Folliculogenese Et Regulations Intra-ovariennes

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Folliculogenèse et

Régulations intra-ovariennesFlorence LESOURD

Pôle dObstétrique-Gynécologie et Médecine de La ReproductionCHU Paule de Viguier-Toulouse

DESC Médecine de la Reproduction Toulouse 29/03/2010

http://www.pdfcomplete.com/cms/hppl/tabid/108/Default.aspx?r=q8b3uige22



Physiologie de l ovaire

Double fonctionFonction gamétogène (folliculogenèse-ovogenèse)

Fonction endocrine

Double régulationEndocrine: FSH, LH sous GnRH

Autocrine et paracrine intra-ovarienne




Ensemble des processus par lesquels un follicule

primordial va évoluer vers un follicule mûr.

Se fait à partir du stock des follicules primordiauxconstitué pendant la vie intra utérine.

Associée à lovogenèse

Folliculogenèse




Évolution du stock des follicules primordiaux

1 à 2 Millions de follicules primordiaux à la naissance

100 000 à 20 ans

100 à 50 ans

400 ovulations

La plupart évoluent vers latrésie, peu vers lovulation




Maturation Morphologique du follicule

Follicule primordial: petit follicule composé dunovocyte I bloqué en prophase de 1èredivisionméiotique + 1 assise cellulaire.

Follicule primaire et secondaire = follicule préantral: Augmentation de taille par multiplicationdes cellules de la granulosa, apparition de lathèque interne support de la vascularisation

propre du follicule. En parallèle augmentation dela taille ovocytaire.





Follicule antral: follicule cavitaire (antrum)formation de la corona radiata, de la thèqueinterne et externe

Follicule mûr = follicule pré ovulatoire: augmentationde la taille du follicule essentiellement paraugmentation du volume de liquide folliculaire




Thèque

Zone pellucide

Antrum

Zone pellucide

Ovogonie

Membrane de Slavjanski

Ovocyte I

Follicule

primordial

Follicule

primaire

Zone pellucide

Cellules folliculeuses

Ovocyte I

Follicule

secondaire

Follicule mûr

Membrane de

Slavjanski

Thèque interne

Thèque externe

Granulosa

Antrum

Cumulus oophorusFollicule tertiaire

Corona radiata

Zone pellucide

Espace péri-vitellin

Granules corticauxMicrovillosités




Croissance folliculaire

Chez la femme le temps nécessaire pour passer du stadede follicule primordial au stade de follicule mûr est de 85 jours.

La croissance du follicule saccompagne dune croissancede lovocyte et de modifications fonctionnelles descellules folliculaires




Croissance du follicule

Quatre phases:- Initiation = recrutement- Croissance basale- Sélection- Dominance





Initiation = recrutement

Le follicule primordial quiescent débute sondéveloppement pour évoluer en quelques mois vers

un follicule secondaire

Régulation intra ovarienne autocrine et paracrineindépendante des gonadotrophines

- Couple C-kit-KL- FGF, TNF





Croissance basale:

Le follicule secondaire évolue vers le follicule préantral vascularisé

Régulation intra ovarienne autocrine et paracrineindépendante des gonadotrophines

- C-Kit-KL





Sélection:

A partir de cette phase les follicules deviennentsensibles aux gonadotrophines

- augmentation de taille du follicule- sécrétion dandrogènes par les cellules de

thèque sous leffet de la LH





Dominance:

Un des follicules sélectionnés devient dominant,le développement des autres sarrête.Augmentation de taille jusquà la phase préovulatoireAcquisition des récepteurs à la LH sur les cellulesde le granulosa




Régulation endocrine

Niveau hypothalamique: GnRHsécrétion pulsatile sous contrôle deneuromodulateurs du SNC

Niveau hypophysaire:sécrétion cyclique de FSH et LH

Niveau ovarien:

Follicule: estrogènesCorps jaune: progestéroneStroma: androgènes




Régulation endocrine: effets des hormonesgonadotropes

FSH

récepteurs sur la granulosa uniquement

induit la synthèse de ses propres récepteurs

induit la synthèse de l aromatase:

transformation en estrogènes des androgènessynthétisés par la thèque

effet mitogène: augmentation de la taille dufollicule

stimule la synthèse d inhibineinduit la synthèse des récepteurs à la LH en finde phase folliculaire





Régulation endocrine: effets des hormonesgonadotropes

LH

récepteurs sur les cellules de la thèque: synthèsed androgènes

récepteurs sur les cellules de la granulosa en fin dephase folliculaire: ovulation

récepteurs sur les cellules lutéales pendant la phas

lutéale: synthèse de progestérone





Régulation endocrine:

systèmes de rétrocontrôle

Estrogènes: rétrocontrôle négatif sur la sécrétionde FSH, positif de LH

Progestérone: rétrocontrôle négatif sur lasécrétion de LH

Inhibine: rétrocontrôle négatif sur la sécrétion deFSH




Régulation endocrine:systèmes de rétrocontrôlePhase folliculaire

Hypothalamus

GnRH

HypophyseLH FSH

Stroma Thèque Granulosa

Androgènes Androgènes Aromatase Inhibine

Estrogènes Ovocyte

1 2

3

4

56

7

Ovaire

+-





Régulation endocrine:systèmes de rétrocontrôleovulation

Hypothalamus

GnRH

HypophyseLH FSH

Stroma Thèque Granulosa

Androgènes

Estrogènes Ovocyte

1Ovaire

+

23

4

5

6





Régulation endocrine:systèmes de rétrocontrôlephase lutéale

Hypothalamus

GnRH

HypophyseLH FSH

Stroma Corps jaune Follicules

Androgènes Estrogènes

Ovaire

_

4 6

Progestérone

-

2 31

5





Régulation endocrineRésumé

FSH: seule gonadotrophine impliquée ds lerecrutement, croissance folliculaire

Estradiol et inhibine rétrocontrôlent négativement

la FSH (seuil): dominance/atrésie

Estradiol déclenche le pic de LH

LH déclenche l ovulation et la synthèse de

progestérone

Progestérone inhibe la LH




Régulation autocrine et paracrine

Régulation intra - ovarienne par des facteurssynthétisés sur place par les cellules de la granulosaou celles de la thèque interne.

Plusieurs systèmes:système des IGFsAMHsystème inhibine - activinesystème des interleukinessystèmes EGF, TGF et VEGF





Système des IGFs (Insulin-like-growth factors) -insuline

IGF 1 , IGF 2

Protéines de liaison: IGF BPs

Récepteurs spécifiques ou liaison croisée avec

récepteur de l

insuline pour IGF 1

Protéases spécifiques des IGF BPs





Système des IGFs (Insulin-like-growth factors) -insuline

IGF 1:stimule la production d androgènes par la TIstimule l aromatase: augmente la productiond estradiol

effet mitogène sur la granulosaIGF 2:

stimule la production d androgènes

Insuline:

augmente la synthèse des androgènes par la TI,stimule l aromatase, potentialise l effet de laFSH





Le système des IGFs - insuline amplifie les effetsde la FSH sur les cellules de la granulosa et de laLH sur les cellules de la thèque.Effets positifs sur la croissance du follicule et lasynthèse des stéroïdes.

En résumé,

Système des IGFs-insuline





Glycoprotéine dimérique de la famille du TGFbSécrétée par les cellules de la granulosa des petitfollicules antraux.Sa sécrétion par le follicule sarrête dés quil est

sélectionné.Inhibe le recrutement des follicules primordiauxContrôle le pool des follicules recrutables

AMH




AMH

Indépendante des gonadotrophines: varie peu oupas pendant le cycle

Probablement le meilleur marqueur biologique dupool des follicules recrutables




Système Inhibine-activine

Inhibine A, inhibine B, activine A, activine AB,follistatine

Même famille que TGF b et AMH

Peptides dimériques sauf follistatine




Système Inhibine-Activine-Follistatine

Inhibine B: cohorte de follicules primaires et depetits follicules antraux.

Inhibine A: cellules de la granulosa du follicule

dominant et cellules lutéales.

Production régulée par LH et FSH mais aussi parEGF, TGF a, IGF 1, TGF b

Inhibine stimule la production d androgènes par laTI en présence de LH en fin de phase folliculaire

Inhibine






Activine-FollistatineProduite par les cellules de la granulosa desfollicules immatures

Sensibilise les cellules de la granulosa des folliculesmatures (activité aromatase +) à la FSH

Inhibe la production d androgènes par les cellules

thécalesInhibe la lutéinisation des follicules matures





En résumé,

Le système inhibine -activine régule les taux de FSHet l activité aromatase.La follistatine module les effets de l activine.






Le système EGF -TGF a

Synthétisés par les cellules de la granulosa et de lathèque interne

Agissent sur un même récepteur

EGF: effet mitogène sur les cellules de lagranulosa. Inhibe aromatase

TGF a: effet angiogénique sur thèque des petitsfollicules. Favorise différentiation des cellulesthécales et synthèse de récepteurs à LH.






Le système des interleukines

IL 1, IL 2, IL 6 sont des médiateurs del ovulation

Glycopropéines impliquées dans l inflammation

IL 6 stimule la fragmentation de lADN et favorise

lapoptose des cellules de la granulosa in vitro





TGF b

Produit par les cellules de la thèque et de lagranulosa

Inhibe la prolifération des cellules de lagranulosa

Freine la synthèse des androgènes

Favorise la synthèse de progestérone





VEGF

Vascular endothelium growth factor

Facteur angiogénique

Lors de la rupture folliculaire favorisel envahissement de la granulosa par les vaisseaux dela thèque et la formation du corps jaune





Croissance basale Croissance et différentiation des

follicules à antrumOvulation

Indépendante de FSH et de LHDépendante de FSH puis de FSH-LH

EGF /TGFa

C-Kit-KL

FGF, TNF

Activine EGF - activine IGF - Activine -

InhibineIL 1 - IL 2

IL 6 -VEGF

En Résuméet schématiquement

AMH





Contrôle de la stéroïdogenèse

Théorie « 2 Gonadotrophines - 2 cellules »:

Sous le contrôle de la FSH, les cellules de la

granulosa aromatisent en estrogènes les androgènesproduits par la thèque interne

Production d estradiol avant la décharge ovulante etsynthèse de progestines après.






Contrôle de la stéroïdogenèse

FSH, stimulée par l activine, active l aromataseaugmentation de la production d estradiol en

phase folliculaire

En fin de phase folliculaire la LH stimule lastéroïdogenèse thécale. Effet renforcé par l inhibineet les IGFs

Après la décharge ovulante, la productiond estradiol diminue






Conclusion

Les mécanismes de régulation des fonctionsovariennes sont complexes.

Leur connaissance est indispensable à lacompréhension de la physiopathologie des troublesde l ovulation et donc à leur prise en charge

thérapeutique.


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