Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli
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Generoso Andria
Università Federico IICentro di Coordinamento Malattie Rare
Napoli
Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe
ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSIRoma, 7 dicembre 2013
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Generoso Andria
Università Federico IICentro di Coordinamento Malattie Rare
Napoli
Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe
(Due è meglio di uno)
ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSIRoma, 7 dicembre 2013
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Malattia di Pompe (glicogenosi II) Malattia di Pompe (glicogenosi II)
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Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
Accumulo
generalizzato
di glicogeno,
soprattutto in:
cuore
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Accumulo
generalizzato
di glicogeno,
soprattutto in:
cuore muscolo scheletrico
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
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Accumulo
generalizzato
di glicogeno,
soprattutto in:
cuore muscolo scheletrico fegato
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Frequenza: 1: 40.000
Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA)
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Effetti variabili in pazienti differenti. Scarsi risultati nei muscoli scheletrici
Scarsa correzione nelle fibre muscolari di tipo II
L’alterazione dell’autofagia danneggia l’uptake e il trafficking dell’enzima ricombinante (rhGAA)
Variabili risposte cliniche ed età all’inizio del trattamento Nel modello murino in stato avanzato di malattia si richiedono dosi molto elevate (fino a 100 mg/kg/infusione)
ERT nella malattia di Pompe problemi
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Le malattie lisosomialiLe malattie lisosomiali
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Termovalorizzazione
Riciclo e riutilizzo
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Riciclo e riutilizzo
Enzimi lisosomiali
Lisosoma
Nucleo
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Riciclo e riutilizzo
Enzimi lisosomiali
Lisosoma
Nucleo
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Enzimi lisosomiali
Lisosoma
Riciclo e riutilizzo
Nucleo
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Terapia enzimatica sostitutivaPrincipi e razionale
La terapia enzimatica sostitutivaLa terapia enzimatica sostitutiva
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FegatoFegato
MuscoloMuscolo
Cuore Cuore
La terapia enzimatica sostitutivaLa terapia enzimatica sostitutiva
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M6P
M6P receptor (MPR)
MPR
MPR
MPR
MPR
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Go
lgin
97
CI-
MP
Rcontrol PD
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Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
Nuove preparazioni di enzima
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M6P
M6P
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Neo-GAANext generation Pompe disease treatment
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GILTGlycosylation Independent Lysosomal Targeting
IGF2
M6P
New Strategies for Enzyme Replacement Therapy for Lysosomal Storage Diseases
Jeffrey H. Grubb1, Carole Vogler2, and William S. Sly1
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IGF2
M6P
M6P/IGF2 receptor (MPR)
MPR
MPR
MPR
MPR
![Page 22: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/22.jpg)
BMN-701 IGF2-GAA for Pompe disease
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Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
Riduzione del substrato
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Exocytosis
Lysosomes
Golgi apparatus
Endoplasmic reticulum
Nucleus
Autophagic pathway
Riduzione del flusso del substrato ai lisosomi
Riduzione del flusso del substrato ai lisosomi
FARMACOFARMACO
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Glicogeno sintetasi
Riduzione del substrato
![Page 26: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/26.jpg)
Riduzione del substrato
![Page 27: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/27.jpg)
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
Malattia di Pompe (glicogenosi II)
Nuovi approcci terapeutici
I farmaci “chaperone”
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DNA - Gene DNA - Gene aminoacidiaminoacidi proteinaproteina
progettoprogetto mattonimattoni edificioedificio
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DNA - Gene DNA - Gene aminoacidiaminoacidi proteinaproteina
progettoprogetto mattonimattoni edificioedificio
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Terapia con chaperones farmacologiciTerapia con chaperones farmacologici
Gli chaperones possono essere somministrati per via orale
Gli chaperones hanno una migliore distribuzione im alcuni organi rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva
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Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: 1683-92
Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15:508-14
Deoxynojirimycin (DNJ)
OH
CH2OH
OH
OH
NH
N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat)
CH3
OH
CH2OH
OH O
H
N
Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi IITerapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II
AT
TIV
ITA
’ EN
ZIM
AT
ICA
NORMALE GSDII GSDII+ CHAPERONE
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Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: 1683-92
Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15:508-14
Deoxynojirimycin (DNJ)
OH
CH2OH
OH
OH
NH
N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat)
CH3
OH
CH2OH
OH O
H
N
Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi IITerapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II
12
10-15%
Responsive Non-responsive
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Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi IITerapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II
I farmaci chaperone sono efficaci solo in pazienti con
specifiche mutazioni del gene GAA?
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120
100
80
60
40
20
PD1 PD2 PD3 PD4 PD5
140
GA
A a
cti
vit
yn
mo
les
4-M
U l
ibe
rate
d/m
g p
rot/
hr
*
*
*
* *
Fibroblasti incubati con myozyme
Raccolta delle cellule
Dosaggio enzimatico
Myozyme
Myozyme
- NB-DNJ
Gli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERTGli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERT
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120
100
80
60
40
20
PD1 PD2 PD3 PD4 PD5
140
GA
A a
cti
vit
yn
mo
les
4-M
U l
ibe
rate
d/m
g p
rot/
hr
*
*
*
* *
-NB-DNJ +NB-DNJ
PD
2P
D1
Fibroblasti incubati con myozyme
Raccolta delle cellule
Dosaggio enzimatico
- NB-DNJ
+ NB-DNJ Myozyme
Myozyme
Gli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERTGli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERT
![Page 37: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/37.jpg)
GL
A a
cti
vit
yn
mo
les
4-M
U l
ibe
rate
d/m
g p
rot/
hr
6.00
8.00
0.40
0.20
Liver DiaphragmGastrocnemius
Heart
0.60
*
*
*
rhGAA
rhGAA + NB-DNJ
Gli chaperones migliorano l’efficacia della ERT in un modello animale di glicogenosi IIGli chaperones migliorano l’efficacia della ERT in un modello animale di glicogenosi II
Topi trattati con una iniezione di Myozyme (40 mg/k)
Biopsia muscolare dopo 48 hr
Dosaggio enzimatico
+ NB-DNJper os
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Associazione tra chaperones farmacologici e Myozyme nella glicogenosi IIAssociazione tra chaperones farmacologici e Myozyme nella glicogenosi II
Quanto tempo sara’ necessario per l’applicazione clinica?
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Due è meglio di uno
Terapia con chaperone farmacologici in
associazione con la terapia enzimatica sostitutiva
nella malattia di Pompe
![Page 40: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/40.jpg)
Istituto Neurologico Mondino eCattedra di Genetica Universita’ di PaviaPavia (Prof. C. Danesino- Dr. S. Ravaglia)
Dipartimento di PediatriaUniversita’ Federico IINapoliProf. G. Andria (Coordinatore Nazionale)
Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie, “AOU Meyer”, Universita’ di Firenze (Dr. M. Alice Donati)
Dipartimento di Neuroscienze IRCCS “C. Besta”Milano (Dr. L. Morandi)
Combinazione di ERT + chaperone nella M. di PompeTelethon grant GUP09017 a Generoso Andria
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NB-DNJ (miglustat) in combinazione con ERT
Studio aperto intrapaziente
13 PD pazienti (età 1-65 anni)
Forme cliniche • infantile classica: 1 paz. • infantile non classica: 4 paz.• tardiva: 8 paz.
Parametri da valutare- Attività enzim. in macchie di sangue- plasma CK
- Glc4 in plasma e urine- MRI muscoli- misure cliniche (6MW, funzione respiratoria)
Durata del trattamento: 12 mesi
Combinazione di ERT + chaperone nella M. di PompeTelethon grant GUP09017 a Generoso Andria
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GA
A a
cti
vit
y in
DB
S
ERT
GAA assay
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 1210 -1-1Giorno
* Miglustat: 80-100 mg/m2/dose
Miglustat*
Altezza del picco
Area del picco
Tempo per tornare alla baseline
(3 cicli senza Miglustat + 3 cicli con Miglustat) x 2
Combinazione di ERT + chaperone nella M. di PompeTelethon grant GUP09017 a Generoso Andria
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1000
0
2000
3000
4000
5000
1 2 3 4 5days
GAA ERT ERT + NB-DNJ
Valore medio a T12 1566.87 3220.80Valore minimo a T12 182.90 568.50
Valore massimo a T12 4710.00 8070.00X Aumento (media) 2.06
X Aumento (range) 1.71-3.11
Attività enzim.-in-DBS-
ERT
ERT + NB-DNJ1000
0
1 2
*
*
GAAT36- p< 0.00001
GAAT12- p= 0.00045
Area- p< 0.00001
GAAT24- p< 0.00001
*
*
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The chaperone, H. ten Kate, 1858
Questo è il primo studio sull’effetto della combinazione di-ERT- con chaperone- (NB-DNJ, Miglustat) Questo è il primo studio sull’effetto della combinazione di-ERT- con chaperone- (NB-DNJ, Miglustat)
Studi-nel-modello animale-della malattia suggeriscono-che l’effetto- osservato-in-DBS-è-rappresentativo-dell’effetto visto nei muscoli- dell’animale
Studi-nel-modello animale-della malattia suggeriscono-che l’effetto- osservato-in-DBS-è-rappresentativo-dell’effetto visto nei muscoli- dell’animale
Conclusioni
Con la-combinazione dei due farmaci-l’attivitàGAA-in-DBS è significativamente più elevata rispetto alla sola ERTCon la-combinazione dei due farmaci-l’attivitàGAA-in-DBS è significativamente più elevata rispetto alla sola ERT
Lo studio durato solo un anno non è forse sufficiente-per-dimostrare gli effetti-della combinazione dei due farmaci-su parametri di-efficacia
Lo studio durato solo un anno non è forse sufficiente-per-dimostrare gli effetti-della combinazione dei due farmaci-su parametri di-efficacia
![Page 45: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/45.jpg)
Research Pre-clinical studies
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Marketing
N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat)
Deoxynojirimycin (DNJ)
OH
CH2OH
OHOH
NH
CH3
OH
CH2OH
OHOH
N
Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe
![Page 46: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/46.jpg)
Research Pre-clinical studies
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Marketing
N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat)
Deoxynojirimycin (DNJ)
OH
CH2OH
OHOH
NH
CH3
OH
CH2OH
OHOH
N
Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe
![Page 47: Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022110102/5681409e550346895dac4d2d/html5/thumbnails/47.jpg)
Terapia genica nella M. di Pompe
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Caterina PortoFederica FontanaM. Rosaria TuzziMargherita RosaTeresa AgovinoGeneroso Andria
Monica CardoneBarbara Rossi
Antonietta TaralloFrancesca Donaudy
Antonella PignataAndrea Ballabio
Giancarlo Parenti