-up dell’epatopatia
2. Prevenzione scompenso
3. Gestione dello scompenso
4. Adeguamento terapia con sorafenib a evoluzione dell’epatopatia sottostante
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib
In caso di scompenso o insorgenzadi complicanze …
Emorragia digestiva
Ascite, PBS
Encefalopatia epatica
Sindrome epatorenale
COME COMPORTARSI(riduzione dosaggio, sospensione, per quanto)?
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Considerare una dose ridotta di sorafenib di 400mg/die per 7-28 giorni
Trattamento topico/sintomaticoInterrompere il trattamento per almeno 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1
Grado 1 Grado 2 Grado 3
Adeguato supporto al paziente
Continuare il trattamento con
Sorafenib
Riprendere il trattamento ad un dosaggio inferiore
Se i sintomi si risolvono incrementare la dose
Se i sintomi persistono, interrompere il trattamento per 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1
Riprendere Sorafenib a dose ridotta di 400mg/die
Suggested Interventions for Skin Toxicity
Se la tossicitä si mantiene ad un grado 0–1 per 7-28 giorni, incrementare la dose di un livello
Riassunto delle caratteristiche di prodotto NexavarS.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
PER LA PRATICA CLINICA
Prima di iniziare la terapia con sorafenib è opportuno: stadiare correttamente la cirrosi e l’epatocarcinoma, adottare misure preventive per evitare lo scompenso epatico, effettuare controlli/trattamenti per gestire o ritardare l'evoluzione della cirrosi e prevenirne le complicanze
Durante la terapia con sorafenib è opportuno: effettuare regolari visite di controllo (inizialmente mensili), riconoscere e trattare gli effetti collaterali della terapia, monitorare l'epatopatia, riconoscere e trattare tempestivamente le complicanze e valutare l'efficacia del trattamento
Gli effetti collaterali della terapia potenzialmente in grado di scompensare la cirrosi includono vomito e diarrea severi, fatigue, reazione cutanea mano-piede, ittero, sanguinamento delle varici esofagee, piastrinopenia e neutro/linfopenia e interazioni farmacologiche
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011