Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer

colorrectal familiar/hereditario

Dra Rodríguez Gil; Dra Ibarrola; Dra López Alonso; Dr Colina Ruiz-DelgadoDpto Anatomía Patológica

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Criterios Bethesda revisados

Carcinoma colorrectal en un paciente <50 años

Presencia de otros tumores asociados al síndrome de Lynch (sincrónicos o metacrónicos)

Carcinoma colorrectal con histología de sospecha si < 60 a

Carcinoma colorrectal en uno o más familiares 1ºg, al menos uno en menor de 50 años

Carcinoma colorrectal en dos o más familiares 1ºg que además tengan otro tumor del síndorme de Lynch.

Piñol V, Castells A. et al Jama, 2005. Vol 203. (16)

Posteriormente1. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome

Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer. N Engl J Med 2005;352:1851-60

2. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33

3. Yolanda Rodriguez-Gil , Jose Perea Garciía, Claudio Ballestín Carcavilla, Carolina Ibarrola de Andrés, Guadalupe López alonso, Ana Pérez campos, Joaquín Martínez López, Daniel Rueda Fernández, Isabel López Villar, Francisco Colina Ruiz Delgado. "Estudio preliminar de 781 casos de carcinoma colorrectal para marcadores predictivos de cáncer familiar".Rev Esp Patologia. Mayo 2009 (42) Supp I: 18

Anatomía Patológica

Greenson et al. Am J Surg Pathol .33 (1). 2009: 126

Anatomía Patológica

¿Cúal es el papel del patólogo?

Alarmar

de la posibilidad de un cáncer familiar

Papel del patólogo

Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...)

Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch)

Analizar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras

...Además de diagnóstico y pronóstico pTNM

Anatomía Patológica: alertar

Rasgos de sospecha:

- Demográficos: edad; agrupación familiar

- Topografía: colon derecho, intestino delgado, estómago

- Forma de presentación: asociado a poliposis; sincrónicos; metacrónicos; multifocales

- Síndromes con manifestaciones extraintestinales

(Turcot, Gardner..etc)

- Morfología

Síndromes a detectar

1. Síndromes polipósicos- Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada

- Poliposis asociada a MYH

- Pólipos hiperplásicos: - Poliposis hiperplásica

- Polipo serrado sésil

- Pólipos hamartomatosos: - Peutz Jeghers

- Poliposis juvenil

2. Carcinoma colorrectal FAMILIAR no asociado a poliposis:- Vía de la inestabilidad de microsatélites :

- Lynch - Inestables no hereditarios- Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot- Síndrome de Muir Torre

- Ca colorrectal familiar tipo X. Estables. Familias. Vía desconocida

Síndromes hereditarios asociados a

aumento del riesgo de cáncer de colon

1. Síndromes polipósicos

- Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada

- Poliposis asociada a MYH

1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia):

Poliposis asociada a mutaciones en MYH

- GEN MYH (enzima reparador BER, DNA dañado

por radicales de Oxígeno)

- Autosómica recesiva. Riesgo 50%

- Presentación: Poliposis como PAF o atenuada o

carcinoma colorrectal aislado o incluso con tumores

extraintestinales.

1. Síndromes polipósicos - Hiperplasia / serrado:

IMAGENES

Sin displasia

1. Síndromes polipósicosPolipos hamartomatosos1. Síndromes polipósicos

Polipos hamartomatosos

Poliposis juvenil

- Todo tracto gi

- Desde 5-200 pólipos

- Riesgo de ca colon : 50% a lo

largo de la vida

- GENÉTICA: mutaciones

BMPR1A y MADH4/SMAD4

IMAGENIMAGEN

1. Síndromes polipósicos Polipos hamartomatosos

Peutz Jeghers

- Todo tracto gi

delgado>colon>estómago

- Riesgo de ca colon : 39% a lo largo

de la vida

- GENÉTICA: 19p13.3

Locus STK11 supresor mutado

IMAGEN

2. Carcinoma colorrectal no asociado a

poliposis

- Asociado a alteración de las proteínas reparadoras del ADN e inestabilidad de microsatélites:

- Lynch ( aut dom)

- Inestables no hereditarios- Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma)

- Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas)

- No asociado a inestabilidad

- Ca colorrectal familiar tipo X.

2. Carcinoma colorrectal hereditario no asociado

a poliposis

Lynch ( aut dom) (tumores ginecológicos,

urotelial, pancreatobiliar..)

Inestables bialélicos (manchas café con

leche,NF, primera década, neoplasias

hematologicas, tumores cerebrales)

Síndrome de Turcot (tumores cerebrales:

Gliobastoma)

Síndrome de Muir Torre (glandulas

sebáceas y queratoacantomas)

IMAGEN

Morfología

Greenson et al. Am J Surg Pathol .33 (1). 2009: 126

Rasgos a considerar

De la historia clínica y del estudio macroscópico

Del estudio histológico PREDICT (S:92%) Linfocitosis intratumoral

Bien/mal diferenciado

Necrosis

Diferenciación mucinosa

Inflamación “Crohn like”

Linfocitosis intratumoral

Linfocitosis

intratumoral

(>2 Linfocitos/campo gran

aumento)

Grado de diferenciación

Bien diferenciado 19 (38%)

Moderadamente diferenciado 16 (32%)

Pobremente diferenciado 13 (26%)

Necrosis

Inflamación “Crohn like”

Diferenciación mucinosa

IMAGEN

MLH-1 -

MSH-2 + MSH-6 +

PMS-2 -

De 781 casos/ 56 inestables

MLH-1 no expresada 38 casos (67%)

MLH-1 -

MSH-2 + MSH-6 +

PMS-2 -

Utilidad de IHQ

Reunión de Jerusalén 2010:

Hacer a todos los carcinomas colorrectales en menores de 70 años

Propuestas: hacer a todos, al menos a los que tengan sospecha morfológica

Coste/beneficio

Ventajas

Años de vida añadidos (detección precoz otros tumores, familiares)

Ahorro económico por cada paciente al que se evita un carcinoma colorrectal compensa el gasto de screening

Beneficio/coste: rentable*

* S M Teustsch, L A. Bradley, G E Paomaki et al. Genetics in Medicine Vol11, (1) 2009

Biología Molecular

MLH1 negativo: inestables pero...hereditario?

Extracción ADN en tejido parafinado

PCR BrafV600

Fenotipo metilador Inestables pero no hereditarioMut

Braf

Hospital Universitario 12 de OctubrePeriodo 2004-2009

MSH-2, MSH-6 y MLH-1: Valorado 781 casos

PMS-2: valorado en 195 casos (25%)

N= 781

Estables (las cuatro proteínas se expresan): 725 casos

Total de inestables

(no expresan alguna ): 56 casos (7%) de los carcinomas colorrectales operados

RESUMEN Mujeres 60,7 %

Media edad 62 años (33-90)

Colon derecho 47,5%

Grado tumoral: bien-pobremente

Mucinosos 12%; focal 52%; anillo sello 10%

Heterogeneidad patrones 48 %

Inflamación tipo Crohn 42%

Linfocitosis intratumoral 67 %

Papel del patólogo: predecir respuesta tratamiento

•Las mutaciones son activadoras y hacen a los tumores resistentes a terapias anti-EGFR

PCR A TIEMPO REAL

Bevatucimax

Biología molecularK-RAS

Perspectivas de futuro

EGFR

Factores de

transcripción

Núcleo

Proliferación Supervivencia

Ras

Raf

MEK

MAPK

PI3K

PTEN

AKT

MTOR

Algoritmo de manejo cáncer colorrectal

BIOPSIA

Pieza quirúrgica

¿ Tiene

metástasis?

No Sí

K-rasMutWild

Tratamiento

con inh EGFR

Resistencia

inh EGFR

IHQ

Inestable Estable

MLH-1

Braf

Mut

No mut

Metilador

Diagnóstico de

S. de Lynch

Determinación de mutaciones en K-ras

Desde principios del año 2009 hasta final de 2010

Análisis con PCR de 81 casos de carcinoma colorrecal

metastásico: n=81

• Casos con mutación en k-ras: 40 (48%)

- 34 casos en el codón 12(41%)

- 6 casos en el codón 13 (7%)

• Casos sin mutación: 36 (44%)

• Casos no valorables: 5 (6%)

Papel del patólogo

Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome)

(varias neoplasias, poliposis...)

Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y

biología molecular (síndrome de Lynch)

Detectar factores que determinan respuesta a

tratamiento: inestabilidad y K-ras

...Además de diagnóstico y pronóstico pTNM

REFERENCIAS

1. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH et al . The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001 Oct;121(4):830-8

2. Jo WS, Carethers JM. Chemotherapy implications in microsatellite unstable colorectal cancer. Cancer Biomark. 2006,2.51-60

3. De las Alas MM, Aebi S, Fink d, et al. Loss of DNA mismatch repair: effects on the rate of mutation drug resistance. J Nat Cancer Inst. 1997,89:1537-1541

4. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer9. N Engl J Med 2005;352:1851-60

5. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am JSurg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33

Muchas gracias!

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