ANEXO I FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

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1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nexavar 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 200 mg de sorafenib (como tosilato) Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos rojos, redondos, biconvexos, recubiertos con pelcula y marcados con la cruz de Bayer en una cara y 200 en la otra.

4. 4.1

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Carcinoma hepatocelular Nexavar est indicado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (ver seccin 5.1). Carcinoma de clulas renales Nexavar est indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de clulas renales avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interfern-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia. 4.2 Posologa y forma de administracin

El tratamiento con Nexavar debe ser supervisado por un mdico experimentado en el uso de terapias contra el cncer. Posologa La dosis recomendada de Nexavar en adultos es de 400 mg (dos comprimidos de 200 mg), tomados dos veces al da (equivalente a una dosis diaria total de 800 mg). El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clnico o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. Ajustes de la posologa El control de la sospecha de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupcin transitoria o reduccin de la dosis del tratamiento con Nexavar. Cuando sea necesario disminuir la dosis, sta debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al da (ver seccin 4.4).

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Poblacin peditrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nexavar en nios ni adolescentes 18 aos. No hay datos disponibles. Pacientes de edad avanzada No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes mayores de 65 aos de edad). Insuficiencia renal No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes con una insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se dispone de datos en pacientes que requieran dilisis (ver seccin 5.2). Se recomienda la monitorizacin del equilibrio de lquidos y electrolitos en pacientes con riesgo de insuficiencia renal. Insuficiencia heptica No es necesario efectuar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica Child Pugh A o B (leve a moderado). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia heptica Child Pugh C (grave) (ver secciones 4.4 y 5.2). Forma de administracin Va oral. Se recomienda administrar sorafenib fuera de las comidas o con una comida moderada o baja en grasas. Si el paciente tiene intencin de tomar una comida rica en grasas, deben administrarse los comprimidos de sorafenib al menos 1 hora antes o 2 horas despus de la comida. Los comprimidos deben tomarse con un vaso de agua. 4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidades dermatolgicas Las reacciones farmacolgicas adversas ms frecuentes de Nexavar son la reaccin cutnea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el exantema. Dichos sntomas suelen ser de Grado 1 y 2 segn CCT (Common Toxicity Criteria Criterios Comunes de Toxicidad) y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas del tratamiento con Nexavar. El control de la toxicidad dermatolgica puede incluir tratamiento tpico para el alivio sintomtico, interrupcin temporal del tratamiento y/o modificacin de la dosis de Nexavar o, en casos graves o persistentes, la interrupcin permanente de Nexavar (ver seccin 4.8). Hipertensin En los pacientes tratados con Nexavar, se ha observado un incremento de la incidencia de hipertensin arterial. Habitualmente la hipertensin fue leve a moderada, se produjo al principio del tratamiento y fue controlable con un tratamiento antihipertensivo estndar. La presin arterial debe controlarse regularmente y tratarse, en caso necesario, segn las prcticas mdicas habituales. En caso de hipertensin grave o persistente, o crisis hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, debe considerarse la interrupcin permanente de Nexavar (ver seccin 4.8).

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Hemorragia Puede producirse un incremento del riesgo de hemorragias despus de la administracin de Nexavar. Si un acontecimiento hemorrgico precisa de intervencin mdica, es recomendable considerar la interrupcin permanente de Nexavar (ver seccin 4.8). Isquemia cardiaca y/o infarto En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (estudio 1, ver seccin 5.1), la incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca / infarto durante el tratamiento en el grupo con Nexavar (4,9 %) fue superior a la registrada en el grupo con placebo (0,4 %). En el estudio 3 (ver seccin 5.1), la incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca / infarto durante el tratamiento fue de 2,7 % en el grupo con Nexavar comparado con el 1,3 % en el grupo con placebo. Los pacientes con arteriopata coronaria inestable o infarto de miocardio reciente fueron excluidos de estos ensayos. Debe considerarse una interrupcin temporal o permanente de Nexavar en pacientes que desarrollan isquemia cardiaca y/o infarto (ver seccin 4.8). Prolongacin del intervalo QT Se ha demostrado que Nexavar produce una prolongacin del intervalo QT/QTc (ver seccin 5.1), que puede conllevar un aumento del riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. Use Nexavar con precaucin en pacientes que han, o pueden desarrollar una prolongacin del QT, es decir, pacientes con sndrome de QT prolongado congnito, pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina, pacientes que estn tomando ciertos medicamentos antiarrtmicos u otros medicamentos que conlleven la prolongacin del intervalo QT, y aquellos con alteraciones electrolticas como hipocaliemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia. Cuando se utiliza Nexavar en este tipo de pacientes, debe considerarse una monitorizacin peridica de electrocardiogramas y electrolitos (magnesio, potasio, calcio). Perforacin gastrointestinal La perforacin gastrointestinal es un efecto poco frecuente y se ha notificado en menos del 1% de los pacientes que tomaban sorafenib. En algunos casos este efecto no se asoci a un tumor intraabdominal aparente. La terapia con sorafenib debe interrumpirse (ver seccin 4.8). Insuficiencia heptica No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia heptica Child Pugh C (grave). Como sorafenib se elimina principalmente a travs de la va heptica, la exposicin puede incrementarse en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver secciones 4.2 y 5.2). Coadministracin de warfarina En algunos pacientes que recibieron warfarina durante el tratamiento con Nexavar, se han descrito acontecimientos hemorrgicos poco frecuentes o aumentos del Indice Internacional Normalizado (INR International Normalised Ratio). En los pacientes que toman warfarina o fenprocumona concomitantemente deben controlarse regularmente los cambios del tiempo de protrombina, la INR o los episodios hemorrgicos clnicos (ver secciones 4.5 y 4.8). Complicaciones de la cicatrizacin de heridas No se han realizado estudios formales sobre el efecto de sorafenib en la curacin de heridas. Como medida de precaucin, en pacientes sometidos a intervenciones quirrgicas mayores, se recomienda una interrupcin transitoria del tratamiento con Nexavar. Se dispone de una escasa experiencia clnica en cuanto al intervalo de tiempo que ha de transcurrir antes de reiniciar el tratamiento despus de una intervencin quirrgica mayor. Por ello, la decisin de reiniciar el tratamiento con Nexavar despus de una intervencin quirrgica mayor debe basarse en la evaluacin clnica de la cicatrizacin adecuada de la herida.

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Poblacin de edad avanzada La experiencia con el uso de Nexavar en pacientes ancianos es limitada. Se han notificado casos de fallo renal. Debe considerarse la monitorizacin de la funcin renal. Carcinoma de clulas renales Pacientes de alto riesgo, segn el grupo de pronstico del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), no fueron incluidos en el ensayo clnico fase III en carcinoma de clulas renales (ver estudio 1 en seccin 5.1); y el beneficio-riesgo en estos pacientes no ha sido evaluado. Interacciones frmaco-frmaco Se recomienda precaucin al administrar Nexavar conjuntamente con compuestos que se metabolizan / eliminan predominantemente a travs de la va UGT1A1 (p.ej. irinotecan) o UGT1A9 (ver seccin 4.5). Se recomienda precaucin al administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel (ver seccin 4.5). La coadministracin de neomicina u otros antibiticos que causan importantes alteraciones ecolgicas de la microflora gastrointestinal puede conducir a una disminucin de la biodisponibilidad de sorafenib (ver seccin 4.5). Antes de empezar un tratamiento con antibiticos debe considerarse el riesgo de la reduccin de las concentraciones plasmticas de sorafenib. Se ha notificado una mortalidad ms elevada en pacientes con carcinoma de clulas escamosas de pulmn tratados con sorafenib en combinacin con quimioterapia basada en sales de platino. En dos ensayos aleatorizados con pacientes con cncer de pulmn no microctico, en el subgrupo de pacientes con carcinoma de clulas escamosas, para los pacientes tratados con sorafenib y una combinacin de carboplatino y paclitaxel, el HR para la supervivencia global fue de 1,81 (95% IC 1,19; 2,74) y para los pacientes tratados con sorafenib y una combinacin de gemcitabina y cisplatino el HR fue de 1,22 (95% IC 0,82; 1,80). No ha predominado ninguna causa individual de muerte, pero en pacientes tratados con sorafenib y quimioterapias basadas en sales de platino se observ una mayor incidencia de fallo respiratorio, hemorragias e infecciones. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Inductores de enzimas metablicos La administracin de rifampicina durante 5 das, antes de administrar una dosis nica de sorafenib, dio lugar a una reduccin promedio del 37 % en el AUC de sorafenib. Otros inductores de la actividad CYP3A4 y/o glucuronizacin (por ejemplo, Hipericum perforatum tambin conocido como Hierba de San Juan, fenitona, carbamacepina, fenobarbital y dexametasona) pueden tambin incrementar el metabolismo de sorafenib y, por tanto, reducir las concentraciones de sorafenib. Inhibidores de CYP3A4 Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al da durante 7 das a voluntarios varones sanos no alter el AUC media de una nica dosis de 50 mg de sorafenib. Estos datos sugieren que es improbable que se produzcan interacciones farmacocinticas clnicas de sorafenib con inhibidores de CYP3A4. Sustratos de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 Sorafenib inhibi CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 in vitro con potencia similar. Sin embargo, en ensayos clnicos farmacocinticos, la administracin concomitante de sorafenib 400 mg dos veces al da con ciclofosfamida, sustrato de CYP2B6, o paclitaxel, sustrato de CYP2C8, no result en una inhibicin clnicamente significativa. Estos datos sugieren que sorafenib a dosis recomendada de 400 mg dos veces al da podra no ser un inhibidor in vivo de CYP2B6 o CYP2C8.

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Adicionalmente, el tratamiento concomitante de sorafenib y warfarina, un sustrato de CYP2C9, no dio lugar a cambios en el TP-INR medio, en comparacin con el placebo. Por lo tanto, podra esperarse un riesgo bajo de inhibicin clnicamente significativa in vivo de CYP2C9 por sorafenib. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de pacientes que toman warfarina o fenprocumona (ver seccin 4.4). Sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 La administracin concomitante de sorafenib y midazolam, dextrometorfano u omeprazol, que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, no alter la exposicin a estos agentes. Esto indica que sorafenib no es un inhibidor ni un inductor de estos isoenzimas del citocromo P450. Por ello, es improbable que se den interacciones farmacocinticas clnicas entre sorafenib y los sustratos de estos enzimas. Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9 In vitro, sorafenib inhibi la glucuronizacin via UGT1A1 y UGT1A9. La relevancia clnica de este hallazgo es desconocido (ver abajo y seccin 4.4). Estudios in vitro de la induccin del enzima CYP Las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 no se vieron alteradas despus del tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con sorafenib, indicando que es improbable que sorafenib sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4. Sustratos de P-gp In vitro, sorafenib ha demostrado inhibir el transporte de la p-glicoproteina (P-gp). Un incremento de las concentraciones plasmticas de los substratos de P-gp como la digoxina no puede descartarse en un tratamiento concomitante con sorafenib. Combinacin con otros agentes antineoplsicos En ensayos clnicos, se ha administrado Nexavar conjuntamente con una serie de agentes antineoplsicos con sus pautas de dosis habituales, incluyendo gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel y ciclofosfamida. Sorafenib careci de efectos clnicamente relevantes en la farmacocintica de gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida. Paclitaxel/carboplatino La administracin de paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (AUC=6) con sorafenib (< 400 mg dos veces al da), administrados con una interrupcin de 3 das de la dosis de sorafenib (el da de la administracin de paclitaxel/carboplatino y dos das antes), no produjo un efecto significativo en la farmacocintica de paclitaxel. La coadministracin de paclitaxel (225 mg/m2, una vez cada 3 semanas) y carboplatino (AUC=6) con sorafenib (400 mg dos veces a da, sin una interrupcin de la dosis de sorafenib) result en un 47% de incremento en la exposicin de sorafenib, un 29% de incremento en la exposicin de paclitaxel y un 50% de incremento en la exposicin de 6-OH paclitaxel. La farmacocintica del carboplatino no se vi afectada. Estos datos indican que no son necesarios ajustes de dosis cuando paclitaxel y carboplatino son coadministrados con sorafenib con una interrupcin de 3 das de la dosis de sorafenib (dos das antes y el da de la administracin de paclitaxel/carboplatino). El significado clnico de los incrementos de la exposicin de sorafenib y paclitaxel, tras la coadministracin con sorafenib sin una interrupcin de dosis, es desconocida.

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Capecitabina La coadministracin de capecitabina (750-1050 mg/m2 dos veces al da, Das 1-14 cada 21 das) y sorafenib (200 o 400 mg dos veces al da, administracin continua ininterrumpida) di un cambio no significativo en la exposicin de sorafenib, pero un 15-50% de incremento en la exposicin de capecitabina y un 0-52% de incremento en la exposicin de 5-FU. El significado clnico de estos incrementos de pequeos a modestos en la exposicin de capecitabina y 5-FU tras la coadministracin con sorafenib, es desconocida. Doxorubicina/Irinotecan El tratamiento concomitante con Nexavar dio lugar a un incremento del 21 % en el AUC de doxorubicina. Cuando se administr con irinotecan, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la va UGT1A1, se produjo un incremento del 67 - 120 % del AUC de SN-38 y un incremento del 26 - 42 % del AUC de irinotecan. No se conoce la importancia clnica de estos hallazgos (ver seccin 4.4). Docetaxel Al administrar docetaxel (75 100 mg/m2 administrado una vez cada 21 das), conjuntamente con sorafenib (200 mg dos veces al da 400 mg dos veces al da, administrado desde el da 2 al 19 en un ciclo de 21 das con una interrupcin de 3 das prximos a la administracin de docetaxel) hubo un aumento del 36 - 80 % del AUC de docetaxel y un aumento del 16 - 32 % de la Cmax de docetaxel. Se recomienda precaucin al administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel (ver seccin 4.4.). Combinacin con otros agentes Neomicina La coadministracin de neomicina, un agente antimicrobiano no sistmico utilizado para erradicar la flora gastrointestinal, interfiere con el ciclo enteroheptico de sorafenib (ver seccin 5.2, Metabolismo y Eliminacin), resultando en una disminucin de la exposicin a sorafenib. En voluntarios sanos tratados con un rgimen de 5 das de neomicina, la exposicin media a sorafenib disminuy en un 54%. No se han estudiado los efectos con otros antibiticos, pero es probable que dependa de la capacidad de interferir con microorganismos con actividad glucuronidasa. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, inclusive malformaciones (ver seccin 5.3). En ratas, se demostr que sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta y es previsible que sorafenib provoque efectos nocivos en el feto. Nexavar no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que se demuestre claramente que es necesario despus de una cuidadosa evaluacin de las necesidades de la madre y los riesgos para el feto. Mujeres en edad frtil deben utilizar un mtodo anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. Lactancia No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. En animales se elimina sorafenib y/o sus metabolitos a travs de la leche. Como sorafenib puede tener efectos nocivos en el crecimiento y desarrollo del nio (ver seccin 5.3), las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con sorafenib. Fertilidad Los resultados de estudios en animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver seccin 5.3).

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4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. No hay indicios de que Nexavar tenga influencia sobre la capacidad para conducir o manipular mquinas. 4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas graves ms importantes fueron infarto/isquemia de miocardio, perforacin gastrointestinal, hepatitis inducida por medicamentos, hemorragia, crisis hipertensiva/hipertensin. Las reacciones adversas ms frecuentes fueron diarreas, exantema, alopecia y sndrome mano-pie (corresponde al sndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA).

En la tabla 1, se enumeran las reacciones adversas notificadas en mltiples ensayos clnicos o a travs del uso post-comercializacin y segn la clasificacin de rganos del sistema (en MedDRA) y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (1/10), frecuente (1/100 a < 1/10), poco frecuente ( 1/1.000 a < 1/100), raro ( 1/10.000 a < 1/1.000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

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Tabla 1: Todas las reacciones adversas farmacolgicas referidas en pacientes en mltiples ensayos clnicos o a travs del uso post-comercializacin Clasificacin de rganos del sistema Infecciones e infestaciones Trastornos de la sangre y del sistema linftico Trastornos del sistema inmunolgico Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raro

foliculitis infeccin linfopenia leucopenia neutropenia anemia trombocitopenia Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutneas y urticaria) hipotiroidismo hipertiroidismo hipofosfatemia anorexia hiponatremia deshidratacin angioedema reaccin anafilctica

Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos psiquitricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos de odo y del laberinto Trastornos cardacos

depresin neuropata sensorial perifrica Acfenos o tinnitus insuficiencia cardaca congestiva* isquemia e infarto de miocardio* hemorragia (incl. hemorragia gastrointestinal*, vas respiratorias* y cerebral*) hipertensin Leucoencefalopat a posterior reversible*

Prolongacin QT

Trastornos vasculares

crisis hipertensivas*

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Clasificacin de rganos del sistema Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raro

ronquera

Trastornos gastrointestinales

diarrea nuseas vmitos

estreimiento estomatitis (incluyendo boca seca y glosodinia) dispepsia disfagia

Trastornos hepatobiliares

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

exantema alopecia sndrome palmoplantar** eritema prurito

piel seca dermatitis exfoliativa acn descamacin de la piel artralgia mialgia

rinorrea acontecimientos tipo enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis, neumonitis por radiacin, sndrome de distrs respiratorio agudo, etc) enfermedad de reflujo gastroesofgico pancreatitis gastritis perforaciones gastrointestinales* Aumento de la bilirrubina e ictericia colecistitis colangitis eccema eritema multiforme queratoacantoma / cncer de celulas escamosas de la piel

hepatitis inducida por frmacos *

dermatitis por hipersensibiliz acin a la radiacin sndrome de StevensJohnson

Trastornos msculoesquelticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administracin

insuficiencia renal disfuncin erctil

ginecomastia

fatiga dolor (incluyendo dolores bucales, abdominales, seos, dolor tumoral y cefalea)

astenia fiebre enfermedad tipo gripe

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Clasificacin de rganos del sistema Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raro

Aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre, Anomalas en INR, Anomalas en el nivel de protrombina * Las reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un resultado fatal. Estas reacciones son poco frecuentes o de frecuencia inferior. ** El sndrome mano-pie corresponde al sndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA Aumento amilasa Prdida de peso Aumento lipasa Aumento transitorio de transaminasas

Informacin adicional sobre determinadas reacciones adversas a medicamentos Insuficiencia cardaca congestiva: En los ensayos clnicos patrocinados por la Compaa, la insuficiencia cardiaca congestiva fue notificada como un acontecimiento adverso en 1,9% de los pacientes tratados con sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CCR), los acontecimientos adversos como insuficiencia cardaca congestiva se notificaron en 1,7% de los pacientes tratados con sorafenib y en 0,7% de los que recibieron placebo. En el estudio de 100554 (HCC), el 0,99% de los pacientes tratados con sorafenib y el 1,1% que recibieron placebo fueron notificados con estos acontecimientos. Alteraciones en las pruebas de laboratorio Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el ensayo 1 (CCR) y en el ensayo 3 (CH), se produjeron aumentos de lipasa, CTCAE de grado 3 4 en el 11 % y 9 % de los pacientes del grupo con Nexavar, respectivamente, en comparacin con el 7 % y 9 % de los pacientes del grupo placebo. En el ensayo 1 y en el ensayo 3 se notificaron aumentos de la amilasa CTCAE de grado 3 4 en el 1 % y 2 % de los pacientes del grupo con Nexavar, respectivamente, en comparacin con el 3 % de los pacientes en ambos grupos placebo. En 2 de los 451 pacientes tratados con Nexavar en el ensayo 1 y en 1 de los 297 pacientes tratados con Nexavar en el ensayo 3, se describi una pancreatitis clnica (CTCAE de grado 4), as como en 1 de los 451 pacientes (CTCAE de grado 2) en el grupo placebo del ensayo 1. La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio muy frecuente, que se pudo observar en el 45 % y 35 % de los pacientes tratados con Nexavar, en comparacin con el 12 % y 11 % de los pacientes con placebo en el ensayo 1 y en el ensayo 3, respectivamente. En el ensayo 1, en el 13% de los pacientes tratados con Nexavar y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo se produjo una hipofosfatemia CTCAE de grado 3 (1 - 2 mg/dl), en el ensayo 3, en el 11 % de los pacientes tratados con Nexavar y en el 2 % en los pacientes del grupo placebo. En el ensayo 1, no se dieron casos de hipofosfatemia CTCAE de grado 4 (< 1 mg/dl) en ninguno de los pacientes ni con Nexavar ni con placebo, en el ensayo 3 se dio 1 caso en el grupo placebo. Se desconoce la etiologa de la hipofosfatemia asociada al Nexavar. En 5 % de los pacientes tratados con Nexavar ocurrieron alteraciones en los resultados del laboratorio de CTCAE de grado 3 4 incluyendo linfopenia y neutropenia.

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4.9

Sobredosis

No existe ningn tratamiento especfico para la sobredosis con Nexavar. La dosis mxima de sorafenib estudiada clnicamente es de 800 mg, dos veces al da. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y acontecimientos dermatolgicos. En el caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse la administracin de Nexavar e instaurarse un tratamiento de soporte, si es necesario.

5. 5.1

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Otros agentes antineoplsicos, inhibidores de la proteinquinasa,, cdigo ATC: L01XE05 Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiognicas in vitro e in vivo. Mecanismo de accin y efectos farmacodinmicos Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la proliferacin celular tumoral in vitro. Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales humanos en ratones atmicos acompaado de una reduccin de la angiognesis tumoral. Sorafenib inhibe la actividad de las dianas presentes en la clula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-). Las RAF quinasas son quinasas serina/ treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR- son receptores tirosina quinasa. Eficacia clnica La seguridad y eficacia clnica de Nexavar han sido estudiadas en pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) y en pacientes con carcinoma de clulas renales (CCR) avanzado. Carcinoma hepatocelular El Ensayo 3 (Ensayo 100554) fue un ensayo de Fase III, internacional, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. Las caractersticas basales y demogrficas de la enfermedad fueron comparables entre el grupo Nexavar y el grupo placebo con respecto al estado ECOG (estado 0: 54 % vs. 54 %; estado 1: 38 % vs. 39 %; estado 2: 8 % vs. 7 %), estadio TNM (estadio I: < 1 % vs. < 1 % ; estadio II: 10,4 % vs. 8,3 %; estadio III: 37,8 % vs. 43,6 %, estadio IV: 50,8 % vs. 46,9 %), y estadio BCLC (estadio B: 18,1 % vs. 16,8 %; estadio C: 81,6 % vs. 83,2 %; estadio D: < 1 % vs. 0 %). El estudio se detuvo despus que un analisis intermedio planeado de supervivencia global superase el lmite de eficacia preespecificado. Este analisis mostr una ventaja estadsticamente significativa de Nexavar frente a placebo para supervivencia global (HR: 0,69, p = 0,00058, ver Tabla 2). Se dispone de datos limitados de este estudio en pacientes con insuficiencia heptica Child Pugh B y incluyndose solo un paciente con Child Pugh C.

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Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 3 (ensayo 100554) en carcinoma hepatocelular Parmetro de eficacia Nexavar (N=299) 46.3 (40.9, 57.9) Placebo (N=303) 34.4 (29.4, 39.4) Valor P HR (95% CI) 0.69 (0.55, 0.87)

0.00058* Supervivencia global (SG) [mediana, semanas (95% CI)] Tiempo hasta la 24.0 12.3 0.000007 0.58 progresin (TTP) (18.0, 30.0) (11.7, 17.1) (0.45, 0.74) [mediana, semanas (95% CI)]** CI=Intervalo confianza, HR=razn de riesgo (Nexavar sobre placebo) *estadisticamente significativo ya que el valor p fue inferior al lmite preespecificado de finalizacin OBrien Fleming de 0,0077 **revisin radiolgica independiente Un segundo ensayo de Fase III, internacional, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Ensayo 4, 11849) evalu el beneficio clnico de Nexavar en 226 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Este ensayo, realizado en China, Corea y Taiwn, confirm las conclusiones del ensayo 3 con respecto al perfil beneficio riesgo favorable de Nexavar (HR (OS): 0,68, p = 0,01414). En los factores de estratificacin preespecificados (estado ECOG, presencia o ausencia de invasin vascular macroscpica y/o propagacin del tumor extraheptico) del Ensayo 3 y 4, la razn de riesgo favoreci sistematicamente a Nexavar frente a placebo. El anlisis exploratorio de los subgrupos sugiri que el efecto del tratamiento fue menos pronunciado en los pacientes con metstasis distante al inicio. Carcinoma de clulas renales La seguridad y eficacia de Nexavar en el tratamiento del carcinoma de clulas renales (CCR) avanzado se ha estudiado en dos ensayos clnicos: El ensayo 1 (ensayo 11213) fue un ensayo de Fase III, multicntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo realizado en 903 pacientes. Slo fueron incluidos pacientes con carcinoma renal de clulas claras y riesgo bajo o intermedio segn el MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Los objetivos principales del ensayo fueron supervivencia global y supervivencia libre de progresin (SLP). Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0 y la mitad de los pacientes estaban en el grupo pronstico bajo de MSKCC. La SLP fue determinada en una revisin radiolgica independiente ciega segn criterios RECIST. El anlisis de SLP se realiz a los 342 eventos en 769 pacientes. La mediana de SLP fue de 167 das en los pacientes aleatorizados a Nexavar comparado a 84 das en los pacientes con placebo (HR = 0,44; IC del 95 %: 0,35 0,55; p < 0,000001). La edad, el grupo pronstico de MSKCC, el estado funcional ECOG y la terapia previa no afectaron el resultado del tratamiento. Un anlisis intermedio (segundo anlisis intermedio) para la supervivencia global se realiz a las 367 muertes en 903 pacientes. El valor nominal de alfa para este anlisis fue de 0,0094. La mediana de la supervivencia fue de 19,3 meses para los pacientes aleatorizados a Nexavar comparado con los 15,9 meses en los pacientes con placebo (HR = 0,77; IC del 95 %: 0,63 0,95; p = 0,015). En el momento de este anlisis, unos 200 pacientes fueron cruzados a sorafenib desde el grupo placebo.

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El ensayo 2 fue un ensayo de discontinuacin de Fase II en pacientes con enfermedades metastsicas, incluyendo CCR. Los pacientes con enfermedad estable en terapia con Nexavar fueron aleatorizados a placebo o terapia continuada con Nexavar. La supervivencia libre de progresin en pacientes con CCR fue significativamente ms prolongada en el grupo con Nexavar (163 das) que en el grupo placebo (41 das) (p = 0,0001, HR = 0,29). Prolongacin del intervalo QT En un estudio de farmacologa clnica fueron recogidos resultados QT/QTc de 31 pacientes en estado basal (pre-tratamiento) y post-tratamiento. Tras un ciclo de tratamiento de 28 das, en el tiempo de mxima concentracin de sorafenib, QTcB se prolong 4 19 mseg y QTcF 9 18 mseg, en comparacin con el placebo en estado basal. Ningn sujeto mostr un QTcB o QTcF >500 mseg durante la monitorizacin ECG post-tratamiento (ver seccin 4.4). Poblacin peditrica La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligacin de presentar los resultados de los estudios, en todos los subgrupos de la poblacin peditrica, en carcinoma de rin y pelvis renal (excluyendo neuroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de clulas claras, nefroma mesoblstico, carcinoma medular renal y tumor rabdoide del rin) y carcinoma de hgado y de conducto intraheptico biliar (excluyendo hepatoblastoma). 5.2 Propiedades farmacocinticas

Absorcin y distribucin Tras la administracin de los comprimidos de Nexavar, la biodisponibilidad relativa media es del 38 - 49 %, cuando se compara con una solucin oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta. Despus de la administracin oral, sorafenib alcanza picos plasmticos en aproximadamente 3 horas. Con una comida rica en grasas, la absorcin de sorafenib se reduce en un 30 %, en comparacin con la administracin en ayunas. La Cmax media y el AUC aumentan por debajo de un incremento proporcional, cuando la dosis supera los 400 mg administrados dos veces al da. La unin in vitro de sorafenib a protenas plasmticas humanas es del 99,5 %. La dosificacin mltiple de Nexavar durante 7 das dio lugar a una acumulacin de 2,5 a 7 veces, en comparacin con la administracin de una dosis nica. Las concentraciones plasmticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzan en 7 das, con una relacin pico/valle de las concentraciones medias inferior a 2. Biotransformacin y eliminacin La semivida de eliminacin de sorafenib es de aproximadamente 25 - 48 horas. Sorafenib se metaboliza principalmente en el hgado pasando por un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, as como por una glucuronizacin mediada por UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden ser escindidos en el tracto gastrointestinal por la actividad de las glucuronidasas bacterianas, permitiendo la reabsorcin del frmaco no conjugado.La coadministracin de neomicina ha demostrado que interfiere con este proceso, disminuyendo la biodisponibilidad media de sorafenib en un 54%. Sorafenib supone alrededor del 70 - 85 % de los analitos circulantes en plasma en estado estacionario. Se han identificado 8 metabolitos de sorafenib, de los cuales cinco se han determinado en plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-xido piridina, demuestra una potencia in vitro similar a la del sorafenib y supone alrededor del 9 - 16 % de los analitos circulantes en estado estacionario.

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Despus de la administracin oral de una dosis de 100 mg de una formulacin de solucin de sorafenib, el 96% de la dosis se recuper en 14 das, eliminndose el 77 % de la dosis por heces y el 19 % por orina como metabolitos glucuronizados. La proporcin de sorafenib inalterado supuso un 51 % de la dosis y se pudo observar en heces, pero no en orina, indicando que la excrecin biliar del frmaco inalterado puede contribuir a la eliminacin de sorafenib. Farmacocintica en poblaciones especiales Los anlisis de los datos demogrficos sugieren que no existe una relacin entre farmacocintica y edad (hasta 65 aos), sexo o peso corporal. Poblacin peditrica No se han realizado estudios para investigar la farmacocintica de sorafenib en pacientes peditricos. Raza No hay diferencias clnicamente relevantes en la farmacocintica entre sujetos caucasianos y asiticos. Insuficiencia renal En cuatro ensayos clnicos de Fase I, la exposicin en estado estacionario al sorafenib fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, en comparacin con las exposiciones en pacientes con una funcin renal normal. En un ensayo de farmacologa clnica (dosis nica de 400 mg de sorafenib), no se observ una relacin entre la exposicin a sorafenib y la funcin renal en pacientes con la funcin renal normal, con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se dispone de datos en pacientes que requieren dilisis. Insuficiencia heptica En pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) e insuficiencia heptica con Child Pugh A o B (leve a moderada), los valores de exposicin fueron comparables y se situaron dentro del rango de exposicin observado en pacientes sin alteraciones hepticas. La farmacocintica (PK) de sorafenib en pacientes no HCC Child Plug A y B fue similar a la PK en voluntarios sanos. No hay datos de pacientes con insuficiencia heptica Child Pugh C (grave). Sorafenib se elimina principalmente por va heptica y la exposicin puede estar incrementada en esta poblacin de pacientes. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

El perfil de seguridad preclnica de sorafenib se evalu en ratones, ratas, perros y conejos. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron cambios (degeneraciones y regeneraciones) en diferentes rganos con exposiciones inferiores a la exposicin clnica prevista (a partir de comparaciones de AUC). Tras la administracin de dosis repetidas a perros jvenes y en crecimiento, se observaron efectos sobre huesos y dientes, con exposiciones inferiores a la exposicin clnica. Los cambios consistieron en un engrosamiento irregular de la placa de crecimiento femoral, hipocelularidad de la mdula sea adyacente a la placa de crecimiento alterada y alteraciones en la composicin de la dentina. En perros adultos no se indujeron efectos similares. Se realiz un programa estndar de estudios de genotoxicidad y se obtuvieron resultados positivos en forma de un incremento de aberraciones cromosmicas estructurales en un ensayo en clulas mamferas in vitro (ovario de hmster chino) en cuanto a la clastogenicidad en presencia de activacin metablica. Sorafenib no fue genotxico en la prueba de Ames ni tampoco en un ensayo del microncleo murnico in vivo. Un producto intermedio del proceso de fabricacin que tambin se encuentra en el principio activo final (< 0,15 %) dio positivo en cuanto a mutagnesis en un ensayo de clulas bacterianas in vitro (prueba de Ames). Adems, el lote de sorafenib examinado en la serie estndar de genotoxicidad incluy un 0,34 % de PAPE. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.

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No se han realizado estudios especficos con sorafenib en animales para evaluar el efecto en la fertilidad. Sin embargo, cabe esperar un efecto adverso en la fertilidad masculina y femenina, porque los estudios de dosis repetidas en animales han demostrado cambios en los rganos reproductores masculinos y femeninos por debajo de la exposicin clnica prevista (a partir de AUC). Los cambios tpicos consistieron en signos de degeneracin y retardo en testculos, epiddimos, prstata y vesculas seminales de las ratas. Las ratas hembra mostraron necrosis central del cuerpo lteo e interrupcin del desarrollo folicular de los ovarios. Los perros mostraron degeneracin tubular en los testculos y oligospermia. Sorafenib ha demostrado ser embriotxico y teratognico cuando se administra a ratas y conejos a exposiciones inferiores a la exposicin clnica. Los efectos observados incluyeron reducciones de los pesos corporales maternos y fetales, un aumento del nmero de reabsorciones fetales y un aumento del nmero de malformaciones externas y viscerales.

6. 6.1

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Ncleo del comprimido: Croscarmelosa de sodio Celulosa microcristalina Hipromelosa Laurilsulfato de sodio Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido Hipromelosa Macrogol (3350) Dixido de titanio (E171) xido de hierro rojo (E172) 6.2 Incompatibilidades

No procede 6.3 Periodo de validez

3 aos 6.4 Precauciones especiales de conservacin

No conservar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

112 comprimidos recubiertos con pelcula (4 x 28) en envases de blisters transparentes (PP/aluminio). 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Ninguna precaucin especial. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.

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7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Alemania

8.

NMERO DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/06/342/001

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/ RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 19 Julio 2006 Fecha de la revalidacin: 21 Julio 2011

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

Informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

17

ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE FABRICACIN RESPONSIBLE DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES CONDICIONES DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

B.

18

A.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE FABRICACIN RESPONSIBLE DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES

Nombre y direccin del fabricante responsable de la liberacin de los lotes Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Alemania

B.

CONDICIONES DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Medicamento sujeto a prescripcin mdica restringida (Ver Anexo I: Ficha Tcnica o Resumen de las Caractersticas del Producto, seccin 4.2). CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA UTILIZACIN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia El Titular de la Autorizacin de Comercializacin (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, incluido en el Mdulo 1.8.1. de la Autorizacin de Comercializacin, est instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado. Plan de Gestin deRiesgos El TAC se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con la versin 10.0 del Plan de Gestin de Riesgos (PGR) incluido en el Mdulo 1.8.2. de la Autorizacin de Comercializacin y cualquier actualizacin posterior del PGR acordada por el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestin de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Peridico de Seguridad (IPS). Adems, se debe presentar un PGR actualizado: Cuando se reciba nueva informacin que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimizacin de riesgos Dentro de los 60 das posteriores a la consecucin de un hito importante (farmacovigilancia o minimizacin de riesgos) A peticin de la Agencia Europea de Medicamentos.

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ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

20

A. ETIQUETADO

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INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTN EXTERNO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nexavar 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula Sorafenib

2.

PRINCIPIO ACTIVO

Cada comprimido contiene 200 mg de sorafenib (en forma de tosilato)

3.

LISTA DE EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

112 comprimidos recubiertos con pelcula

5.

FORMA Y VA DE ADMINISTRACIN

Va oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6.

ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios.

7.

OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. CAD

FECHA DE CADUCIDAD

9.

CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIN

No conservar a temperatura superior a 25C.

22

10.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11.

NOMBRE Y DIRECCIN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Alemania

12.

NMERO DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/06/342/001

13. Lote

NMERO DE LOTE

14.

CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIN

Medicamento sujeto a prescripcin mdica.

15.

INSTRUCCIONES DE USO

16.

INFORMACION EN BRAILLE

Nexavar 200 mg

23

INFORMACIN MNIMA A INCLUIR EN BLSTERS O TIRAS BLSTER

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nexavar 200 mg comprimidos Sorafenib

2.

NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Bayer (Logo)

3. EXP

FECHA DE CADUCIDAD

4. Lot

NMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

5. LU MA MIE JU VIE SAB DOM

OTROS

24

B. PROSPECTO

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PROSPECTO : INFORMACION PARA EL USUARIO Nexavar 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula Sorafenib Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su mdico o farmacutico. Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe drselo a otras personas, aunque tengan los mismos sntomas, ya que puede perjudicarles. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su mdico o farmacutico. Contenido del prospecto: 1. 2. 3. 4. 5 6. Qu es Nexavar y para qu se utiliza Antes de tomar Nexavar Cmo tomar Nexavar Posibles efectos adversos Conservacin de Nexavar Informacin adicional

1.

QU ES NEXAVAR Y PARA QU SE UTILIZA

Nexavar se utiliza en el tratamiento de cncer heptico (carcinoma hepatocelular). Nexavar tambin se utiliza en el tratamiento de cncer renal en estadio avanzado (carcinoma de clulas renales avanzado) cuando el tratamiento estndar no ha servido para frenar su enfermedad o es considerado inapropiado. Nexavar es un inhibidor multiquinasa. Acta enlenteciendo la tasa de crecimiento de las clulas cancerosas e interrumpiendo el aporte de sangre que permite el crecimiento de las clulas cancerosas.

2.

ANTES DE TOMAR NEXAVAR

No tome Nexavar - Si es alrgico (hipersensible) a sorafenib o a cualquiera de los dems componentes de Nexavar. La lista de los excipientes se encuentra al final de este prospecto. Tenga especial cuidado con Nexavar - Si experimenta problemas cutneos. Nexavar puede dar lugar a exantemas y reacciones cutneas, en especial en manos y pies. Su mdico puede normalmente tratar estas afecciones. En caso contrario, su mdico puede interrumpir transitoria o completamente el tratamiento. - Si padece hipertensin. Nexavar puede aumentar la presin arterial. Su mdico controlar su presin arterial y le administrara un medicamento para tratar la hipertensin. - Si padece problemas hemorrgicos o est tomando warfarina o fenprocumona. El tratamiento con Nexavar puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragias. Si est tomando warfarina o fenprocumona, medicamentos que fluidifican la sangre para prevenir la formacin de cogulos en la sangre, puede tener un mayor riesgo de sufrir hemorragias. - Si padece dolores torcicos o problemas cardacos. Su mdico decidir si interrumpir transitoria o completamente el tratamiento.

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-

-

Si padece un trastorno del corazn, como una seal elctrica anormal denominada prolongacin del intervalo QT. Si va a someterse a una intervencin quirrgica o si ha sido sometido recientemente a ciruga. Nexavar puede influir en la cicatrizacin de la herida. Normalmente, debe interrumpir su tratamiento con Nexavar si va a someterse a una intervencin quirrgica. Su mdico decidir cuando volver a reiniciar el tratamiento con Nexavar. Si est tomando irinotecan o docetaxel, que tambin son medicamentos anticancergenos. Nexavar puede incrementar los efectos y, en particular, los efectos adversos de estos medicamentos. Si est tomando neomicina u otros antibiticos. El efecto de Nexavar puede disminuir. Si tiene insuficiencia heptica grave. Puede experimentar efectos adversos ms graves cuando toma este medicamento. Si tiene insuficiencia renal. Su mdico le controlor el equilibrio de lquidos y electrolitos. Fertilidad. Nexavar puede reducir la fertilidad masculina y femenina. Si es su caso, consulte a su mdico. Durante el tratamiento pueden producirse orificios en las paredes del intestino (perforacin gastrointestinal), ver seccin 4 Posibles efectos adversos. En este caso su mdico interrumpir el tratamiento.

Consulte con su mdico, si alguno de estos aspectos le afectan a usted. Puede ser necesario efectuar un tratamiento de los mismos o su mdico puede decidir que ha de modificar su dosis de Nexavar o interrumpir completamente el tratamiento. Ver tambin, Posibles efectos adversos, seccin 4. Uso de otros medicamentos Algunos medicamentos influyen en Nexavar o pueden verse afectados por el mismo. Informe a su mdico o farmacutico, si est utilizando cualquiera de los medicamentos referenciados en la siguiente lista: - Rifampicina, neomicina u otros antibiticos - Hierba de San Juan (Hyperycum perforatum), un tratamiento a base de plantas medicinales para la depresin - Fenitona, carbamacepina o fenobarbital, tratamientos para la epilepsia y otras patologas - Dexametasona, un corticosteroide utilizado en diferentes patologas - Warfarina o fenprocumona, anticoagulantes utilizados para prevenir la formacin de cogulos de sangre - Doxorubicina, capecitabina, docetaxel, paclitaxel e irinotecan, que son otros tratamientos contra el cncer - Digoxina, un tratamiento para la insuficiencia cardiaca leve o moderada Informe a su mdico o farmacutico si est utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Embarazo y lactancia Evite quedarse embarazada durante el tratamiento con Nexavar. Si puede quedar embarazada, durante el tratamiento, tome medidas de contracepcin adecuadas. Si quedara embarazada durante el tratamiento con Nexavar, informe inmediatamente a su mdico quin decidir si debe continuar con el tratamiento. Durante el tratamiento con Nexavar no debe dar el pecho a su beb ya que este medicamento puede interferir en el crecimiento y desarrollo de su beb. Conduccin y uso de mquinas No hay indicios de que Nexavar influya en la capacidad de conducir o de utilizar mquinas.

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3.

CMO TOMAR NEXAVAR

La dosis normal de Nexavar en adultos es de dos comprimidos de 200 mg, dos veces al da. Esto equivale a una dosis diaria de 800 mg o cuatro comprimidos al da. Los comprimidos de Nexavar deben tomarse con un vaso de agua fuera de las comidas o con una comida pobre o moderada en grasas. No tome este medicamento con una comida rica en grasas, ya que esto reduce la eficacia de Nexavar. Si tiene intencin de tomar una comida rica en grasas, debe tomar los comprimidos de sorafenib al menos 1 hora antes o 2 horas despus de la comida. Siga exactamente las instrucciones de administracin de Nexavar indicadas por su mdico. Consulte a su mdico o farmacutico si tiene dudas. Es importante tomar Nexavar a la misma hora cada da para que haya una cantidad estable en el torrente sanguneo. Normalmente, continuar con la toma de Nexavar mientras le aporte beneficios clnicos y no sufra efectos adversos inaceptables. Si toma ms Nexavar del que debiera Consulte inmediatamente con su mdico si usted (o cualquier otra persona) ha tomado una dosis superior a la prescrita. Tomar demasiado Nexavar, aumenta la probabilidad de que se presenten efectos adversos o que stos sean ms graves, en especial diarreas o problemas cutneos. Su mdico puede indicarle suspender la toma de Nexavar. Si olvid tomar Nexavar Si ha omitido una dosis, tmela lo antes posible. Si ya se acerca el momento de tomar la siguiente dosis, omita la perdida y contine con toda normalidad. No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

4.

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Nexavar puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Este medicamento puede tambin afectar a algunos resultados analticos. Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a ms de 1 de cada 10 pacientes) - diarreas - nuseas - sensacin de debilidad o cansancio - dolor (incluyendo dolores bucales, dolores abdominales, dolor de cabeza, dolores seos, dolor tumoral) - prdida de cabello - rubor - palmas y plantas de los pies enrojecidos o doloridos (sndrome de mano pie) - prurito o exantema - vmitos - hemorragias (incluido sangrado en cerebro, pared intestinal y vas respiratorias) - hipertensin o aumentos de la presin arterial.

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Efectos adversos frecuentes (pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) - enfermedad tipo gripal - fiebre - indigestin - estreimiento - dificultades para tragar - boca inflamada o seca, dolor en la lengua - prdida de peso - falta de apetito - dolores articulares o musculares (artralgias) - alteraciones de la sensibilidad en dedos de manos y pies, inclusive hormigueo o adormecimiento - depresin - problemas de ereccin (impotencia) - ronquera - acn - piel inflamada, seca o escamosa, que se descama - insuficiencia cardaca - ataque cardaco (infarto de miocardio) o dolor torcico - acfenos (pitidos en los oidos). - Insuficiencia renal Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes) - gastritis (inflamacin de la pared gstrica) y pirosis (enfermedad de reflujo gastroduodenal) - dolor abdominal provocado por pancreatitis, inflamacin de la vescula biliar y/o los conductos biliares. - piel u ojos amarillos (ictericia) causados por niveles elevados de pigmentos biliares (hiperbilirrubinemia) - reacciones de tipo alrgico (inclusive reacciones cutneas y ronchas) - foliculitis (infeccin de los folculos pilosos) - infecciones generales - deshidratacin - aumento de las mamas - rinitis persistente - dificultad para respirar (enfermedad pulmonar) - eccema - hipoactividad o hiperactividad de la tiroides - mltiples erupciones cutneas (eritema multiforme) - presin arterial anormalmente alta - perforacin en la pared del intestino (perforacin gastrointestinal) - inflamacin reversible de la parte posterior del cerebro, que puede asociarse a dolor de cabeza, consciencia alterada, ataques y sntomas visuales incluyendo prdida de la visin (leucoencefalopata posterior reversible) - crecimiento benigno localizado de la piel (queratoacantoma) / cncer de piel Efectos adversos raros (pueden afectar entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes) - reaccin alrgica con hinchazn de la piel (por ej. cara, lengua) que puede causar dificultad para respirar o tragar (angioedema) - reaccin alrgica grave repentina, que ocurre cuanto usted se expone a una sustancia que provoc sensibilizacin en su cuerpo en una exposicin previa (reaccin anafilctica) - ritmo anormal del corazn (prolongacin QT)29

-

inflamacin del hgado que puede conducir a nuseas, vmito, dolor abdominal y coloracin amarilla de la piel (ictericia) (hepatitis inducida por frmacos) una erupcin con aspecto de quemadura solar, que puede ocurrir en la piel que se haya expuesto antes a radioterapia y puede ser grave (dermatitis por hipersensibilidad a la radiacin) reacciones graves en la piel y /o membranas mucosas que puede incluir ampollas dolorosas o fiebre (Sndrome de Stevens-Johnson)

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su mdico o farmacutico.

5.

CONSERVACIN DE NEXAVAR

Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios. No utilice este medicamento despus de la fecha de caducidad que aparece en el envase despus de EXP. La fecha de caducidad es el ltimo da del mes que se indica. No conservar a temperatura superior a 25C. Los medicamentos no se deben tirar por los desages ni a la basura. Pregunte a su farmacutico como deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudar a proteger el medio ambiente.

6.

INFORMACIN ADICIONAL

Composicin de Nexavar El principio activo es sorafenib. Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 200 mg de sorafenib (en forma de tosilato) Los dems componentes son: Ncleo del comprimido: croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, macrogol, dixido de titanio (E 171), xido de hierro rojo (E 172).

Aspecto del producto y contenido del envase Los comprimidos recubiertos con pelcula de Nexavar 200 mg son de color rojo y redondos. Estn marcados en una cara con la cruz de Bayer y, en la otra, 200. Se presentan en envases calendario de 112 comprimidos: cuatro blisters transparentes con 28 comprimidos cada uno. Titular de la autorizacin de comercializacin Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Alemania Responsable de la fabricacin Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Alemania

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Pueden solicitar ms informacin respecto a este medicamento dirigindose al representante local del Titular de la Autorizacin de Comercializacin (la lista de representantes locales se encuentra al final de este folleto). Belgi / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tl/Tel: +32-(0)2-535 63 11 . +359 02 81 401 01 esk republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer O Tel: +372 655 85 65 Bayer : +30 210 618 75 00 Espaa Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer Sant Tl: +33-(0)3 28 16 34 00 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 299 93 13 sland Icepharma hf. Smi: +354 540 80 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-397 81 NOVAGEM Limited : + 357 22 74 77 47 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Este folleto ha sido aprobado en Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tl/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarorszg Bayer Hungria Kft. Tel.:+36-14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf. +47 24 11 18 00 sterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A Tel: +351-21-416 42 00 Romnia SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-1-58 14 400 Slovensk republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh/Tel: +358-20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1 635-56 30 00

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La informacin detallada de este producto est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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