Fer et syndromes myélodysplasiques SFH Session jeunes, 18 Mars 2010 Laure Calvet, interne DES...
-
Upload
anastaise-larue -
Category
Documents
-
view
121 -
download
8
Transcript of Fer et syndromes myélodysplasiques SFH Session jeunes, 18 Mars 2010 Laure Calvet, interne DES...
Fer et syndromes myélodysplasiques
SFH Session jeunes, 18 Mars 2010Laure Calvet, interne DES HématologieClermont-Ferrand
Définition et épidémiologie
• syndromes myélodysplasiques (smd) = pathologies hétérogènes • affections clonales des cellules souches hématopoiétiques
• hématopoièse inefficace cytopénies sanguines malgré une moelle riche• risque de transformation en LA
•Incidence : 4 à 5 /100 000 habitants /an (augmente avec l’âge)•Age médian: 70 ans
GFM 2008
L’anémie
80 à 85% au diagnostic
facteur indépendant de morbi-mortalité (complications cardiaques;Oliva et al, leuk res 2005)
impact sur qualité de vie
Anémie et qualité de vie corrélation entre l’asthénie et le taux d’hémoglobine chez les
patients smd
*MFI scores range from 4 to 20 (4 = best; 20 = worst). Jansen AJG, et al. Br J Haematol. 2003
Hémoglobine (g/dL)
Ast
hén
ie p
hys
iqu
e (M
FI
sco
re)*
• Pour améliorer la qualité de vie et la morbi-mortalité liée à l’anémie
• 1 CGR = 200 mg à 250 mg de fer
La dépendance transfusionnelle
Mécanismes de la surcharge en fer dans les SMD
Dysérythropoièse Anémie réfractaire
Dreyfus , blood reviews 2008
Surcharge en fer
Dépendancetransfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer
Dépendancetransfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer
Hyper absorption de ferHyper absorption de fer
Erythoblastes
Pertes sanguines
Aborption 1à 2 mg/j
Transferrine
Autres cellules
pertes~1à 2 mg
Urinaires, fécales, peau, ongles
cheveux
Duodénum
érythropoièise inefficace
Hyperabsorption de fer
Répression de l‘expression d‘hepcidine
Augmentation de GDF15
Macrophages(0.5–1.5 g)
Hémoglobine(1.7–2.4 g)
foie
Conséquenses de la dysérythropoièse : augmentation de l’absorption du fer
d‘après N. Gattermann.
Conséquences de la surcharge en fer
Apparition de fer libreplasmatique : NTBI, LPI
Pénétration du fer dans les organes
Fer et hématopoièse52 patiens smd
culture à court terme des progéniteurs hématopoiétiques
52 patiens smdculture à court terme
des progéniteurs hématopoiétiques
14 ferritine normale(25-250µg/l)
14 ferritine normale(25-250µg/l)
38 ferritine élevée(> 250 µg/l)
38 ferritine élevée(> 250 µg/l)
p = 0.001348 p = 0.001348 BFU E Médiane 3.5[0-76]
BFU E Médiane 3.5[0-76]
BFU E Médiane 0.5[0-250]
BFU E Médiane 0.5[0-250]
Hartmann ASH 2009
Cancers favorisés par la surcharge en fer : CHC, mésothéliome, carcinome ovarien
Déplétion martiale et réduction du risque de cancer :
Kato, L gastroent 2007 : 75 patients avec hépatite C chronique
35 traités par saignée et régime pauvre en fer /
40 sans déplétion martiale
diminution du risque de carcinome hépatocellulaire (p=0.0182)
Action anti proliférative des chélateurs de fer :
Ohyashiki, cancer science 2009 : déférasirox induit une apoptose in vitro (lignées cellulaires de leucémie myéloide) et in vivo (modèle murin de LA)
Fer et cancérogénèse
Outils d’évaluation de la surcharge en fer
• Ferritine sérique• Coefficient de saturation de la transferrine(fer sérique / capacité de fixation de la transferrine)
• Biopsie hépatique • IRM hépatique (séquence T2*)• IRM cardiaque (séquence T2*)
< 33% des ferritinémies >2500 ng/ml
entre 33 et 67% des ferritinémies >2500 ng/ml
67% des ferritinémies > 2500 ng/ml
Impact de la surcharge en fer dans la thalassémie
Olivieri et al, NEJM 1994
Relation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémieRelation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémie
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005
P=0.01P=0.01
Impact de la dépendance transfusionnelle dans les smd
Probabilité de décès non lié à la leucémie pour les syndromes myélodysplasiques de faible risque en fonction de la dépendance
transfusionnelle
Malcovati et al haematologica 2006
Impact de la dépendance transfusionnelle sur la survie globale et la survie sans leucémie
Survie globale(HR = 1.91, p < 0.001)
Survie sans leucémie(HR = 1.84, p = 0.001)
Cu
mu
lati
ve p
rop
ort
ion
su
rviv
ing Transfusion-independent
Transfusion-dependent
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 1600.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)
Transfusion-independentTransfusion-dependent
ScoreScore
Prognostic Variable
0 1 2 3
WHO category RA, RARS, 5q–
RCMD, RCMD-RS
RAEB-1 RAEB-2
Karyotype Gooda Intermediateb Poorc ––
Transfusion requirement
Yes Regular –– ––
aGood: normal, -Y, del(5q), del(20q). bIntermediate: other abnormalities not seen in “good” or “poor.” cPoor: complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies.
La classification WPSS : WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS)
Very low risk 0 pointLow risk 1 pointIntermediate 2 pointsHigh risk 3–4 pointsVery high risk 5–6 points
Malcovati L, et al.ASH 2005,abstract 788.
RA/RARS/5q–(HR = 1.42, p < 0.001)
RCMD/RCMD-RS(HR = 1.33, p = 0.07)
Malcovati L, et al. Haematologica. 2006
Survie en fonction de la ferritinémie
180
Cu
mu
lati
ve p
rop
ort
ion
su
rviv
ing
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Cu
mu
lati
ve p
rop
ort
ion
su
rviv
ing
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)
sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL
sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL
Corrélation entre ferritinémie prégreffe élevée et mortalité
Impact de la surcharge en fer en prégreffe
Armand et al Blood 2007Armand et al Blood 2007
0-2034 ng/ml> 2034 ng/ml
Prise en charge de la surcharge en fer dans les SMD
déféroxamine défériprone déférasirox
posologie 20-60mg/kg/j 75-100mg/kg/j 20 à 30mgkg/j
Voie d’administration
Sc, sur 8 à 12h 5 j sur 7
PO X 3/j PO X1/j
½ vie 20-30 min 3-4 h 8-16 h
élimination rénale et biliaire rénale biliaire
Effets indésirables
Réaction au site d’injection; toxicité oculaire ou auditive
Agranulocytose, troubles digestifs, arthralgies, toxicité auditive et oculaire
Insuffisance rénale; troubles digestifs, augmentation des enzymes hépatiques, toxicité auditive et oculaire
indications Intoxication aiguë au ferSurcharge en fer des anémies avec dépendance transfusionnelle
Surcharge en fer des βthalassémies en cas de CI ou intolérance de la déféroxamine
Surcharge en fer 2aire à dépendance transfusionnelle quand déféroxamine CI ou inapropriée
Les chélateurs
Efficacité / tolérance des chélateurs de fer
Evaluation de l’action du déférasirox (smd et AA) par mesure ferritinémie et LIC ( IRM hépatique)
Cheong, abstract 3810, ASH 2009
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0Serum ferritin
Chan
ge (%
)
MDSAA
LIC
Diminution significative de la ferritinémie et du LICà 12 mois
Diminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasiroxDiminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasirox
79 patients (29 smd)ferritinémie > 1000ng/mldéférasirox 20mg/kg/j
178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml22 patients : surcharge en fer clinique18 patients : traitement chélateur (déféroxamine)
Deux éléments significatifs pour la survie :
- IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02)
178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml22 patients : surcharge en fer clinique18 patients : traitement chélateur (déféroxamine)
Deux éléments significatifs pour la survie :
- IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02)
Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249)Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249)
Impact de la déféroxamine sur la survieImpact de la déféroxamine sur la survie
Impact sur la survie
Groupe de Düsseldorf : 93 smd chélatés appariés avec 93 smd non chélatés
survie médiane groupe chélaté : 74 mois vs 49 mois (p= 0,002 )pas de différence entre les 2 groupes sur le risque de transformation leucémique
Overall survival AML transformation
Cum
ulati
ve ri
sk o
f AM
L ev
oluti
on P=0.73
0
Cum
ulati
ve s
urvi
val
1.0
0
P=0.002
Months
0.8
0.6
0.4
0.2
1.0
0
0.8
0.6
0.4
0.2
48 96 114 192 240 288 336 384 432 0
Months
48 96 114 192 240 288 336 384 432
Chelation
No chelation
Chelation
No chelation
Fox at al, abstract 1747 Ash 2009
Étude prospective du GFM
• Patients smd non hospitalisés (n=165)
• transfusés• 18 centres français
Analyse prospective de la survie
15 mai au 15 juin 2005 15 mai 2007
Rose , ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010
Age médian = 77 ans Traitement chélateur (n=76) déféroxamine (41), défériprone (5), défériprone et déféroxamine (5), déférasirox (6), déféroxamine faible dose (19)
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n F
un
ctio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 250
Pas de traitement chélateur
Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010
Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001)Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001)
Impact sur la survie : étude du GFM
Traitement chélateur
Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010
IPSS= lowMediane : non atteinteversus 69 mois (p< 0.002)
Su
rviv
al
Dis
trib
uti
on
Fu
nc
tio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 250
Chelation therapy
No Chelation therapyS
urv
iva
l D
istr
ibu
tio
n F
un
cti
on
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 20 40 60 80 100 120 140
Chelation therapy
No Chelation therapy
IPSS= int 1Mediane: 115 versus 50 mois (p< 0.003)
Résultats Identiques pour sexe , âge
Impact de la survie selon l’IPSS : étude du GFM
Rose, leuk research 2010Rose, leuk research 2010
Impact de la dose sur la survie : étude du GFM
Impact de la dose sur la survie : étude du GFM
Déférasirox : Étude EPIC
• patients avec surcharge en fer secondaire à une dépendance transfusionnelle
• Déférasirox 10 à 30 mg/kg/j
• Objectif : efficacité/tolérance déférasirox • critère principal : ferritine à 12 mois
• 341 patients smd traités
• baisse significative de la ferritine à 1 an et des transaminases • Bonne tolérance : EI essentiellement digestifs (diarrhée, nausées,
vomissements, douleurs abdominales), quelques augmentations modérées de la créatinine
Gattermann, ASH 2009, abstract 3806
Déférasirox : étude US03
Efficacité et tolérance déférasirox chez les patients smd risque faible ou int 1 avec surcharge en fer173 patients dans 45 centres (USA et Canada)83 patients à 2 ans encore dans l’essai54 patients traités pendant 2 ansDécroissance significative de la ferritine à 100 sem (3002 à 2069 p<0,001)6 patients : amélioration de l’hématopoièse
List et al ,ASH 2009, Abstract 3829 List et al ,ASH 2009, Abstract 3829
200
400
-200
0
-400
-600
-800
-1000
-1200
-1400
Varia
tion
moy
enne
de
la fe
rriti
ném
ie (µ
g/L)
3(n=82)
6(n=83)
9(n=80)
12(n=80)
15(n=68)
18(n=59)
21(n=57)
24(n=50)
Mois de référence
Modification de la ferritinémie sur 24 mois
Effets secondaires
0
EIG
> 5
% d
e p
atien
ts
10
20
30
40
50
60
8
21
44
5
20
5 5 7
Distensio
n Abdominale
Douleur Abdominale
Diarrhée
Dyspepsie
Nausé
e
Vomissements
Augmentation
créatinine
Anorexie Rash
20
List et al Abstract 3829, ASH 2009
EI : augmentation de la créatinine, trouble digestifsEI : augmentation de la créatinine, trouble digestifs
Déférasirox : étude US 03Déférasirox : étude US 03
Les recommandations
Recommandations du GFM
• Critères d’initiation d’un traitement : - ferritine >1000 μg/l - et/ou + de 20 culots globulaires
• Population visée SMD de bon pronostic
IPSS élevé si projet thérapeutique susceptible d’améliorer le cours de la maladie
Consensus GFM actualisation 2008
• Durée : tant que surcharge fer persiste sauf si pronostic devient défavorable ou comorbidités majeures
• Traitement chélateurs : Déféroxamine (référence)
Déférasirox ou défériprone si intolérance ou CI déféroxamine
Recommandations du GFM
Consensus GFM actualisation 2008
Surveillance
• Ferritinémie / 3mois si transfusion régulière
• Fonction cardiaque et hépatique
• IRM cardiaque et hépatique
• Surveillance tolérance du traitement chélateur
Consensus GFM actualisation 2008
Conclusion
• Surcharge en fer délétère surtout dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque
• Effet bénéfique de la chélation du fer impact sur la survie (mais pas d’étude randomisée pour le démontrer)
• Efficacité et bonne tolérance du déférasirox
• nécessité de mener des études prospectives à grande échelle