GESTIONE DELLE SITUAZIONI DI EMERGENZA

Maria Pia Ruggieri (Roma), Francesca De Marco (Roma), Antonio Amico (Galatina), Leonardo Calò (Roma), Vincenzo Cirrincione (Palermo), Alberto Conti (Firenze), Fabio De Iaco (Torino) Francesco Gentile (Milano), Luigi Granato (Napoli)

AUTORI

2

FOCUS SUL PAZIENTEPECULIARITÀ ED ESPOSIZIONE AL RISCHIO DI EMERGENZA DEL PAZIENTE IN RELAZIONE ALL’ETÀ

Il paziente giovane-adulto, con età < 65 anni, in trattamento con anticoagulanti orali diretti (DOACs) o indiretti (antagonisti della vitamina K, Warfarin) vede nell’uso dell’anticoagulante una limitazione alla propria attività nella vita di relazione. Ciò rappresenta un falso mito poiché la qualità della vita non è grandemente inficiata dall’uso degli anticoagulanti (per neces-sità di monitoraggio laboratoristico dell’INR) ed ancor meno se si usano gli anticoagulanti orali diretti.

Purtroppo, nessuno dei pazienti in terapia anticoagulante è esente dal rischio di sanguinamento spontaneo o post trauma. Gli individui giovani ed atletici, dediti ad attività sportiva, possono incorrere in traumatismi con perdita ematica secondaria a ferite, contusioni, fratture ossee. Per essi, nel caso di traumatismo minore non sussiste indicazione al trattamento intensi-vo con “reversal agent” o “replacement” di sangue o fattori della coagulazione. Invece, nel caso di traumatismo maggiore e sanguinamento maggiore individuato per sede (sistema nervoso centrale) o per diminuzione dei valori di emoglobina (maggiore di 2 g/dL) o se necessario ricorso urgente a diagnostica invasiva o trattamento chirurgico (entro 8 ore dalla som-ministrazione della dose dell’anticoagulante DOACs o se INR è superiore a 1.7 per Warfarin) sarà necessario considerare l’uso del “reversal agent” (specifico per il DOACs o vitamina K) o “replacement” di sangue o fattori della coagulazione.

Il paziente anziano in senso geriatrico, con età maggiore di 65 anni, o ultraottantenne, può presentarsi come “fragile” (sottopeso, con limitazioni motorie, con limitazioni cognitive, affetto da depressione) o con frequente comorbilità ben individuate. Step della valutazione del rischio emorragico sono rappresentati da:• età (il rischio di sanguinamento aumenta progressivamente con l’età e si fa significativo dopo i 75 anni);• peso corporeo (il rischio di sanguinamento aumenta progressivamente con la riduzione di peso al di sotto di 60 Kg ed in generale se presente denutrizione);• insufficienza renale (il rischio di sanguinamento aumenta progressivamente con l’aumento della creatinina e si fa significativo con valori di creatininemia al di sopra di 1.5 mg/dL o se il volume filtrato glomerulare si riduce al di sotto di 50 ml/min, o peggio al di sotto di 30 ml/min;• uso di antibiotici “macrolidi” o di “antifungini”

3

FOCUS SUINTERVENTI CHIRURGICI E PROCEDURE INVASIVE IN EMERGENZA

TRAUMI MAGGIORI

EMORRAGIE SPONTANEE NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON DABIGATRAN

a INTERVENTO CHIRURGICO E PROCEDURE INVASIVE IN EMERGENZA intervento da eseguirsi il prima possibile e comunque entro 8 ore.

b TRAUMA MAGGIORE / definito sulla base dei seguenti criteri fisiologici / anatomici / dinamici: (1)

1) IDENTIFICARE LE CONDIZIONI DI EMERGENZA:

A / Criteri fisiologici (1 tra i seguenti):

P.A.S. < 90 mmHg

Dispnea, F.R. < 10/min o > 29/min

GCS </= 13

B / Criteri anatomici (1 tra i seguenti):

Ferita penetrante

Testa/collo, torace, addome, pelvi, ascella, inguine

Amputazione Sopra il polso o la caviglia

Ustione >20% o volto o vie aeree

Trauma toracico Lembo costale

Lesione neurologica Paralisi di un arto

Fratture di arti >2 fratture di osso prossimale

Fratture di bacino Sospetta frattura instabile

Fratture craniche Frattura cranica affossata

C / Criteri dinamici/di rischio (1 tra i seguenti):

Dinamica

Espulsione dal veicoloMotociclista sbalzatoUn deceduto nello stesso veicoloIntrusione nell’abitacolo > 30 cmCaduta > 3mPedone investitoImpatto ad alta energia (> 65 km/h)CappottamentoEstricazione > 20min

Rischio

Età <15 aa o > 60 aa.GravidanzaComorbidità severa (cardiaca, respiratoria, renale)ObesitàCoagulopatiaCirrosiDiabetici in insulinoterapia

4

FOCUS SUINTERVENTI CHIRURGICI E PROCEDURE INVASIVE IN EMERGENZA

TRAUMI MAGGIORI

EMORRAGIE SPONTANEE NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON DABIGATRAN

c EMORRAGIA MAGGIORE / definita sulla base dei seguenti criteri: (2)

1) IDENTIFICARE LE CONDIZIONI DI EMERGENZA:

Emorragia fatale

Emorragia sintomatica in organo o area critica (intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intraarticolare, pericardica, intramuscolare con sindrome compartimentale)

Diminuzione dell’emoglobinemia > 2 g/dl

Emotrasfusione necessaria

La raccomandazione più pratica riguarda il conoscere l’ora dell’ultima assunzione della dose di dabigatran. In caso di funzione renale normale, la normalizzazione dell’emostasi si verifica tra la 12.a e la 24 esima ora dall’ultima som-ministrazione. In caso di disfunzione renale i tempi si allungano.

2) VALUTARE LO STATO DI ATTIVITÀ DELL’ANTICOAGULAZIONE DA DABIGATRAN

Valutazione clinicaCon funzionalità renale normale: non meno di 24 ore dall’ultima assunzioneCon funzionalità renale alterata: non meno di 48 ore dall’ultima assunzione

Valutazione laboratoristica (se disponibile)

• APTT: indice qualitativo dell’attività di dabigatran, senza correlazione lineare• Tempo di Trombina diluito: correlazione lineare con la concentrazione di farmaco• Tempo di Ecarina: correlazione lineare con la concentrazione di farmaco

5

FOCUS SUINTERVENTI CHIRURGICI E PROCEDURE INVASIVE IN EMERGENZA

TRAUMI MAGGIORI

EMORRAGIE SPONTANEE NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON DABIGATRAN

A SEMPRE IN CONDIZIONI DI EMERGENZA (intervento chirurgico in emergenza / trauma maggiore / emorragia spontanea maggiore)

B IN CASO DI EMORRAGIA “NON-MAGGIORE”: in questo caso considerare la somministrazione di carbone attivato se ultima assunzione di dabigatran < 2h

3) PREDISPORRE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN

(5 g e.v.): Sempre in condizioni di emergenza!

4) SOMMINISTRARE IDARUCIZUMAB

6

FOCUS SULREVERSAL AGENT

Idarucizumab è l’antidoto specifico del dabigratan. E’ un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato capace di lega-re il dabigatran con una affinità 350 volte superiore al legame di dabigatran con la trombina. La somministrazione del reversal agent fa ridurre rapidamente la concentrazione del dabigatran nel compartimento vasco-lare richiamando quello presente nel compartimento extravascolare, il quale a sua volta viene bloccato dal reversal agent circolante. La normalizzazione dell’emostasi avviene entro 5 minuti. Il complesso che si forma è stabile per 45 minuti, trascorsi i quali l’attività anticoagulante riprende con una farmacocinetica che prevede una nuova ripresa dell’attività biologica tale da non compromettere il risultato degli interventi di controllo della situazione emorragica. L’effetto è immediato e completo contro il farmaco e l’antidoto non ha mostrato rilevanti effetti collaterali né effetti pro-coagulanti. L’attività dell’agente non è influenzata da insufficienza renale, epatica o età avanzata del paziente. La somministrazione di Idarucizumab è indicata in caso di emorragie minacciose per la vita in cui si renda necessaria la ra-pida normalizzazione dell’attività anticoagulante di dabigatran.Il dosaggio di Idarucizumab è di 2 fiale da 50 ml di idarucizumab ognuna contenente 2.5 gr di agente da somministrare entro 15 minuti l’una dall’altra. Al termine della procedura di controllo della emorragia la somministrazione dell’anticoagulante va ripresa in considerazio-ne del rapporto tra rischio trombotico ed emorragico del paziente. Il farmaco ha dimostrato efficacia in setting clinici di emergenza come sepsi, emorragia intracranica, emorragie vascolari, o indicazione a chirurgia o procedure invasive con necessità di riportare i parametri della coagulazione nel rande di normalità.In ogni PS deve essere garantita l’accessibilità al farmaco nel più breve tempo possibile. La disponibilità dell’antidoto per il dabigratan ha reso più praticabile e sicuro l’uso dell’anticoagulazione orale.

7

Algoritmo per il management dei sanguinamenti lievi, moderati, gravi o in caso di intervento chirurgico urgente, nel pa-ziente in terapia con nuovi anticoagulanti orali (Modificato da Ageno et al. 2016).

INDICAZIONI PRATICHEALGORITMO PER IL MANAGEMENT DEI SANGUINAMENTI LIEVI, MODERATI, GRAVI O IN CASO DI INTERVENTO CHIRURGICO IN EMERGENZA DEI PAZIENTI IN TERAPIA CON DABIGATRAN

EMORRAGIA O NECESSITÀ DI INTERVENTO CHIRURGICO IN PAZIENTI IN TERAPIA CON ANTICOAGULANTI

LIEVEEMORRAGIA

EMORRAGIA DA MODERATA A GRAVE

EMORRAGIA LIFE-THREATENING

CHIRURGIAD’EMERGENZA

Ritardare o saltarela dose successiva

Valutare le terapieconcomitanti

Valutare la funzionalitàrenale

Considerare tutte le possibili origini sottostanti

del sanguinamento

Rassicurare il paziente

Accertarsi che vi siapersistenza alla terapiacon gli anticoagulanti

Controllare l’origineCompressione

meccanica

Emostasi endoscopica,chirurgia

Intervento di emostasiradiologica

Misure di supportoSostituzione dei liquidi

Supporto trasfusionale

Diuresi mantenuta

ConsiderarePCC (4 fattori)

50 U/kg + 25 U/kg

aPCC - 50U/kgfino a 200 U/kg

per Dabigatran:Idarucizumab 5 g*

Procedere all’interventose necessario

Se possibile attendere

Valutare lo statodell’anticoagulazione,

se c’è tempo

Sangue cross-match,globuli rossi concentrati

stand-by

PCC (4 fattori)stand-by

per Dabigatran:Idarucizumab 5 g*

RIPRENDERE CON GLI ANTICOAGULANTI APPENA L’EMOSTASI SIA ACCETTABILE E IL PAZIENTE STABILIZZATO

*Antidoto di Dabigatran

8

QUESTION & ANSWERSITUAZIONI PARTICOLARI (SCA E ICTUS) CON DABIGATRAN

Dati epidemiologici italiani: circa l’1% della popolazione italiana è affetta da fibrillazione atriale (FA). La malattia coronarica si manifesta:• nel 20% al 30 % dei pazienti con FA • dal 2 % al 21 % dei pazienti con SCA in FA.

La coesistenza di SCA e FA aumenta di 5 volte il rischio di mortalità intraospedaliera rispetto alla SCA da sola.In questo setting di pazienti si pone l’indicazione alla triplice associazione con un aumentato rischio di sanguinamento.

SCA IN PAZIENTI CHE ASSUMONO DABIGATRAN1) Accesso vascolare preferenziale per coronarografiaL’accesso radiale rappresenta l’accesso di scelta in questa tipologia di pazienti al fine di ridurre le complicanze legate alla sede di accesso

2) Anticoagulazione intraprocedura in pazienti che assumono Dabigatrana. Consigliata Bivalirudina, data la breve emivitab. Evitare per quanto possibile gli inibitori delle glicoproteine IIb /IIIa (da utilizzare solo in caso di elevato carico trombotico coronarico)

3) Dabigatran + terapia antiaggregante dopo SCA?a. L’aggiunta di DAPT alla anticoagulazione orale aumenta il rischio emorragico di 2-3 volte b. In base allo studio RE-DUAL PCI ed altri studi recenti (REDUAL, WOEST, PIONEER AF-PCI): La triplice terapia antitrombotica non sembra essere indispensabile nei pazienti in FA con SCA (o che vanno incontro a PCI elettiva). Nei pazienti dopo PCI o dopo SCA la duplice terapia antitrombotica (Dabigatran + un antiaggregante) ha comportato una riduzione delle complicanze emorragiche rispetto alla triplice terapia antitrombotica. I risultati dello studio RE-DUAL PCI indicano che è possibile la omissione di aspirina nella strategia a lungo termine per i pazienti con SCA che assumono terapia anticoagulante con Dabigatran: la duplice terapia con Clopidogrel (o Ticagrelor)+ Dabigatran 110 o 150 mg BID conferisce un elevato profilo di sicurezza

4) Quando deve essere ripreso Dabigatran dopo SCA in associazione a terapia antiaggregante?a. Dopo interruzione della terapia anticoagulante per via parenterale

1) IL PAZIENTE CON SINDROME CORONARICA ACUTA (SCA) IN TERAPIA CON DABIGATRAN (3 -4-5-6)

9

QUESTION & ANSWERSITUAZIONI PARTICOLARI (SCA E ICTUS) CON DABIGATRAN

1) IL PAZIENTE CON SINDROME CORONARICA ACUTA (SCA) IN TERAPIA CON DABIGATRAN (3 -4-5-6)

5) Deve essere utilizzato inibitore di pompa protonica durante Dabigatran + terapia antiaggregante?a. La maggior parte dei sanguinamenti in duplice/triplice terapia avviene nel tratto Gastro Intestinale quindi PPI consigliata in questa tipologia di pazienti

6) Rischio di emorragia grave in caso di dabigatran + terapia antiaggregante?a. L’utilizzo di un DOAC dotato di un agente in grado di antagonizzare l’effetto anticoagulante rappresenta una maggiore sicurezza anche in questi pazienti in caso di sanguinamenti maggiori o emorragie intracraniche

7) Quale stent è preferibile in questi pazienti?a. La nuova generazione di DES sono quelli preferibili per un periodo più breve di terapia antiaggregante in associazione alla terapia anticoagulante

8) Il trattamento anticoagulante + antiaggregante dopo SCA deve comunque essere individualizzato in base al rischio di:a. Ictusb. Rischio di trombosi dello stentc. Rischio emorragico (HASBLED >= 3: rischio emorragico elevato)

9) Durata trattamento anticoagulante + antiaggregante dopo SCA + stent in paziente in FA nel lungo periodoa. Secondo le LG ESC DAPT 2017, nei pazienti che necessitano di terapia anticoagulante nel lungo periodo, dopo 12 mesi di terapia anticoagulante + antiaggregante può essere considerata la possibilità di proseguire con la sola terapia anticoagu-lante (dopo attenta valutazione del rischio trombotico legato al tipo di procedura interventistica coronarica).Condizioni associate ad elevato rischio di eventi ischemici coronarici legati allo stent:

01) Pregressa trombosi dello stent durante adeguata terapia antiaggregante02) Procedura di stent sull’ultimo vaso coronarico pervio03) Procedura multi vasale soprattutto nei pazienti diabetici04) Insufficienza renale cronica (creatinina clearance < 60 ml/min)

05) Almeno tre stent impiantati06) Almeno tre lesioni trattate07) Biforcazioni con due stent impiantati08) Lunghezza complessiva di stent > 60 mm09) Procedura di occlusione coronarica cronica10) Procedura di stenting del tronco comune

10

QUESTION & ANSWERSITUAZIONI PARTICOLARI (SCA E ICTUS) CON DABIGATRAN

2) ICTUS ISCHEMICO IN CORSO DI DABIGATRAN

I pazienti con ictus ischemico acuto possono assumere anticoagulanti orali al momento dell’evento; in questi casi la terapia fibrinolitica endovenosa con attivatore tissutale del plasminogeno (r-tPA) può essere indicata solo in determinate condizio-ni, ovvero qualora gli esami della coagulazione non rilevino una attività anticoagulante del farmaco clinicamente rilevante. In caso di terapia con dabigatran, nei pazienti candidati a trombolisi, si può considerare la neutralizzazione dell’attività con l’antidoto specifico.

1) Incidenza ictus in corso di DOAC (tutti) (7,8,9,10,11)a. 1-2 %/anno nei pazienti con FAb. 0,1-0,2 % /anno nei pazienti con TVP

2) Esami di laboratorio per valutare effetto anticoagulante di dabigatrana. PT e INR: non utilib. PTT è influenzato dalla concentrazione plasmatica di Dabigatran (attenzione: correlazione tra concentrazione plasmatica Dabigatran e PTT non è lineare)quindi PTT fornisce informazione qualitativa della presenza in circolo di Dabigatranc. Il Tempo di Trombina (TT) ed il Tempo di Coagulazione dell’Ecarina (ECT) presentano correlazioni lineari con concentrazione di Dabigatran (TT o ECT normale escludono un effetto in atto di Dabigatran)d. Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay si correla in modo lineare con concentrazione di Dabigatran e. Deve essere stabilito un cut-off point di questi esami che valuti il rischio di trombosi ed emorragia

3) Valutazione clinica effetto anticoagulante di Dabigatrana. Effetto anticoagulante del farmaco prevedibile in base all’ultima somministrazione e alla funzione renale + eventuale assunzione contemporanea farmaci che agiscono PGPb. Almeno due emivite devono essere trascorse dall’ ultima dose di Dabigatran in presenza di funzione renale normale (24 ore) + test coagulazione normalic. Se alterazione funzione renale --> aspettare almeno 4 emivite (48 ore) + test coagulazione normali

11

QUESTION & ANSWERSITUAZIONI PARTICOLARI (SCA E ICTUS) CON DABIGATRAN

2) ICTUS ISCHEMICO IN CORSO DI DABIGATRAN

4) Strategie alternative al fibrinolitico a. Trombectomia meccanica, Tromboaspirazione, Impianto di stent in vaso arterioso cerebraleb. Se occlusione di arteria intracranica maggiore --> beneficio trombectomia entro 6 ore dall’esordio dai sintomi

5) Ripresa anticoagulazione dopo episodio ischemico cerebrale a. Tempo ottimale in cui rischio trombembolico supera il rischio di trasformazione emorragica dell’ictus: da 3 a 21 giorni in base a dimensioni ictus e fattori di rischio I Ripresa più precoce anticoagulante rispetto alle raccomandazioni linee guida se ictus di piccole dimensioni, PA nella norma (PA sistolica < 140 mmHg, glicemia e piastrine normali --> bassa incidenza di emorragia II Paz con TIA o piccolo ictus ma senza anomalie ischemiche alla TAC o RMN --> ripresa anticoagulante anche dopo 1 giorno dall’evento ischemicob. “Regola del pollice”: 1-3-6-12 giorni (12,13)I Dopo 1 giorno se episodio di TIA II Dopo 3 giorni se minor strokeIII Dopo 6 giorni se ictus moderatoIV Dopo 2 o 3 settimane: se infarto esteso

12

SINTESI

ESPOSIZIONE AL RISCHIO DI SANGUINAMENTO

I giovani possono incorrere in traumatismi con perdita ematica secondaria a ferite o contusioni e fratture ossee.

Nel caso di traumatismo minore non sussiste indicazione al trattamento intensivo con “reversal agent” o “replacement” di plasma, sangue o fattori della coagulazione.

TRATTAMENTO IN EMERGENZA

Nel traumatismo maggiore e sanguinamento maggiore è indicato l’uso di Idarucizumab e “replacement” di plasma, sangue, fattori della coagulazione.Nel caso di procedure invasive e chirurgia in emergenza, è indicato l’uso di Idarucizumab. (13)

TRATTAMENTO IN EMERGENZA ETÀ DIPENDENTE

Nel paziente con età >65 anni o >75 anni o “fragile” (sottopeso, con limitazioni motorie, o cognitive) o con comorbilità deve essere valutato il rischio emorragico rappresentato da:

- età (rischio di sanguinamento significativo se >75 anni)

- peso corporeo (rischio di sanguinamento significativo se < 60 Kg o se presente denutrizione)

- insufficienza renale (rischio significativo con creatininemia >1.5 mg/dL o se volume VFG <50 ml/min, o addirittura < 30 ml/min)

INTERAZIONI FARMACO-FARMACO DA CONSIDERARE (da RCP)

- Induttori della gliproteina P (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina)- Verapamil- Tacrolimus- Inibitori della glicoproteina P- Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone- Inibitori delle proteasi come ritonavir non sono raccomandati per il trattamento concomitante con dabigatran

FOCUS SU IDARUCIZUMAB:

CARATTERISTICHE SOMMINISTRAZIONE QUANDO

Idarucizumab è un anticorpo monoclonale specifico che reagisce esclusivamente con Dabigratan.

L’ infusione endovena delle 2 fiale da 2,5 gr di idarucizumab in 5 minuti determina immediata, completa e prolungata inibizione di Dabigatran in assenza di effetti collaterali e/o effetti procoagulanti.

In emergenza: emorragiemaggiori, chirurgia o procedure invasive in emergenza.

13

1) Advanced.trauma.life.support.atls. American College of Surgeons. 9th.edition

2) S. Schulman S, Kearon C et al. (The Subcommittee On Control Of Anticoagulation Of The Scientific And Standardization Committee Of The International Society On Thrombosis And Haemostasis). Definition of Major Bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis. Volume 3, Issue 4. April 2005, 692–694.

3) Design and Rationale of the RE-DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting. Cannon CP, Gropper S, Bhatt DL, Ellis SG, Kimura T, Lip GY, Steg PG, Ten Berg JM, Manassie J, Kreuzer J, Blatchford J, Massaro JM, Brueckmann M, Ferreiros Ripoll E, Oldgren J, Hohnloser SH; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Clin Cardiol. 2016 Oct;39(10):555-564.

4) Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohnloser SH; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1513-1524.

5) Anticoagulation strategies in patients with atrial fibrillation after PCI or with ACS : The end of triple therapy? Fluschnik N, Becher PM, Schnabel R, Blankenberg S, Westermann D. Herz. 2017 Nov 29. doi: 10.1007/s00059-017-4649-z.

6) Superior safety of dual therapy with dabigatran and clopidogrel vs. triple therapy with warfarin, aspirin and clopidogrel in the RE-DUAL PCI trial: What is key, the strategy or the drug? Rubboli A. Eur J Intern Med. 2017 Dec;46:e40-e41. doi: 10.1016/j.ejim.2017.10.001. Epub 2017 Oct 4.

7) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus farfari in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–51.

BIBLIOGRAFIA

14

8) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus farfari in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981–92.

9) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883–91.

10) The EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.N Engl J Med 2012; 366:1287–97.

11) The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363:2499–510.

12) Mandzia JL, Hill MD. Acute Stroke Management in Patients With Known or Suspected Atrial Fibrillation. Can J Cardiol. 2013;29(7 Suppl):S45-53.

13) Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Euro- pace 2013;15:625–651.

BIBLIOGRAFIA