1

İÇİNDEKİLER

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 3 1. Antibakteriyel ilaçlar 4 a) Sülfonamidler 7

1. Sistemik sülfonamidler 9 2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12

b) Antimikobakteriyel ilaçlar 12 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar 12 2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar 15 c) Kinolonlar 16 d) Oksazolidinonlar 21 e) Nitro heterosiklikler 22 1. Nitrofuran türevleri 22 2. Nitroimidazol türevleri 26 3. Nitrotiyazol türevleri 27 f) Antibiyotikler 27

1. β-Laktam antibiyotikleri 28 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 47 3. Tetrasiklinler 49 4. Makrolid antibiyotikler 50 5. Polipeptid antibiyotikler 52 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 52 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 52 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 54

2. Antifungal ilaçlar 54 1) Asidler ve türevleri 55 2) Akridinler 56 3) Aldehidler 56 4) Polien antibiyotikler 56 5) Diamidin türevleri 56 6) Halojenli bileşikler 56 7) Azol türevleri 57 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 61 9) Organometalik bileşikler 61 10) Fenoller 61 11) Piridotriazin türevleri 61 12) Pirimidin türevleri 61 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 61 14) Sülfonamidler 61 15) Tiyokarbamatlar 61 16) Tiyonokarbamatlar 61 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 62 18) Değişik yapıdaki bileşikler 62

2

3. Antiviral ilaçlar 62 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler 63 2) Penetrasyonu bloke edenler 64 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 64 4) Biyosentezi bloke edenler 64

4. Antiprotozoal ilaçlar 69 1) Antimalaryal ilaçlar 69 2) Antiamibik ilaçlar 74 3) Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 77 4) Antitrikomonal ilaçlar 77 5) Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 77 6) Diğer antiprotozoal ilaçlar 78

5. Antihelmintik ilaçlar 79 1) Klorlu hidrokarbonlar 81 2) Fenoller ve türevleri 81 3) Siyanin boyalar 82 4) Piperazin ve türevleri 82 5) Antimalaryal bileşikler 82 6) Çeşitli heterosiklik bileşikler 82 7) Antimon bileşikleri 85 8) Doğal kaynaklı bileşikler 85

6. Antikanser ilaçlar 85 1) Mitoz inhibitörleri 88 2) Alkilleyici bileşikler 89 3) Antimetabolitler 92 4) Sitostatik antibiyotikler 95 5) Hormon ve hormon antagonistleri 97 6) Diğer sitostatikler 100 7) Radyoaktif izotoplar 100 8) İnterferon 100

7. Antiseptik ve dezenfektanlar 101 1) Harici (topik) antiseptikler 101 2) Dahili (sistemik) antiseptikler 106 EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR 107 1. Klorlu hidrokarbonlar 107 2. Piretrinler ve piretroitler 108 3. Kükürtlü bileşikler 109 4. Diğer bileşikler 109

3

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

Vücudu etkisi altına alan mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeden öldüren ilaçlarla yapılan tedavi şekline KEMOTERAPİ (konakçıda hiç ya da çok az toksik etkisi olan, hastalık etkeni mikroorganizmalara veya parazitlere azami toksik etkisi olan ilaçlarla yapılan tedavi şeklidir), bu amaçla kullanılan kimyasallara da KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR adı verilir. Vücutta kötü huylu tümöre dönüşme eğilimi göstermesi, çabuk çoğalması ve normal vücut hücresinden farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler de bakteri veya diğer patojen mikroorganizmalara benzetilebilir. Bundan dolayı kanser ve diğer neoplazmaların (tümör) tedavisinde de kemoterapötik maddelerden ve kemoterapiden bahsedilebilmektedir. Kısaca bakteri, protozoa, mantar, kurt(helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya neoplastik hastalıkların tedavisine KEMOTERAPİ, kullanılan kimyasal bileşiklere de KEMOTERAPÖTİKLER denir.

Kemoterapötikler değişik çıkış noktalarına göre altı şekilde sınıflandırılabilirler:

• Elde ediliş kaynaklarına göre -Sentetik kemoterapötikler -Antibiyotikler

• Etki mekanizmalarına göre -Hücre duvarı sentez inhibitörleri

-Ekstrasitoplazmik olayı etkileyerek hücre duvarı sentezini inhibe edenler (β-laktam antibiyotikleri) -Sitoplazmik mürein-biyosentez inhibitörleri (fosfomisin) -Mürein-biyosentezinin plazmaya bağlı reaksiyonlarını inhibe edenler (vankomisin, taykoplanin, basitrasin)

-Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (polipeptid antibiyotikler, polien antimikotikler)

-Ribozomal protein biyosentez inhibitörleri (aminoglikozidler, tetrasiklin, kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler, fusidik asid, oksazolidinonlar)

-Nükleik asid sentez inhibitörleri (rifampisin, sülfonamid, diaminobenzilpirimidin, flusitozin)

-Topoizomeraz inhibitörleri (giraz inhibitörleri) • Kullanılışlarına göre

-Antiseptik (harici, üriner, sindirim) bileşikler -Sistemik (oral, parenteral) bileşikler

• Kullanma amacına göre -Kemoproflaktikler (koruyucular) -Kemoterapötikler (tedavi ediciler)

• Hastalık etkenine göre -Antibakteriyel ilaçlar -Antiprotozoal ilaçlar -Antimikotik ilaçlar -Antihelmintik ilaçlar -Antiviral ilaçlar -Antineoplastik ilaçlar

• Kimyasal yapılarına göre -Aktif halojenli bileşikler -Kuaterner amonyum, sülfonyum, fosfonyum bileşikleri -Sülfonamidler, kinolonlar -Nitrofuran, nitroimidazoller -Antibiyotikler

4

Konunun daha iyi anlatımı ve izlenmesi bakımından bileşikleri önce kullanılışlarına göre; antiseptik ve dezenfektanlar olarak topik bileşikler ile, hastalık etkeni esas alınarak yapılan sistemik bileşikler olarak sınıflandırma esas alınmıştır. Buna göre kemoterapötik ilaçların aşağıdaki sırayla anlatılması uygun bulunmuştur.

1. Antibakteriyel ilaçlar 2. Antifungal ilaçlar 3. Antiviral ilaçlar 4. Antiprotozoal ilaçlar 5. Antihelmintik ilaçlar 6. Antikanser ilaçlar 7. Antiseptik ve dezenfektanlar

1. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR

Enfeksiyon hastalıklarına neden olan mikroorganizmaların çoğunu bakteriler

oluşturmaktadır. Bakteriler tek hücreli canlılardır. Hem hayvansal hem de bitkisel ökaryot hücrelerinden ayrılırlar. Eskiden bölünerek üremelerinin saptanması sonucu “bölünen mantarlar” olarak tanımlanmıştır. Bakterilerle oluşan enfeksiyon hastalıkları tedavi edilmediğinde ölümcül olmaktadır. Şimdiye kadar saptanmış patojen bakteriler, yaptıkları hastalıklar ve bunları tedavi amacıyla kullanılan antibakteriyel kemoterapötik ilaçlar aşağıda özet olarak verilmiştir.

Tablo. Patojen bakteriler ve duyarlı oldukları ilaçlar a) Eubacteriales Gram (+) bakteriler Familya Tür Hastalık Önerilen ilaç Alternatif ilaç Micrococaceae Staphylococcus

aureus Mycrococcus pyogenes var. aureus

Lokal iltihap Sepsis Otitis Pnömoni vs

Penisilin G ve türevleri

Klindamisin Vankomisin Eritromisin

Streptococaceaea Streptococcus progenes S. faecalis Diplococcus pneumoniae

Anjin Romatizmal has Karditit Lokal iltihap Üriner enf. Sepsis Endokarditis Sepsis, otitis Pnömoni Menenjit

Penisilin G ve türevleri Ampisilin Benzil penisilin

Eritromisin Eritromisin Tetrasiklin Nitrofurantoin Eritromisin Linkomisin Klindamisin

Corynobacteriaceae Corynebacter diphteria

Difteri Eritromisin Penisilinler

Bacillaceae Bacillus antracis Clostridium tetani C. botulinum Perfringes Oedematicus Septicum

Kara kabarcık Tetanoz Botolizm Gangren

Penisilin

Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Tetrasiklin Kloramfenikol Klindamisin Tetrasiklin

5

b) Eubacteriales Gram (-) bakteriler Neisseriaceae

Neisseria gonorrhoeae N. menengites

Gonore Menenjit, sepsis

Penisilin Penisilin

Ampisilin Amoksisilin Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Kloramfenikol Sülfonamid

Enterobacteriaceae

Escherichia coli Proteus -mirabilis -vulgaris Klepsiella Salmonella -typhi Paratyphi -enteritidis Shigella -dysenteriae

Sepsis Enterit Üriner enf. Sepsis Enterit Üriner enf. Üst solunum yol. Sekonder pnömoni Lokal iltihap Menenjit Üriner enf. Üst solunum yol. Tifüs Paratifüs Dizanteri

Gentamisin Tobramisin Ampisilin Gentamisin Tobramisin Gentamisin Tobramisin Kloramfenikol Ampisilin,Amoksisilin Ampisilin

Ampisilin Tikarsilin Sefalosporin Kanamisin Amikasin Tetrasiklin Kloramfenikol Sülfonamid Trimetoprim Gentamisin Karbenisilin Tikarsilin Kanamisin Azlosilin Amikasin Kloramfenikol Sefalosporin Trimetoprim Ampisilin,Amoksisilin Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol Sülfonam.-trimetop.

Pseudomonaceae

P.aeruginosa Lokal iltihap Kulak iltihabı Enterit Menenjit Üriner enf.

Gentamisin Tobramisin Karbenisilin Tikarsilin Karbenisilin, Tikarsilin

Amikasin Karbenisilin Tikarsilin Polimiksin B, Gentamisin, Tobramisin

Vibriones Vibrio cholerae Kolera Tetrasiklin Eritromisin Sülfonam.-trimetop.

Brucellaceae Brucella -abortus -melitensis Pasteurella -pestis

Malta humması Veba

Tetrasiklin Streptomisin Streptomisin

Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Tetrasiklin, Kloramfe. Sülfonam.-trimetop.

6

Bordetella -pertussis Haemophilus -influenza -ducreyi

Boğmaca Süper enf., Bronşit, Otitis, Menenjit Mollus

Eritromisin Ampisilin, Amoksisilin, Kloramfenikol Tetrasiklin, Sülfonam.

Ampisilin Tetrasiklin, Sülfona., Streptomisin, Sülfonam.-trimetop. Streptomisin

c) Actinomycetales bakteriler Actinomycetaceaea A.israeli Üst solunum

yolu ve tükrük bezi

Benzilpenisilin Tetrasiklin

Mycobacteriaceae M.tuberculosis M.leprae

Tüberküloz Lepra

Sülfon, Rifampisin

d) Spirochetales bakteriler Treponemataceae Treponema

-pallidum Borrelia -recurrentis -duttoni Leptospiraarten

Sifilis Nüküs Leptospor

Benzilpenisilin Tetrasiklin Benzilpenisilin

Tetrasiklin, Eritromisin Benzilpenisilin Tetrasiklin

Prokaryot hücre olarak tanımlanan bakteri hücresi bir hücre duvarı ile çevrelenmiştir. Bunu

hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidrat-peptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği Gram(+) bakterilerde 15-35 mµ, Gram(-) bakterilerde 6-9 mµ dir.

Bakterilerde üç değişik gelişim formu vardır: -Aerob bakteriler; hava oksijeni kullanılarak oluşan oksidasyonla gerekli enerjilerini sağlarlar. -Anaerob bakteriler; anaerob glikolizle gerekli enerjilerini sağlarlar. Clostridium’larda olduğu gibi oksijen bu bakterilerin yaşamalarını önler. -Fakültatif bakteriler; hem aerob hem de anaerob olanlar, enerjilerini sağlamak üzere her iki yolu da kullanırlar.

Antibakteriyel Etki Derecesi: Kemoterapötik ilaçlar, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 gruba ayrılırlar:

1. Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteriyi doğrudan öldürmeyip bakteri hücresinin gelişme ve üremesini durdururlar. Gelişme ve üremesi duran bakteriler, vücudun savunma mekanizmaları ile yok edilirler. Tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, eritromisin, klindamisin, metronidazol, mikonazol bakteriyostatik etkilidir.

Bakteriyostatik etki gücünün kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan duyarlık testleri sonucu ölçülen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değeridir. Bu değer ne kadar küçükse bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır.

2. Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin B, rifampin, florokinolonlar bakterisid etkilidirler.

Bakterisid etki gücünün kantitatif göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK) dur. Genelde bakterisid etkili bir bileşik in vitro ortamda 4-8 saat içinde bütün bakteri pasajının %99’unu öldürmüş olmalıdır.

Bir antibakteriyel ilacın etki gücü, onun klinikte tedavi edici konsantrasyonunun belirlenmesidir. Bu konsantrasyon MİK ve MBK değerleriyle belirlenir. Bütün antibakteriyel ilaçlarda MBK değeri daima MİK değerinden büyüktür. MİK/MBK oranı bire ne kadar yakınsa bileşik o oranda güçlü bakterisid etkilidir. Bazı bileşikler bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu tür bileşiklere “subinhibitör etkili bileşikler” denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisid etki söz konusudur. Sadece bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır.

7

Tablo. Antibakteriyel ilaçların etki tipleri Bakterisid bileşikler Bakteriyostatik bileşikler Giraz inhibitörleri Sülfonamidler Antibiyotikler (β-laktam, aminoglikozid, polipeptid, glikopeptid) Trimetoprim İzoniazid Tetrasiklin Rifampisin Kloramfenikol Pirazinamid Makrolit antibiyotikler PAS ve etambutol Rezistans: Bir kemoterapötik ilaçla devamlı bir şekilde karşılaşan mikroorganizma, bu ilaca karşı savunma sistemleri geliştirerek ilacın etkisiz hale gelmesine yol açar. Bu olaya “bakteriyel rezistans” denir. Bir kemoterapötik ilacın etki sınırları ve güvenliği, kemoterapötik indeksle verilir.

Kemoterapötik indeks =Maksimum tolere edilebilen doz

Minimum etkili doz=

ED50

LD50

< 1

Bir ilacın kemoterapötik indeksi 1’den ne kadar küçükse o kadar güvenle kullanılabilir demektir. Bazen bu değer, antikanser ilaçlarda olduğu gibi, 1’e yakın olabilir. Antibakteriyel ilaçlar yapılarına göre şu şekilde sınıflandırılmıştır:

a) Sülfonamidler b) Antimikobakteriyel ilaçlar c) Kinolonlar d) Oksazolidinonlar e) Nitro heterosiklikler f) Antibiyotikler

a) SÜLFONAMİDLER Sülfonamidler ilk ortaya çıktıklarında tedavi alanında yeni devir açan sistemik etkili

kemoterapötik önemi olan maddelerdir. Ancak bakteri direncinin giderek artması ve genel olarak daha etkin ve daha az toksik olan antibiyotiklerin tedavi alanına girmesiyle önemlerini kaybetmişlerdir. Buna rağmen günümüzde bazı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılmaktadırlar.

Kimyasal yapı olarak tüm sülfonamidlerde ana yapı Sülfanilamid+ yapısıdır. Azoboyar maddelerden biri olan Prontosil 1935 yılında sentezlenmiştir. Yine aynı yıl yapılan çalışmalarda streptokok enfeksiyonunu önlediği görülmüştür. Etki mekanizması 10 yıl sonra açıklanabilmiştir. İn vitro ortamda etkisiz olan Prontosil’in organizmada parçalanarak metabolize olduğu ve iki metabolitten birinin (Sülfanilamid) aktif olması nedeni ile etkili olduğu düşünülmüştür.

N NNH2 SO2NH2

NH2

SO2NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

p-[(2,4-diaminofenil)azo]benzensülfonamidProntosil

1,2,4-triaminobenzen

Sülfanilamid

8

Sülfonamidlerin etki mekanizması:

N

N

N

N

OH

NH2

CH2

NH

ONH

CH

CH2CH2COOHCOOH

Pteridin PABA Glutamik asid

Folik asid Sülfonamidlerin mikroorganizmaya olan etkileri antimetabolit etkidir. Bakteri hücre

duvarını yapabilmek için folik aside ihtiyaç duyar. Folik asid sentetaz enzimi yukarıdaki parçaları birbirine bağlayarak folik asid sentezini gerçekleştirir. Folik asidin yapısında PABA bulunur. Eğer bakteri, organizmaya verilen sülfonamid ile karşılaşırsa bunu, kimyasal bakımdan birbirine benzeyen PABA yerine koymaya çalışır. Ancak molekül uzunlukları, genişliği, şekli ve elektronik nedenlerle bu olay gerçekleşemez. Sentez bu safhada son bulur. Hücre duvarı için folik asid üretemeyen bakterinin de üremesi durmuş olur.

Yapı-Etki İlişkileri:

NH2 SO2NHR4 1

1. Bileşiğin aktivite gösterebilmesi için amino grubunun 4 nolu konumda bulunması

gerekir. Yani amino ve sülfonil grupları birbirlerine göre para konumunda olmalıdırlar. 2. 4 nolu konumdaki –NH2 grubunun, bileşiğin aktivite gösterebilmesi için serbest veya

vücutta kolaylıkla serbest -NH2 grubuna dönüşebilmesi gerekir. 3. Para konumundaki –NH2 grubu yerine –NO, -NHOH ve N=N grupları gelebilir. Bunlar

organizmada redüksiyona uğrayıp serbest amino haline dönüşebilen gruplardır. 4. Benzen halkası yerine yapıya diğer bir halkanın girmesi veya benzen halkası üzerine

başka grupların sübstitüsyonu aktiviteyi azaltır veya yok eder. 5. N1-Monosübstitüsyonla aktif bileşikler, N1-disübstitüsyonla ise genellikle inaktif

bileşikler oluşur.

Sülfanilamid+ 4-aminobenzensülfonamid

Sınıflandırılmaları; 1. Sistemik sülfonamidler

a) Kısa etki süreli b) Orta etki süreli c) Uzun etki süreli

2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler

NH2 SO2NH2

9

1. Sistemik sülfonamidler a) Kısa etki süreli; Hızlı absorblanır ve atılırlar. Yarı ömürleri 4-7 saattir. Bunlar

sistemik enfeksiyonlarda tercih edilirler.

Sülfizoksazol+

4-Amino-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil) benzensülfonamid 3,4-Dimetil-5-sülfanilamidoizoksazol N1-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)sülfanilamid GANTRİSİN, AZO-GANTRİSİN,GANSOL, SULFİZOL

NO

NH2 SO2 NH

CH3CH3

Sülfametazin+ (Sülfadimidin+) N1-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sülfanilamid N

NNH2 SO2 N

H

CH3

CH3 Sülfasetamid+

N-[(4-Aminofenil)sülfonil]asetamid N1-Asetilsülfanilamid BLEPHAMİD LİQUİFİLM, OPTAMİD

NH2 SO2NHCOCH3

Sülfamerazin+ N1-(4-Metil-2-pirimidinil)sülfanilamid

N

NNH2 SO2 N

H

CH3 Sülfatiyazol+ N1-(2-Tiyazolil)sülfanilamid

S

NNH2 SO2 N

H

b) Orta etki süreli; Bunlar kısa etki sürelilere kıyasla daha yavaş absorblanır atılırlar.

Yarı ömürleri 10-12 saattir. Günde iki defa verilirler. Uzun süreli tedavi gerektiren enfeksiyonlarda (özellikle üriner enfeksiyonlar) kullanılırlar. Sülfametoksazol+

4-Amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) benzensülfonamid 5-Metil-3- sülfanilamidoizoksazol N1-(5-Metil-3-izoksazolil)sülfanilamid GANTANOL

CH3

NNH2 SO2 N

HO

Sülfadiazin+

4-Amino-N-2-pirimidinil-benzensülfonamid N1-(2-Pirimidinil)sülfanilamid SİLVADİAZİN, SİLVADENE, SİLVADİAZİN, SİLVERDİN, SULFADİAZİN, ULTRADİAZİN, PEDİDİYAZİN, SULFATRYL, SULFATRİM

N

NNH2 SO2 N

H

10

Sülfafenazol+ N1-(1-Fenilpirazol-5-il)sülfanilamid NNH2 SO2 N

H N

Genel Sentez Yöntemi

NH2

(CH3CO)2O

NHCOCH3

ClSO3H

NHCOCH3

SO2Cl

R-NH2

NHCOCH3

SO2NH-R

H3O+

NH2

SO2NH-R

Sülfizoksazol+

NH2

OCH2CH3

NH2

OHCHCH3

Cl-COCH3NH2 OH

CH3

CH3

O

H2N-OH

-HCl -H2O

NH2 OH

CH3

CH3

NOH

-H2O

ONNH2

CH3 CH3

NHCOCH3

SO2Cl

-HCl

ONCH3CONH SO2 N

H

CH3 CH3

H3O+ Sülfizoksazol

Propiyonik asid amidi(keto) (enol)

5-amino-3,4-dimetilizoksazol

+

Sülfametoksazol+

O

CH3 CH3 COOEtCOOEt

NaOCH3 CH3

O O

COOEt NH2OHO N COOEt

CH3

NH3O N

CH3

CONH2

Hoffmann

O N NH2

CH3

+

NHCOCH3

SO2Cl

NO

NH2

CH3

Toluen-Piridin

NO

NHCOCH3

SO2 NH

CH3

HidrolizSülfametoksazol+

11

c) Uzun etki süreli; Bu türevlerin absorbsiyonları hızlı olup atılımları yavaştır. Yarı ömürleri 35-40 saattir. Sülfadimetoksin+ N1-(2,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid DURAMİD N

NNH2 SO2 N

H

OMe

OMe Sülfadoksin+ N1-(5,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid FANASİL

NN

NH2 SO2 NH

OMeMeO Sülfametoksidiazin+ (Sülfameter+) N1-(5-Metoksi-2-pirimidinil)sülfanilamid

N

NNH2 SO2 N

HOMe

Sülfametoksipiridazin+ N1-(6-Metoksi-3-piridazinil)sülfanilamid DEPO-SULFON, METAMİT N N

NH2 SO2 NH

OMe

2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler

Sülfasalazin+ 5-[4-(2-Piridilsülfamoil)fenilazo] salisilik asid SALAZOPYRİN-EN

NOH

HOOC

N N SO2 NH

Sülfasalazin+

N

NaNH2

NH3 NNH2

SO2Cl

NHCOCH3

NO2S

NHCOCH3

NH

Hidroliz NO2S

NH2

NH

HNO2

COOH

OH

+

Sülfasalazin

3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfadikramit, sülfasetamid sodyum ve sülfizoksazol’dür. 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfakarbamid, sülfasetamid, sülfasitin, sülfadiazin,

sülfadimetoksin, sülfaetidol, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfafenazol, sülfisomidin ve sülfizoksazol’dür.

12

5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler Mafenit+ (Sülfatolamit+) 4-(Aminometil)benzensülfonamid H2NH2C SO2NH2

6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfabenzamid, sülfasetamid ve sülfanilamid olup sıklıkla karışım

halinde kullanılırlar. Folat redüktaz inhibitörü

Kendisi sülfonamid olmadığı halde antibakteriyel etkisini folik asidin yapısını değiştirerek gösteren Trimetoprim+ ‘de bu gruptan bir ilaçtır. Trimetoprim+ 5-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-2,4-pirimidin diamin 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil) pirimidin

N

NOMe

MeO

MeONH2

NH2

Ko-Trimoksazol (1:5 oranında trimetoprim ve sülfametoksazol karışımı) BACTRİM, BAKTON, BAKTRİSİD DS, BİBAKRİM, COTRİVER, KEMOPRİM, METOPRİM, MİKROSİD, SEPTRİN, TRİFEN, TRİMOKS Ko-Trimazin (1:5 oranında trimetoprim ve sülfadiazin karışımı) SULFATRİM Trimetoprim+

CH3O

CH3O

CH3O

CHO

NHCH2CH2CN

NaOC2H5

CH3O

CH3O

CH3O

CH2

CN

CH

NH

NH NH2

NH2

.HCl

Trimetoprim

+

3,4,5-Trimetoksibenzaldehid

b) ANTİMİKOBAKTERİYEL İLAÇLAR Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde

kullanılan ilaçlardır. Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Aside dayanıklıdır, hücre duvarı yüksek lipid içeriklidir. Bu nedenle mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci yüksek bakterilerdir. Birçok türü vardır, ama klinikte önemli olanlar;

1. Tüberküloz ve 2. Lepra hastalıklarından sorumlu olanlardır. 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar Kronik bir hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir hastalıktır. Lenfatik,

ürogenital veya sinir sistemi ile gastrointestinal kanalı da kapsayabilir. Hastalığın etkeni, 1882

13

yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’tir. M.tuberculosis yavaş gelişen, çoğalmaksızın uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren ve tedavi sorunu olan bir bakteridir. Tüberküloz başlangıcını gösteren semptomların bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece röntgen bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testi de tanı da kullanılır. Tüberküloz tedavisinde 1930’lara kadar, şimdi etkisiz olduğu bilinen çeşitli yöntemler uygulanmıştır. 1938’de sülfanilamidin, 1939’da dapsonun, 1944’de p-aminosalisilik asidin (PAS), 1946’da tiyasetazonun, 1952’de izoniazid ve pirazinamidin, 1961’de etambutolun antitüberküler aktivitesi bulunmuştur. 1944 yılında izole edilen streptomisinin 1945 yılında hayvanlarda, 1946 yılında insanlarda tüberkülozda etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer antibiyotiklerin antimikobakteriyel etkilerinin incelenmesi sonucu, daha sonraki yıllarda viomisin, sikloserin, kanamisin, kapreomisin ve rifampin tanıtılmıştır.

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal olarak aşağıdaki şekilde

sınıflandırılabilir: -Aminosalisilatlar ve türevleri: p-Aminosalisilik asid, benzoilpas kalsiyum, pashidrazid

ve pasiniazid -Antibiyotikler ve türevleri: Rifampin, streptomisin sülfat ve sikloserin -Heterosiklik amidler: Etiyonamid, protiyonamid, pirazinamid ve morfazinamid -Hidrazidler ve türevleri: Metazid, ftivazid ve izoniazid -Diğer bileşikler: Etambutol hidroklorür ve tiyasetazon -Karışımlar: İzoniazid+rifampin, izoniazid+pirazinamid+rifampin

M. tuberculosis tedavi sorunu olan bir bakteridir. Hastalığın kronik bir hastalık olması nedeniyle tedavi uzun sürer. Uzun süreli tedavilerde genelde ilaç oral uygulanır. Tedavide en önemli sorun, ilaca karşı hızla direnç gelişmesidir. Bu nedenle tüberküloz tedavisinde tek ilaç değil, bakterinin duyarlılığına göre ayarlanmış ikili, gerekirse üçlü veya dörtlü kombinasyonlar kullanılır.

Son 50 yıl boyunca tedavideki gelişmelerin sonucu olarak, önceleri yaygın ve öldürücü bir hastalık olan tüberküloz nadir görülen, tedavi edilebilen bir hastalık olmuştur. Bununla beraber, son zamanlarda AIDS hastalığının sonucu olarak tüberküloz tekrar ortaya çıkmaktadır.

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar M. tuberculosis’e karşı seçici aktivite gösterirler. Terapötik uygunluğu ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır. Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu durumlarda kullanılır. Primer ilaçlar İzoniazid+ 4-piridinkarboksilik asid hidrazid İ.N.H., İSOVİT

N CONHNH2

Pirazinamid+ Pirazinkarboksamid PİRALDİNA, PİRAZİNİD, TÜBERAMİD N N

CONH2

Morfazinamid+

N-(morfolinometil)pirazinkarboksamid MORFOZİD, PİAZOLİNA N

ON N

NO

H

14

Etambutol+

2,2’-(etilendiimino)-di-1-butanol N,N’-Etilenbis(2-aminobütan-1-ol) ETHAMBUTOL, MİAMBUTOL, TAMBUTOL, TÜBEROL

HOCH2CHH5C2

NH

CH2

CH2

NH

CH

C2H5

CH2OH

Rifampin+

RİFCAP, RİFEX, RİFADİN, PİFAMPİN

Streptomisin sülfat+

STREP-DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE

Sekonder ilaçlar Etiyonamid+ 2-Etil-4-piridinkarbotiyoamid ETYOMİD

NS

NH2C2H5

Protiyonamid+

2-Propil-4-piridinkarbotiyoamid PROMİD, TİONAMİD

S

NH2C3H7

N

Sikloserin+

4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP NH

O

NH2 O

p-Aminosalisilik asid+(PAS) PAS

NH2 COOH

OH Kapreomisin+ Tiyasetazon+ N-[4-[[(Aminotiyoksometil)hidrazono]metilen] fenil]asetamid CİTAZON

CH3CONH CH

N NH

S

NH2 p-Aminosalisilik asid+

CH3

HNO3

CH3

NO2

Cl2

CH3

NO2

ClNH3

CH3

NO2

NH2 HNO2

Diazolama

CH3

NO2

N+

NCH3

NO2

OHKMnO4

NO2

OHCOOH

NH2

OHCOOH

H2H2O

15

Tiyasetazon+

CHO

NH2

NH2 NH

S

NH2

CH

NH2

N NH

S

NH2

(CH3CO)2O

CH N NH

S

NH2

NHCOCH3

+

2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar

İlk defa 1874 yılında Hansen adlı araştırıcı tarafından tanımlanan lepra, Hansen hastalığı

olarak da isimlendirilmektedir. Bugün lepra, bulaşma yeteneği düşük olan, başlangıçta yavaş gelişen ve sonunda deformasyonlara ve mutilasyonlara (organların düşmesi) neden olan kronik bir enfeksiyon hastalığı olarak bilinmektedir. Lepranın insanlardaki etkeni, Hansen basili olarak da bilinen Mycobacterium leprae’dır.

Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar iki gruba ayrılır: Sülfonlar (dapson, asedapson ve sülfokson sodyum) ve diğer bileşikler (klofazimin, rifampin, tiyambutosin, talidomit, etiyonamid, protiyonamid, izoniazid ve tiyasetazon)

Sülfonlar

S

O

O

R1R

Bileşik R=R1 Dapson+ 4,4’-Diaminodifenil sülfon NH2

Asedapson+

4,4’-Diasetildiaminodifenil sülfon

NHCOCH3

Dapson+

NHCOCH3

SO2Cl2AlCl3

CH3CONH SO

ONHCOCH3

NH2 SO

ONH2

2HCl

16

Diğer bileşikler Klofazimin+ N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1-metiletil)imino]-2-fenazinamin

Cl

N

N N CH(CH3)2

NH

Cl

Rifampin+

RİFCAP, RİFEX, RİFADİN

Tiyambutosin+ 1-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-bütoksi fenil)-2-tiyoüre

NH

S

NH

(CH3)2N OC4H9

Talidomit+

3-Ftalimidoglutarimid THALIDOMIDE PHARMION

NH

O O

N

O

O c) KİNOLONLAR

Antibakteriyel bileşiklerin önemli bölümünü oluştururlar. Bu grup ilaçlar “giraz inhibitörleri” olarak adlandırılırlar. Üretim ve kliniğe sunuldukları tarih bakımından birinci ve ikinci jenerasyon kinolon grubu bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Kliniğe sunulan ilk bileşik nalidiksik asid 1962 yılında tedaviye girmiştir. 1984 yılında norfloksazin ile ikinci jenerasyon kinolon grubu ortaya konulmuştur.

Kinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterirler.

NN N NH

O

1,8-Naftiridin KinolinPirido[2,3-b]piridin Benzo[b]piridin 4-Kinolon

1,4-dihidrokinolin-4-on Yapı-Etki İlişkileri:

N

O

R

COOH

123

456

78

17

1. N(1) den alkilasyon antibakteriyel etki için temel koşuldur. 1.Konumda sübstitüent bulunması molekülü aktif olan keto formda tutmak için önemlidir. Ayrıca bu alkil grubu iki karbon zincirinden uzun olmamalıdır. Siklopropil grubu ile optimum özellikler elde edilmiştir. 2. 6.konuma F sübstitüsyonu olanlar en yüksek etkilidirler. 3. 4.konumda bir okso ve 3.konumda da COOH olmalıdır. Bunların arasında bir H köprüsü oluşur. Bu nedenle en uygun sübstitüent karbonil grubudur. Bu grubun serbest olması veya metabolizma yoluyla kolayca kopabilecek bie ester yapısında olması gerekir. Bu şekilde prodrug halinde bulunan bileşiğin biyoyararlanımı yükselebilir. 4. 2.konumda sübstitüent olması, DNA-giraz enziminin moleküle yaklaşımını güçleştirdiği için, aktiviteyi azaltır. 5. 7.konumda piperazin gibi bazik grupların olması etkiyi artırır. 6. Yapı, bisiklik aromatik özellik göstermelidir. 7. 5.konum nonsübstitüe olmalıdır.

Birinci kuşak kinolonlar Nalidiksik asid+ 1-Etil-1,4-dihidro-7-metil-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid NALİGRAM

N N

O

CH2CH3

COOH

CH3

Oksolinik asid+ 5-Etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksilik asid UROTRATE

N

O

CH2CH3

COOHO

O

Pipemidik asid+ 8-Etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(piperazin-1-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilik asid

NN

N

N N

O

CH2CH3

COOH

H

Sinoksazin+ 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]sinnolin-3-karboksilik asid

NN

O

CH2CH3

COOHO

O

Rosoksazin+ 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-7-(piridin-4-il) kinolin-3-karboksilik asid

NN

O

CH2CH3

COOH

18

İkinci kuşak kinolonlar (florokinolonlar) 1. Grup: İdrar yolu enfeksiyonlarında kullanılan florokinolonlar Norfloksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid NOROXİN N

NN

O

CH2CH3

COOHF

H

Pefloksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid PEFLACİNE N

NN

O

CH2CH3

COOHF

CH3

Enoksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid ENOKSETİN, NOKSİF N

NN N

OCOOHF

H CH2CH3 2. Grup: Standart sistemik enfeksiyonda kullanılan florokinolonlar Ofloksazin+ (R)-9-Floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-piperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-d,e]-1,4-benzoksazin-6-karboksilik asid GİRASİD, KOZOKSİN, MENEFLOKS, OFKOZİN, OFLOCİDE, TARİVİD, UROSİN, DROVİD, EXOCİN, OFLOKS

NN

OCOOHF

CH3

NO

CH3 Levofloksazin+ Ofloksasin’deki 3. konumdaki H’nin S formu CRAVİT, TAVANİC

Siprofloksazin+ 1-Siklopropil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid CİFLOSİN, CİFLURON, CİPRASİD, CİPRO, CİPROKTAN, CİPROLON, CİPROXİN, FLOSİPRİN, LOXASİD, PROXACİN, ROFLAZİN, ROXİN, SANSET, SİFLOKS, SİPROSAN, SİSPRES, UROCİPROXİN

NN

N

OCOOHF

H

Gatifloksazin+ 1-siklopropil-6-floro-8-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid BONOQ, GATİFLO, TEQUİN N

NN

COOHO

F

OMeH

19

Fleroksazin+ 1-(2-Floroetil)-6,8-difloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilik asid MEGALOCİN, QUİNODİS

NN

N

O

CH2CH2F

COOHF

CH3 F

3. Grup: Atipik ve Gram(+) bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan florokinolonlar Grepafloksazin+

1-Siklopropil-5-metil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3-metilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid RAXAR

NNH N

COOHOCH3

F

CH3 Sparfloksazin+ 1-Siklopropil-5-amino-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid N

NH N

COOHONH2

F

CH3

F

CH3

4. Grup: Anaerob bakterilere etkili florokinolonlar Trovafloksazin+ 1-(2,4-Diflorofenil)-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz-3-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid TROVAN

F

F

N N N

OCOOHF

NH2

Moksifloksazin+ 1-Siklopropil-6-floro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-okso-7-(oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid AVELOX, MOXİTEC, PİTOXİL N

COOHO

F

OMeN

N

H

Lomefloksazin+ 1-Etil-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3-metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid OKACİN

NN

CH2CH3

N

COOHO

F

H

CH3

F

20

Nalidiksik asid+

N NH2CH3

EtOCHCOOEt

COOEt N NCH3

O

H

COOEt

N NCH3

O

CH2CH3

COOH

+∆ C2H5I/KOH

H2O

Oksolinik asid+

EtOCHCOOEt

COOEt

N

O

H

COOEtO

O

O

O

O

O NO2

O

O NH2

N

O

CH2CH3

O

O

COOH

+

∆ C2H5I/KOH

H2O

HNO3 Red.

Pipemidik asid+

N

N NH2CH3SEtOCH

COOEt

COOEt

N

N N

O

H

COOEt

CH3S

N

N NCH3S

O

CH2CH3

COOH NN HH

NN

N

N N

O

CH2CH3

COOH

H

+∆

(C2H5O)2SO2/KOH

H2O

DMSO

Rosoksazin+

NNO2

NNH2

EtOCHCOOEt

COOEt

NN

O

H

COOEt

NN

O

CH2CH3

COOH

Fe/CH3COOH+

(C2H5O)2SO2/KOH

H2O

∆

21

Norfloksazin+

NH2Cl

F

EtOCHCOOEt

COOEt NCl

O

H

COOEtF

NCl

O

CH2CH3

COOHF NN HH

NN

N

O

CH2CH3

COOHF

H

+ ∆C2H5Br/TEA

NaOH

Siprofloksazin+

EtOCHCOOEt

COOEt NCl

O

H

COOEtF

NO2Cl

F

NH2Cl

F

Br

NCl

OF COOH

NN HHN

NN

OF

H

COOH

+ ∆Red.

KOH

d) OKSAZOLİDİNONLAR

Son yıllarda Slee ve arkadaşları tarafından DUP-721 koduyla klinik denemelere sunulan bileşik, oksazolidinon temel yapısına sahip olup 0.5-4 µg/ml konsantrasyonda özellikle S.aureus, S.epidermidis gibi bakterilerle B.fragilis türlerine etkili bulunmuştur. Özellikle β-laktamaz salgılayan ve metisiline de dirençli bakteri izolatlarına karşı etkili bulunmuştur. Bu grup maddeler protein sentez inhibitörüdürler. DUP-721+ (S)-N-[[3-(4-asetilfenil)-2-okso-5-oksazolidinil]metil] asetamid

N OCH3CO

O

NHCOCH3 Eperezolid+ (U-100592) (S)-N-[[3-(3-floro-4-[4-(2-hidroksiasetil)piperazin-1-il]fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil]asetamid

NN N O

O

NHCOCH3F

O

CH2

OH

Linezolid+ (U-100766) (S)-N-[[3-[3-floro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil]asetamid ZYVOX, ZYVOXİD

NO N O

O

NHCOCH3F

22

e) NİTRO HETEROSİKLİKLER 1. NİTROFURAN TÜREVLERİ Sistemik antiseptikler (insana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline antisepsis, bu amaçla kullanılan bileşiklere antiseptik bileşikler denir) içinde en önemli grubu oluşturan 5-nitrofuran türevleri 1900’lü yıllarda sentez edilmelerine rağmen, üriner ve gastrointestinal bakteri enfeksiyonlarına karşı antiseptik olarak 1970’li yıllarda tedaviye sokulmuştur. Bu türevlerin çoğu antiprotozoal olarak da etkilidirler.

O O CH2OHO CHO OO2N CHO

Furan 2-Furfurol 2-Furfural 5-Nitro-2-furfural

O CH2OH

Oksidasyon

O CHO

HNO3/Asetik anhidrid

O CH

O2NOCOCH3

OCOCH3 5-Nitrofurfural birçok reaksiyona açıktır. Cannizaro reaksiyonu ile 5-nitrofuranoik asid ve 5-nitrofurfurol, hidroksil amin ile oksim, hidrazin türevleri ile hidrazon türevleri, semikarbazid türevleri ile semikarbazon türevleri ve sübstitüe aminler ile Schiff bazı gibi türevlere ulaşmak mümkündür. 5-Nitrofurfural’in bütün bu reaksiyonlara dayalı çok sayıda türevi hazırlanmış, biyolojik özellikleri taranarak bazıları tedaviye sunulmuştur. Bu bileşikler 2 temel grupta toplanabilir: -Azometin grubu taşıyanlar -Vinil yapısı taşıyanlar

Azometin grubu taşıyanlar Bu bileşik grubunda 5-nitrofurfural asiklik veya heterosiklik primer aminlerle azometin bağı oluşturmuşlardır. Genellikle antimikrobiyal etkileriyle bilinen bu bileşikler harici antiseptik özelliklerinden çok dahili antiseptik olarak (bağırsak ve üriner antiseptiği gibi) kullanılırlar.

O CH=N-RO2N

Bileşik R KullanımıNifuroksim+ 5-Nitro-2-furfural oksim

-OH Harici antiseptik

Nitrofurazon+ 5-Nitro-2-furfural semikarbazon FURAZOL, FURACIN, FURADERM N

HNH2

O

Lokal antiseptik

Nifuroksazit+ p-Hidroksibenzoik asid 5-nitro-2-furfurilidenhidrazid DİAFURYL, ENDOSİN, ERCEFURYL, ERFULYN, NİFKOL, NİFURYL, NÜFRO

OHNH

O

Bağırsak antiseptiği

Furazolidon+ 3-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-2-oksazolidinon DİYAREKS, FUREKS, FUROKSAN

ON

O

Bağırsak antiseptiği

23

Nifuratel+ (±)-5-[(Metiltiyo)metil]-3-[(5-nitro-2-furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon ON

O

S CH3

Üriner antiseptik

Furaltadon+ (-)-5-Morfolinometil-3-[(5-nitro-2-furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon

NOON

O

Üriner antiseptik

Nitrofurantoin+ (5-Nitro-2-furfurilidenamino) hidantoin PİYELOSEPTYL, URİSEPTİN N N

O

O

H

Üriner antiseptik

Edrofuraden+ 1-(2-Hidroksietil)-3-(5-nitro-2-furfurilidenamino)-2-imidazolidinon

N N

OOH

Üriner antiseptik

Tiyofuraden+ 3-(5-Nitro-2-furfurilidenamino)-2-imidazolidintiyon

N N

SH

Üriner antiseptik

Nifurtimoks+ 4-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-3-metiltiyomorfolin-1,1-dioksit

SO2NCH3

Bağırsak antiseptiği

5-Nitrofuran türevi bileşiklerin sentezlerinde temel madde 5-nitrofurfural diasetat’tır.

OO2N CHOOO2N C

H

OCOCH3

OCOCH3

(CH3CO)2O

5-Nitrofurfural diasetat’ın tiyosemikarbazid’le muamelesiyle nitrofurazon, heterosiklik

aminlerle reaksiyonu sonucu heterosiklik tip türevler elde edilir.

OO2N CH

OCOCH3

OCOCH3

OO2N N OH

OO2N N NHCONH2

OO2N N NH

O

OHOHH2NNHCO

OO2N N R

H2NOH

H2NNHCONH2

H2NRR=Heterosiklik

24

Heterosiklik halka içeren azometin türevi bileşiklerin sentezlerinde hareket maddesi olarak kullanılan heterosiklik aminler;

-3-Aminooksazolidin-2-on (furazolidon), -3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on (nifuratel), -3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on (furaltadon), -3-Aminoimidazolidin-2,5-dion (nitrofurantoin), -3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on (edrofuraden), -3-Aminoimidazolidin-2-on (tiyofuraden), -4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit (nifurtimoks)

Bunların sentezleri aşağıdaki gibi yapılır. 3-Aminooksazolidin-2-on

NH2 NH2 O NH2

NH

OHN

O

ONH2+

EtOCOCl

3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on ve 3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on

OHOHOH

CH3

SO2Cl

OCH3

O

OOSO2

NH O

O

O

S CH3

N O

O

ONO

O

N O

N ONH2

O

N ONH2

O

SCH3O

SCH3

+

Aseton

H+

H2NNHCOOC2H5

CH3SNa

Aseton

H+

H2NNHCOOC2H5

Levo form

(+)-D-Tartarik asid

3-Aminoimidazolidin-2,5-dion

NNH2OH

ONH2O

N NHCONH2N

NHNH2

O

OCH3

OCH3 NH2 N

HCO NH2

ClCH2COOHH2NNH2

H2NNHCH2COOHOCN -

Baz

+ ClCH2COOH∆

+

25

3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on

NNH2 NH

OOH

OH

NN

NH2

O

OHH2NNHCH2CH2OHOCNCH2CH2OH ∆

4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit

OHSH

OCH3 S

OH

OH

O S

CH3

O SO2

CH3

N SO2

CH3

NH2

KOH

KHSO4

H2O2H2NNH2.H2O

Vinil grubu taşıyanlar

5-Nitrofuran halkasıyla azometin grubu arasına, konjugasyonu artırıcı vinil grubu getirilerek türetilen bileşiklerdir. Bu bileşikler, sadece sindirim kanalı antiseptiği olarak kullanılırlar. Nifurpirazin ve nifurzit, bu amaç için kliniğe sokulmuş ancak yan etkileri nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Vinil grubu taşıyanlar Nifurpirazin+ 3-Amino-6-[2-(5-nitro-2-furfuril)vinil]piridazin

N NO C

HCH

NH2O2N

Nifurzit+ 5-Nitro-2-tiyofenkarboksilik asid [3-(5-nitro-2-furfuril)alliliden]hidrazid SO C

HCH

O2NCH

N NH

O

NO2

Nifurpirazin+

OO2N CHON N

CH3 NHCOCH3

N NO C

HCH

NHCOCH3O2NN N

O CH

CH

NH2O2N

+(CH3CO)2O

HCl

Nifurzit+

OO2N CHO OO2N CH=CHCHOSH2NNHOC NO2

SO CH

CH

O2NCH

N NH

O

NO2

CH3CHO

H+

26

2. NİTROİMİDAZOL TÜREVLERİ Amibiyazise karşı antiamibik ilaç olarak kullanılırlar. Amoeba sınıfı Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica ‘nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder. 5-Nitroimidazoller, amibik apse de dahil olmak üzere bağırsak ve sistemik amibiyazisin tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Ayrıca bakteriyel enfeksiyonlarda, giardiyazis, trikomoniyazis ve diğer protozoal hastalıklarda da etkilidirler. Bu bileşiklerin 5-numaralı konumlarında bulunan nitro grubu aktivite için şarttır. Metronidazol+ 2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol ANAEROBEX, FLAGYL, METRAJİL, METRONİDAZOL, METRONİDAZOLE FRESENİUS, METROSEL, NEO-PENOTRAN, NİDAZOL, ROZA, METRAZOL

N

N CH3

CH2CH2OH

O2N

Ornidazol+ 1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol BİTERAL, BİTAZOL, BORNERAL, ORNİDAL, ORNİDONE, ORNİSİD, ORNİTOP

N

N CH3O2N

OH

Cl

Seknidazol+ 1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol FLAGENTYL

N

N CH3

CH2

CH

O2N

OHCH3

Tinidazol+ 1-[2-(Etilsülfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol FASİGYN

N

N CH3

CH2CH2SO2C2H5

O2N

Nimorazol+ 1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol NAKSOJİN

N O

N

NCH2CH2

O2N

Metronidazol+, Seknidazol+, Ornidazol+

HCl

O

OHCl

NH2 CH3

NH N

NH

CH3

N

NH

CH3O2N

N

N CH3O2N

OH

ClOH

N

N CH3O2N

CH3

OH

N

N CH3O2N

OH

Cl

ClOH

OCH2Cl

HNO3 H2SO4

OH -/ ∆

Metronidazol

OH

OH

-

-

Seknidazol

Ornidazol

27

Tinidazol+

CH3 SO2ClC2H5SO2

OH

CH3 SO2OCH2CH2SO2C2H5

N

N CH3

H

O2N

N

N CH3O2N

SO2C2H5

Piridin+

∆

Nimorazol+

N

NNa

O2NONCl

N O

N

NO2N+

Ksilen

OH -

3. NİTROTİYAZOL TÜREVLERİ

Antihelmintik bir ilaç (insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlar) olan Niridazol bu gruptadır. Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon

N

SO2N NH2

N

SO2N NHCONHCH2CH2Cl NN

N

SO2N

OH

+ OCNCH2CH2Cl∆

f) ANTİBİYOTİKLER

Antibiyotikler, antibakteriyel kemoterapötikler içinde önemli yer tutan ilaç grubudur. 1929 yılında Alexander Fleming tarafından tesadüfen penisilinin keşfedilmesi ve 1940 yılında Florey ve arkadaşlarının kristalize penisilini saf olarak elde etmesi ile bakteriyel enfeksiyon hastalıklarla mücadelede kliniğe önemli bir olanak sunulmuştur. 1944 yılında, streptomisin sülfatın Streptomyces griseus ‘tan üretilmesi ile birçok yeni antibiyotik tedaviye girmiştir. Antibiyotikler, tıpta enfeksiyon hastalıklarla mücadeledeki önemi yanında, ayrıca veteriner hekimlikte, hayvancılıkta et, süt, yumurta veriminin artırılmasında önemli ilaçlar olarak öne çıkmıştır. 5000-6000 yıl öncesinde Çin kaynaklarında, bazı çürük bitkisel materyalin çeşitli yaraları iyi ettiği kayıtlıdır. Ancak Pasteur ve Joubert, 1877 yılında bilimsel anlamda iki farklı mikroorganizmanın aynı ortamda diğerine zarar verdiğini göstermiştir. 1889 yılında Vuillemin, antibios (bir canlının başka canlıyı yok etmesi) deyimini tanımlamış ve böylece antibiyotik kavramı ortaya çıkmıştır. Weckman’ın daha bilimsel tanımına göre antibiyotik; bakteri, fungus ve aktinomisetlerin metabolizmaları sonucu oluşan sekonder hücre metabolitleri olup, küçük konsantrasyonlarda bile patojen mikroorganizmaların gelişimini önlerler. Ancak günümüzde klinikte kullanılan çok sayıda antibiyotik, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın sekonder metaboliti olarak fermentasyon ortamından kazanılarak tedaviye sunulmasından çok, biyosentetik ve sentetik yolla daha ekonomik şekilde üretilmekte ve tedaviye sunulmaktadır.

28

Antibiyotikler kimyasal yapılarına göre 8 grupta incelenirler: 1. β-Laktam antibiyotikleri 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 3. Tetrasiklinler 4. Makrolid antibiyotikler 5. Polipeptid antibiyotikler 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 1. β-Laktam antibiyotikleri Bu grup antibiyotikler, 1929 yılında Alexander Fleming tarafından Penicillium notatum’ un antibakteriyel etkisinin gözlenmesi ve 1940’lı yıllarda Florey grubunun kristalize penisilini üretmeleri ile kliniğe girmiştir. Günümüze kadar çeşitli β-laktam türevi antibiyotikler izole edilmiştir.Bunlar;

N

S

O

RCONH CH3

CH3HHOOC

N

SRCONH

X

OR'

COOHN

RCONH

O

OH

Penisilin (1940) Nokardisin (1976)X=H SefalosporinX=OCH3 Sefamisin (1971)

(1950)

N

O

O

OHH

COOHN

O

S NH2

OH

CH3

COOH

NO

S NHCOCH3

OH

RO

COOHKlavulanik asid (1976) Tiyenamisin (1977) Olivanik asid (1977)

N

SNHCO

RCONH

OCOOH

O R

O O

NHR1

Sefabasin

NO

XRCONH

SO3H

X=H, OCH3

Monobaktamlar

NO

NHOCHRCONH

COOHFormasidin

(1984)(1981) (1985)

Bütün bu bileşikler dikkate alındığında hepsinde ortak yapı β-laktam olup 1-azasiklobütan (1-azetidin) temel yapısını taşımaktadır. β-laktam antibiyotiklerinin bazıları sadece 1-azasiklobütanon içermeleri yanında çoğunluğu beşli veya altılı bir halka ile bisiklik kondanse yapılardır.

NHO

N

X

ON

X

O

1-Azabisiklo[3,2,0]heptan-7-on (Karbapenam)

1-Azasiklobütan-2-on (Azetidin-2-on)

1-Azabisiklo[4,2,0]oktan-8-on (Karbasefam)

β-Laktam antibiyotikleri genel olarak üç grupta incelenebilirler: 1.1.Penisilinler (1-azabisiklo[3.2.0]heptanonlar) 1.2.Sefalosporinler (1-azabisiklo[4.2.0]oktanonlar) 1.3.Dejenere penisilinler (1-azasiklobütanonlar)

29

1.1. Penisilinler Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarının esas yapı taşı olan mukopolisakkarit zincirinin peptit yapısındaki yan dallarındaki çapraz bağlanmayı inhibe ederler. Penisilinler, bu yan dal peptitlerinin bağlanmadan sorumlu D-alanil-D-alanin’in yapısal analogu olarak kabul edilirler. β-Laktam halkasındaki C7 atomu 120˚ lik bir açı yapması gerekirken, 90˚ lik bir açı yapmaktadır. Bu gergin yapı β-laktam halkasının, β-laktamaz enzimine veya asid ve bazlara karşı dayanıksız olmasına yol açar. Bu nedenle, bu yapının β-laktamaza (penisilinaz) veya asid ortama karşı korunmasını sağlayacak sübstitüsyonların yapılması gerekir. 6. Konumdaki açilamino grubunun açil kısmının büyük önemi vardır. Bu amid yapısı da, amidazla veya asid ortamda hidrolize uğrar. Bu grubun asid hidrolize karşı korunması için, amid karbonilinin α konumuna elektron çeken sübstitüentlerin bağlanması gerekir. Bu açil grubunun büyük olması ile β-laktam halkasının penisilinaza dayanıklılığı sağlanır. Bazı bakteriler β-laktamazları oluşturabilirler. Bu bakteriler, penisilinle temas ettiklerinde söz konusu enzimler indüklenirler. Bu nedenle, β-laktamazın etkileyemeyeceği penisilin türevleri sentezlemek gerekir. Bazı bakteriler de amidaz enzimini üretebilirler. 6-APA’ya bağlı açil grubunu kopartırlar. Bazı bakteriler ise penisilini parçalamaksızın ona karşı rezistans oluşturabilirler. Bunların hücre duvarları penisilinle etkileşmemektedir. Penisilin türleri -Kısa etki süreli penisilinler: Penisilinaz ve amidaz tarafından veya mide pH’sında parçalanarak aktivite kaybına uğrarlar. Penisilin G vb. -Asid hidrolize dayanıklı penisilinler: Açil grubunu oluşturan karbonil grubuna α konumundan kuvvetli elektron çeken gruplar bağlanırsa asid hidrolize dayanıklı penisilinler elde edilir. Fenetisilin, propisilin vb. -Penisilinaza dayanıklı penisilinler: Penisilinazın β-laktama saldırmasını sterik olarak bir engel ile önlemek için açil grubuna büyük gruplar bağlanır. Nafsilin, metisilin, kloksasilin vb. -Geniş spektrumlu penisilinler: Aside dayanıklıdırlar, fakat penisilinaza dayanıklı değildirler. Ampisilin, amoksisilin vb. -Depo penisilinler: Penisilin G’nin karboksil grubu yoluyla bazı organik bazlarla oluşturdukları organik tuzlar, suda çok az çözünürler. Bu nedenle bu tuzlar I.M. enjeksiyonla verildiklerinde çok yavaş bir şekilde absorbe olurlar. Prokain penisilin, benzatin penisilin vb. Benzatin ve Klemizol’ün iki bazik köşesi olduğu için bunların bir molekülü ile iki Penisilin G molekülü tuz oluşturur. Prokain ile Penisilin G birer molekülleriyle tuz oluştururlar ( Benzatin-Penisilin G: PENADUR, RETARPEN, Prokain-Penisilin G: PRONAPEN, Klemizol-Penisilin G: ANTİPEN, HİSTAPEN). a) Doğal penisilinler Penisilin grubu antibiyotiklerin ilk örneği olan penisilin G, Penicillium notatum kültüründen izole edilmiş ve benzilpenisilin olarak isimlendirilmiştir.

N

SNH2

O

CH3

CH3H

HOOC 6-Amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (6-APA) 6-Aminopenisilanik asid

1940-1954 Yılları arasında ilk elde edilen, klinik denemelerde ve tedavide kullanılan penisilinler, biyosentetik olarak elde edilen bileşiklerdir. Bu yıllarda penisilinin fenilasetik asid yan zincirindeki benzil grubu yerine çeşitli alkil ve aralkil grubu taşıyan birçok doğal penisilin hazırlanmıştır; bunlara “biyosentetik penisilinler” denir.

30

Biyosentetik penisilinler

N

SRCONH

O

CH3

CH3H

HOOC

Bileşik R Benzil penisilin+ (Penisilin G) 6-Fenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid KRİSTAPEN, BENZAPEN, DEVAPEN, İECİLLİNE, PENADUR, PRONAPEN

Fenoksimetil penisilin+ (Penisilin V) 6-Fenoksiasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid CLİACİL, PENOKSİL, PEN-OS

O

2-Pentenil penisilin+ (Penisilin F) 6-Butenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

CH3

Heptil penisilin+ (Penisilin K) 6-Hekzilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

CH3

4-Hidroksibenzil penisilin+ (Penisilin X) 6-(4-Hidroksifenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

OH

4-Amino-4-karboksibütil penisilin+ (Penisilin N) 6-(3-Amino-3-karboksi-propil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid NH2

HOOC

Alliltiyometil penisilin+ (Penisilin O) 6-(2-Propeniltiyo)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

CH2

S

p-Aminobenzil penisilin+ (Penisilin T) 6-(4-Aminofenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

NH2

Penisilin kimyası ve nomenklatür

NO

NO

N

O

ON

O

ON

S

ON

S

OKarbapenem Karbapenam Oksapenem Oksapenam Penem Penam

31

Penisilin Biyosentezi

OH

NH2 O

HOOC NH2

O OH

SH NH2 CH3

CH3

COOH

NH

SHNH2

HOOC

ONH

O CH3

CH3

COOH

N

S

O CH2OCOCH3

NH

ONH2

HOOC

COOH

N

S

O

CH3

CH3H

NH

ONH3

HOOC

OOC

N

S

O

CH3

CH3H

NH

O

R

HOOC

L-α-Aminoadipik asid

+

L-Sistein

+

L-Valin

Peptid sentetaz

* *

L-Tripeptid

Sefalosporin

siklaz

Sefalosporin C

Penisilin siklaz

+

-RCOOH veya RCONH2

Açil transferaz

b)Yarı sentetik penisilinler 6-APA’nın biyosentetik sentez yolu

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NH2

+Penisilin G veyaPenisilin V

Penisilin amidaz / NH3

6-APA

R-COOH

6-APA’nın sentetik sentez yolu

N

S

O

CH3

CH3

NH

O

COOH

N

S

O

CH3

CH3

N

COO

Cl

N

S

O

CH3

CH3

N

C4H9O

COOH

N

S

O

CH3

CH3

NH2

COOH

COOH

1) (CH3)2SiCl2

2) PCl5Si(CH3)2

2

C4H9OH H2O

+

32

Altıncı konumdan amin grubunun sübstitüe türevleri

N

SNH2

O

CH3

CH3H

HOOC

N

SRCONH

O

CH3

CH3H

HOOC

RCOOHN

SRCH2NH

O

CH3

CH3H

HOOC

RCH2X

RCHO

N

SRCH=N

O

CH3

CH3H

HOOC

6-Açil-APA 6-Alkil-APA

6-Alkil/ariliden-APA Bu üç türev içinde 6-açilaminopenisilanik asid (6-açil-APA) türevi antibakteriyel etkilidir. Bunun sonucu altı numaralı konumda açilamino temel yapısının bulunması aktivite için gereklidir. Penisilin V’nin oral yoldan daha etkili olduğu bulunduktan sonra molekülündeki benzil yapısındaki metilen grubu bir sübstitüsyonla daha etkili hale getirilerek fenetisilin+ [6-(α-fenoksi-α-metil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid] ve propisilin+ [6-(α-fenoksi-α-etil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid] sentezlenmiştir.

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

OR

R= H Penisilin VR=CH3 FenetisilinR=C2H5 Propisilin

Fenetisilin+ ve Propisilin+

O CH

COOH

R N

S

O

CH3

CH3

COOH

NH2

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NH

COCH

OR

ClCOOCH2CH(CH3)2

N(C2H5)3

+

R= CH3 FenetisilinR= C2H5 Propisilin

Penisilinaza dayanıklı ilk penisilinler

N

SRCONH

O

CH3

CH3H

HOOC

33

Bileşik R Metisilin+

6-(2,6-Dimetoksibenzamido)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

OMe

OMe Nafsilin+

6-(2-Etoksi-1-naftil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid NAFCİL

OC2H5

İzoksazol türevi penisilinaza dayanıklı penisilinler

NO

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

CO

CH3R2

R1

Bileşik R1 R2 Oksasilin+

6-(5-Metil-3-fenil-4-izoksazolil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-H

-H

Kloksasilin+

6-[5-metil-3-(2-klorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-H

-Cl

Dikloksasilin+

6-[5-metil-3-(2,6-diklorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-Cl

-Cl

Flukloksasilin+

6-[5-metil-3-(2-kloro-6-florofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid FİLİX, FLOKSİN

-F

-Cl

Metisilin+, Nafsilin+ ve Oksasilin+

N

SNH2

O

CH3

CH3H

HOOC

OMe

OMe

COCl

OC2H5

COCl

NO

COCl

Metisilin

Nafsilin

Oksasilin

34

Oksisilin grubu asidlerin hazırlanması şöyle yapılır:

R1

R2

CHO H2N-OH

R1

R2

CH=N-OH Cl2

R1

R2

C=N-OHCl

H3CCOCH2COOC2H5

NaOCH3

NO

R2

R1 COOC2H5

CH3 NaOH

SOCl2N

O

R2

R1CH3

COCl

Benzilpenisilinde metilen grubunun sübstitüsyonu için uygun diğer olasılıklar alkilasyon, aminasyon, hidroksilasyon, karboksilasyon ve halojenizasyon olarak sayılabilir.

CH

CO

NH2

CH

CO

R

CH

CO

OHCH

CO

X

BenzilpenisilinAminasyon Karboksilasyon

Hidroksilasyon HalojenasyonAmpisilin R:COOH, KarbenisilinR:SO3H, Sulbenisilin

Karboksil ve sülfonik asid sübstitüe türevler

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

RR1

Bileşik R R1 Karbenisilin+

6-(2-fenil-2-karboksi)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid GEOPEN

-COOH

Tikarsilin+

6-[2-(3-tiyenil)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid TİMENTİN

S

-COOH

Karfesilin+

6-(2-fenil-2-fenoksikarbonil)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-COOC6H5

Karindasilin+

6-[2-(2,3-dihidroinden-5-il)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-COOH

Sulbenisilin+

6-(2-fenil-2-sülfo)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-aza bisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

-SO3H

35

Karbenisilin+ ve Tikarsilin+

Ar CH COOH

COORSOCl2 Ar C

HCOORCOCl

N

S

O

CH3

CH3H

NH

COCH

ArCOOR

NaOOCNaHCO3N

S

O

CH3

CH3H

NH

COCH

Ar

NaOOC

COONa

6-APA

Ar: Fenil KarbenisilinAr: 3-Tiyenil Tikarsilin

Sulbenisilin+

CH2COOH

SO3

CHCOOHSO3H

SOCl2CHCOCl

SO3H NaHCO3

6-APASulbenisilin

Karfesilin+

CH COCl

COONaHCO3

6-APAKarfesilin

C-6 sübstitüe türevler Temosilin+ 6-[2-karboksi-2-(3-tiyenil)asetamido]-6-metoksi-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

SN

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

COOH

OMe

Aminopenisilinler

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

RNH2

Bileşik R Ampisilin+ 6-(2-Amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid ALFASİLİN, AMPİSİNA, MAKROSİLİN, NEGOPEN, NEOSİLİN, PENBİSİN, SİLİNA, AZOSİLİN

Amoksisilin+ 6-[2-Amino-2-(4-hidroksifenil)]asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid ALFOXİL, AMOKSİLİN, AMOKSİNA, AMOSİN, DEMOKSİL, LARGOPEN, MOKSİLİN, REMOXİL

OH

Episilin+ 6-[2-Amino-2-(1,4-siklohekzadien-3-il)]asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

36

Siklosilin+ 6-(1-Amino-1-siklohekzil)karbamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

CONH2

Ampisilin+, Amoksisilin+ ve Episilin+

CH

R COONaNH2

H3CCOCH2COOCH3CH

R COONaNH

CH3 CH

COOCH3

ClCOOCH3/N(C2H5)3

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

RNH26-APA/NaHCO3

Siklosilin+

COOH

NH2

COCl2

NH

O

O

O

6-APA Siklosilin

Aminopenisilinlerin ön ilaç türevleri Amin grubu üzerinden hazırlanan türevler (açilüreido penisilinler)

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NH

COCH

NHR1

C-RO

Bileşik R R1 Apalsilin+

6-[2-[[(4-hidroksi-1,5-naftiridin-3-il)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

N

NOH

-H

Azlosilin+ 6-[2-[[(2-okso-1-imidazolidinil)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

NH N

O

-H

Mezlosilin+ 6-[2-(3-metilsülfonil-2-okso-1-imidazolidinilkarboksamido)-2-fenil]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid BAYPEN

N N

O

CH3-SO2

-H

Piperasilin+ 6-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarboksamido)-2-fenil] asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid PİPRAKS, TAZOCİN

N NH5C2

O O

-H

Aspoksisilin+ 6-[2-[2-amino-3-(metilkarbamoil)propiyonamido]-2-(4-hidroksifenil)]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

CH3 NH

ONH2

-OH

37

Apalsilin+

N

NOH

COOH ClCOOC2H5/TEA

Ampisilin /TEAApalsilin

Azlosilin+ ve Mezlosilin+

RN NH

OCOCl2 RN N-COCl

O

Ampisilin/TEAN

S CH3CH3

COOH

NH

COCH

NHCON

N

O

R

R: H AzlosilinR: CH3SO2 Mezlosilin

Piperasilin+

N NCH3CH2 COCl

O O

Ampisilin / TEAPiperasilin

CH

COOHNH2

TEA N NCH3CH2

O O

CO NH

CH COOH

ClCOOC2H5 / TEA

+

Karboksil grubu üzerinden hazırlanan türevler (diester ön ilaçlar)

N

S

O

CH3

CH3

NH

COCH

NH2

COOR Bileşik R Bakampisilin+

6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil ester BACAMPİL, BAKAMSİLİN, PENBAK

CH

OCH3 O

OC2H5

Talampisilin+

6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranil ester

O

O Pivampisilin+

6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil ester

CH2OCOC(CH3)3

Lenampisilin+

6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil ester

O O

O

CH3

38

Bakampisilin+

N

S

O

CH3

CH3

COOK

NH

COCH

N3

CH3

Cl OCOOC2H5

COOCH3

OCOOC2H5

H2/Pd-CBakampisilin

Diğer modifiye penisilinler

Bu konuda yapılan en önemli araştırmalar, penam yapısındaki β-laktam temel fonksiyonu korunarak yapılan modifikasyonlarla ulaşılan türevlerdir. Bu modifikasyonlar şöylece özetlenebilir:

N

S

O

CH3

CH3

COOH

4

1 2

356

7

-Karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesi (izopenamlar) -Dört numaralı konumdaki kükürt atomu yerine metilen ve oksijen getirilmesi “-CH2-“ karbapenam ve karbapenem “-O-“ oksapenam=klavam -C-2, C-3 arası çifte bağ içeren türevlerin oluşturulması (penemler) İzopenam bileşikleri

Bunlar karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesiyle elde edilen bileşiklerdir. Gram(-) bakterilere karşı yüksek etkilidirler. Ayrıca β-laktamaz’a karşı da penam türevlerine göre daha dayanıklıdırlar. Bu gruptan iki örneğin klinik denemeleri devam etmektedir. Karbapenam ve karbapenem penisilinler Tiyenamisin+ 3-[(2-aminoetil)tiyo]-6-(1-hidroksietil)-7-okso- 1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid

NCOOHO

CH3

OH

SNH2

İmipenem+ 6-(1-hidroksietil)-3-(2-iminometilaminoetiltiyo)-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid İmipenem-silastatin: TİENAM

NHN

NCOOHO

CH3

OH

SH

Silastatin+

7-[(2-amino-2-karboksietil)tiyo]-2-[[(2,2-dimetil siklopropil)karbonil]amino]-2-heptenoik asid

CH3

CH3

ONH

COOHS

NH2

COOH

39

Meropenem+

6-(1-hidroksietil)-3-[5-(dimetilaminokarbonil) pirolidin-3-il]tiyo-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboksilik asid MERONEM

NHN

COOHO

CH3

OH

S CON(CH3)2

Oksapenam türevleri ve β-laktamaz inhibitörleri

1976 yılında Streptomyces clavuligerus kültüründen elde edilen klavulanik asid β-laktamaz inhibitörü olarak kliniğe girmiştir. Penisilini hidroliz eden enzimler, özellikle penisiline direnç kazanan bakteriler tarafından salgılanır. Bunlara “penisilinaz” veya “β-laktamazlar” denir. Laktamazlar, alkali ortamdaki hidrolitik reaksiyonlara benzer şekilde β-laktam grubu antibiyotiklerin laktam yapısını açarak penisilloik asid oluşmasına neden olur.

Bakterilerde, β-laktam antibiyotiklerine direnç gelişmesinin en önemli nedeni, β-laktamaz salgısının indüklenmesidir. Bu olay, klinik açıdan çok önemlidir. β-Laktamaz enzimi, kromozomlardaki genetik şifre veya dirençli plazmid oluşumuyla ortaya çıkar. β-Laktamazlar Sykes ve Matthew tarafından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır:

Kromozomal β-laktamazlar a) Tip-I laktamazlar, sefalosporinlere etkilidir. b) Tip-II laktamazlar, penisilinlere etkilidir. c) Tip-IV laktamazlar, hem penisilin hem de sefalosporinlere etkilidir. Rezistans-plazmid β-laktamazlar a) Tip-III laktamazlar, penisilin, sefalosporin ve monobaktamlara etkilidir. b) Tip-V laktamazlar, penisilin, sefalosporin, monobaktam ve izoksazolil penisilinlere

etkilidir. Gram(+) bakteriler, sitoplazmada sentezlenen β-laktamazı salgılarken, Gram(-)

bakterilerde β-laktamaz ancak bakteri hücresinin parçalanması halinde salgılanır veya ortama dökülür. Penisilin türevlerinin β-laktamaza karşı dirençleri β-laktam halkasının sterik yönden korunması veya ilacın β-laktamaza spesifik etkili bir bileşik ile kombine edilmesi ile sağlanır. Bu bileşiklerden en önemlileri aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Bileşik Formül Kullanılış Klavulanik asid+ 3-(2-Hidroksietilen)-7-okso-4-oksa-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid N

O

O COOH

OH

Amoksisilin ve tikarsilinle kombine kullanılır.

Sulbaktam+ 7-Okso-3,3-dimetil-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit PRİMASEF, SULPERAZON N

S

COOH

CH3

CH3

O

O O

Ampisilinle kombine edilir.

Tazobaktam+ 3-Metil-7-okso-3-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit

NN

N

N

S

COOH

CH3

O

O O

Ampisilin ve piperasilinle kombine edilir

40

BRL-42715 6-(1,2,3-Triazol-4-il)metilen-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid

NN

N

N

S

COOHO

H

Amoksisilin-klavulanik asid kombinasyonu = Ko-Amoksilav AMOKLAVİN, AMOKSİLAV, AUGMENTİN, BİOMENT, CROXİLEX, KLAMOKS, KLAVUNAT, KLAVUPEN Tikarsilin-klavulanik asid kombinasyonu TIMENTIN Ampisilin-Sulbaktam kombinasyonu = Sultamisilin ALFASİD, AMPİSİD, COMBİCİD, DUOBAK, DUOBAKTAM, DUOCİD, DUOSİLİN, NOBECİD, SULBAKSİT, SULCİD, SULTASİD, SULTİBAC Piperasilin-Tazobaktam kombinasyonu TAZOCIN Sulbaktam+

N

S

COOH

CH3

CH3

O

O O

BrBr

N

SNH2

O

CH3

CH3H

HOOC

NaNO2/HClN

S

O

CH3

CH3H

HOOC

NN

N

S

O

CH3

CH3H

HOOC

BrBr

Br2

KMnO4

N

S

COOH

CH3

CH3

O

O O

H2/Pd-C

+

Penemler Bunlar, 2-3 nolu karbon atomları arasında çifte bağ içeren bileşikler olup karbapenemlerden farklı olarak dört numaralı konumda kükürt atomu içerirler. Sultamisilin+ (Sulbaktam-ampisilin çift esteri)

N

SN

S

O

CH3

CH3

COO

NH

COCH

NH2

CH2

OO O

O O

6-(aminofenilasetilamino)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid [(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-il)karboniloksi]metil ester S,S-dioksit

41

1.2. Sefalosporinler

β-laktam antibiyotikleri içinde bir diğer önemli grubu sefalosporinler oluşturmaktadır. Sefalosporin C ilk defa 1945 yılında bulunmuş, 1950 yılında G.Rotzu tarafından Cephalosporium acremonium kültüründen elde edilmiştir. Daha sonra 1971 yılında sefamisin ve 1984 yılında sefabazin izole edilmiştir. Bu bileşiklerden hareketle yarı sentetik sefalosporin türevleri hazırlanmıştır.

N

S

CH2OCOCH3

COOHO

NH

COCH

NH2

COOH

Sefalosporin C 7-[2-(3-amino-3-karboksipropil)asetamino]-3-asetoksimetil-8-

okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Yapı ve Nomenklatür Sefalosporinler, β-laktam ve 1,3-tiyazin halkalarının kondensasyonu ile oluşmuş, 5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan temel yapısı taşırlar. Bu yapı 2 ve 3 numaralı konumları arasında çift bağ taşır ve penisilinlerden farklı olarak bir doymamış grup vardır. Bu nedenle 5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en olarak adlandırılır. Genelde sefalosporin halka sistemleri, beşinci konumdaki kükürt atomunun izosterleriyle değiştirilecek olursa;

N

X

O 1 23

4

56

78

X: -CH2- Karbasefam (1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -S- Sefam (5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -O- Oksasefam (5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) Doğal sefalosporinlerde temel yapı;

N

S

CH2OCOCH3

COOHO

NH2

7-amino-3-asetoksimetil-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid 7-Amino sefalosporik asid (7-ACA) 3-Asetoksi grubunun hidrojen ile yer değiştirmesiyle 7-ADCA yapısı oluşur.

N

S

COOHO

NH2

CH3

7-amino-3-deasetoksisefalosporik asid (7-ADCA)

a) Sefem grubu sefalosporinler

Bilindiği gibi 7-ACA’nın yedinci konumda amin, üçüncü konumda asetoksimetil ve ikinci konumda karboksil grupları olmak üzere üç fonksiyonel grubu türevlemeye açıktır.

42

7-Amino grubunun sübstitüsyonu Bu grup üzerinden yürütülebilecek reaksiyonlar üç şekilde yapılır. -Açilasyon, -Alkilasyon, -Aldehid kondensasyonu ile Schiff bazı (azometin) oluşumu 3-Asetoksimetil grubunun sübstitüsyonu Asetoksimetil grubu yerine getirilecek sübstitüentler -3-bromometil -3-karbamoiloksimetil -3-aminometil -3-metil -3-hidroksi ve kloro -3-alkil/aril merkaptometil -3-hidroksimetil -3-metilen 2-Karboksi grubunun sübstitüsyonu Karboksil grubunun esterleştirilmesi Sefalosporinlerin Sınıflandırılmaları 1. β-Laktamaza karşı dayanıksız parenteral türevler (temel sefalosporinler) 2. β-Laktamaza karşı dayanıklılığı artırılmış parenteral türevler ( geçiş sefalosporinler) 3 β-Laktamaza karşı dayanıklı ve anaerob bakterilere etkili parenteral türevler (anaerob sefalos.) 4. β-Laktamaza karşı dayanıklı geniş spektrumlu parenteral türevler (geniş spektrumlu sefalosp.) 5. β-Laktamaza karşı dayanıksız oral türevler (eski oral sefalosporinler) 6. β-Laktamaza karşı dayanıklı oral türevler (yeni oral sefalosporinler) Klinikte kullanılan sefem grubu sefalosporinler

N

S

COOHO

NH

COR

R1

Bileşik R R1

Temel sefalosporinler Sefalotin+

3-Hidroksimetil-7-[2-(2-tiyenil) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat KEFLİN

S

-CH2OCOCH3

Sefaloridin+ 3-Piridinyummetil-7-[2-(2-tiyenil) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

S

N+

Sefazolin+ 3-[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo metil]-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)aset amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFAMEZİN, CEFOZİN, CEZOL, SEFAMAX, MAKSİPORİN, SEFAZOL, EQIZOLIN, İESPOR

NNN

N

S

NN

CH3

CH2S

43

Sefasetil+

3-Hidroksimetil-7-(2-siyanoaset amido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat

NC-CH2-

-CH2OCOCH3

Sefapirin+ 3-Hidroksimetil-7-[2-((4-piridil)tiyo) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat

N SCH2

-CH2OCOCH3

Geçiş sefalosporinler Sefamandol+ 3-[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-[2-hidroksi-2-fenilaset amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

CH

OH

NN

NN

CH3

CH2S

Sefuroksim+ 3-Karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)-2-(metoksiimino)asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid AKSEF, CEFAKS, MULTİSEF, ZİNNAT

ON OMe

-CH2OCONH2

Sefotiyam+ 3-[1-(2-Dimetilamino)etil-1H-tetrazol-5-il]tiyometil-7-[2-(2-amino-5-tiyazolil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

S

N

NH2

NN

NNCH2S

CH2CH2N(CH3)2

Anaerob sefalosporinler(7-metoksisefalosporinler) Sefoksitin+ 3-karbamoiloksimetil-7-metoksi-7-[2-(2-tiyenil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MEFOXİN

S

-CH2OCONH2

7.konumda –OCH3

Sefotetan+ 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-metoksi-7-[4-(2-amino-1-karboksi-2-oksoetiliden)-1,3-ditietan -2-il]karboksamido-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

S

S

NH2

O

HOOC

NN

NN

CH3

CH2S

7.konumda -OCH3

Geniş spektrumlu sefalosporinler Sefotaksim+ 3-asetoksimetil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid BETAKSİM, CLAFORAN, DEFORAN, DOKSETİL, SEFAGEN, SEFOKSİM, SEFOTAK, TAXOCEF

S

N

NH2

N OMe

-CH2OCOCH3

44

Seftizoksim+ 7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-aza bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFIZOX

S

N

NH2

N OMe

-H

Sefodizim+ 3-(5-karboksimetil-4-metiltiyazol-2-il)tiyometil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MODİVİD

S

N

NH2

N OMe

S

N CH3

CH2COOHCH2S

Sefiksim+ 3-vinil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(karboksimetoksi)imino]asetilamino-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SUPRAX, ZİMAKS

S

N

NH2

NOCH2COOH

-CH=CH2

Seftriakson+ 3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-1,2,4-triazin-3-il)tiyometil]-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid BAKTİSEF, CEFADAY, CEPHAXON, DESEFİN, FORSEF, ROCEPHİN, UNACEFİN, NOVOSEF

S

N

NH2

NOMe

N

N

NCH3 OH

OCH2S

Seftazidim+

3-piridinyummetil-7-[2-[2-amino-4-tiyazolil)-2-[(1-karboksi-1-metil etoksi)imino]asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid FORTUM, İESETUM, ZIDIM

S

N

NH2

NO

COOHCH3

CH3

N+

Sefepim+

3-(1-metilpirolidinyum)metil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MAXIPIME, UNİSEF

S

N

NH2

NOMe

NCH3

+

Sefoperazon+ 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-[2-((4-etil-2,3-diokso-1-piperazinil)karboksamido)-2-(4-hidroksifenil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFOBID, PRİMASEF, SULPERAZON

NN CH

NH

CO

OO

C2H5

OH

NN

NN

CH3

CH2S

45

Eski oral sefalosporinler Sefaleksin+ 3-metil-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MAKSİPOR, SEF, SEFPORİN

CH

NH2

-CH3

Sefaklor+

3-kloro-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CECLOR, KEFSİD, LOSEFAR

CH

NH2

-Cl

Sefradin+ 3-metil-7-(2-amino-2-(1,4-siklohekza dien-3-il)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SEFRİL

CH

NH2

-CH3

Sefadroksil+ 3-metil-7-(2-amino-2-(4-hidroksi fenil)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFRADUR, DURİCEF

CH

NH2

OH

-CH3

Sefaloglisin+

3-asetoksimetil-7-(2-amino-2-fenil asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

CH

NH2

-CH2OCOCH3

Yeni oral sefalosporinler Sefuroksim aksetil+ 3-karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)-2-(metoksiimino)asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid 1-asetiloksi etil esteri AKSEF, CEFAKS, CEFATİN, ORACEFTİN, SEFAKTİL, SEFUROKS, ZİNNAT

COO CH

OCOCH3

CH3

N

S

O

NH

CO

CH2OCONH2

ON OMe

Sefprozil+ 3-(1-propenil)-7-[2-amino-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SEROZİL

N

S

O

NH

COCH3

COOH

NH2

OH

Sefditoren pivoksil+ 2,2-Dimetilpropiyoniloksimetil 7-[2-(2-aminotiyazol-4-il)-2-metoksiiminoasetamido]-3-[2-(4-metiltiyazol-5-il)etenil]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat SPECTRACEF

N

SS

N

N

S

COOCH2OCOC(CH3)3

CH3

O

NH

O

N

OMe

NH2

46

Sefalosporinler ısı ve pH değişikliklerine oldukça dayanıklıdırlar. Bu nedenle, türevlendirme daha kolay yapılabilir. Pek çok türev için başlangıç maddesi olan 7-ACA, Sefalosporin C’den hareketle elde edilir. 7-ADCA’nın eldesi ise penisilin türevlerinden hareketle yapılır.

7-ACA sentezi

Sefalosporin CAmidaz/NH3

7-ACA Temel sefalosporinlerin sentezi

RCOClNaHCO3

Bu3N

N

S

COOHO

NH

COR

CH2OCOCH3

NüN

S

COOHO

NH

COR

CH2Nü

R

SN

NNN

N

O

ClCl-CH2CN

N

SCH2

Nü:N S

NN

CH3SH

7-ACA

b) Oksasefem grubu sefalosporinler

Latamoksef+=Moksalaktam+

3-[(1-Metiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-karboksi-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

NN

NN

CH3

N

O

COOH

SO

OMeNH

O

COOHOH

Flomoksef+

3-[(1-Etiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-(diflorometilmerkaptoksi)asetamino]-8-okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

F2CHS

NN

NN

C2H5

N

O

COOH

SO

OMeNH

O

c) Karbasefem grubu sefalosporinler Lorakarbef+ LORABİD 3-kloro-7-(2-amino-2-fenil)asetamido-8-okso-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

NCl

COOHO

NH

COCH

NH2

47

1.3.Dejenere penisilinler Bu sınıfı 2 gruba ayırmak mümkündür.

a) Nokardisinler Monosiklik β-laktam antibiyotiklerinden olan ve Nocardio uniformis kültüründen izole

edilen ve yapısı aydınlatılan ilk dejenere penisilinlerden biri Nokardisin-A ‘dır. Klinikte kullanılmamaktadır.

b) Monobaktamlar (1-azasiklobutanonlar)

Aztreonam+ AZACTAM 2-[[[1-(2-amino-4-tiyazolil)-2-[(2-metil-4-okso-1-sülfo-3-azetidinil)amino]-2-oksoetiliden] amino]oksi]-2-metilpropanoik asid

NS

N

NH2

CONHN

CH3

SO3HOO

CH3CH3

COOH 2. Aminoglikozid antibiyotikleri İnfeksiyon hastalıkların tedavisinde aminoglikozid antibiyotiklerin önemli yeri vardır. Bu grubun ilk üyesi 1943 yılında izole edilip yapısı açıklanan streptomisindir. Hem Gram(-) hem Gram(+) bakterilere karşı gösterdikleri etkileri ile geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Bakteri ribozomlarının 30-S alt birimini etkileyerek protein biyosentezini inhibe ederler. Bakterisid etkili antibiyotiklerdir. Aminoglikozid antibiyotiklerde temel yapı aminosiklitol (aminosiklohekzanol) dur. Aminosiklitol ile aminoozlar ozit bağı denilen glikozidik bağlarla bağlıdırlar. Onun için bu grup antibiyotikler “aminosiklitolglikozidleri antibiyotikler” olarak da tanımlanırlar. Bu durumda bir siklitol ve bir sakkaritten oluşmuş moleküller anlaşılmaktadır. Bu grup antibiyotikler, fonksiyonel grup olarak amin ve hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. Bu grup antibiyotiklerde bulunan sakkaritler çok değişken olmakla beraber aminosiklitoller dört değişik yapıdadırlar: Streptamin, streptidin, 2-deoksistreptamin ve fortamin.

OH OH

NHROHRHN

OH

NH2

NHStreptidin

OH OH

NH2NH2

OHOH

OH

OH

OMe

NH2

NH-CH3

R= H StreptaminR=

2-Deoksistreptamin Fortamin

1 13 3

1

4

Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (streptomycin, neomycin gibi) “ycin” son eki ile biterken, Micromonospora gibi diğer mikroorganizma türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (gentamicin, amikacin, netilmicin gibi) “icin” son eki ile verilir.

a) Streptidin grubu antibiyotikler Streptomisin+ STREP DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE

48

Streptomyces griseus’tan izole edilen Penisilin G’den sonra tedaviye sokulan ikinci antibiyotiktir. Streptidin ve ona 4 numaralı konumdan glikozidik bağ ile bağlı disakkaritden oluşmuştur.

O

NH CH3

OH

OHCH2OH

O

CH3

OH O

CHO

OOH

OHNH

NHNH2

NH

NH

NH2

OH

b) Deoksistreptamin grubu antibiyotikler Neomisin+ CEBEMYXİNE, CORMİSİN, MİNADERM, NEOSPORİN, THİOCİLLİNE Paromomisin+ Neomisin Streptomyces fradiae’dan elde edilir. Aminosiklitol olarak 2-deoksistreptamin

taşır. Bu aglukon dört ve beş numaralı konumundan aminosakkaritler ile glikozitleşmiştir.

O

O

OH

HOCH2

O

OHOH

NH2CH2

NH2

OO

OH NH2

NH2O

CH2X

OH

OHNH2

X= OH Neomisin E (Paromomisin)X= NH2 Neomisin C

c) 4,6-Disübstitüe-2-deoksistreptamin aminoglikozid grubu

Bu grupta pseudotrisakkarit yapısında başlıca önemli antibiyotikler olarak kanamisin,

dibekasin, gentamisin, tobramisin ve amikasin yer alır.

OR1

R3 R4

CH2

R2

OH

NH2

NH2

OOH

CH2OR5

OHNH2

OO

Bileşik R1 R2 R3 R4 R5 Kanamisin+ -OH -NH2 -OH -OH -H Dibekasin+ -NH2 -NH2 -H -H -H Gentamisin+ -NH2 -NH-CH3 -H -H -H Tobramisin+ -NH2 -NH2 -H -OH -H Kanamisin: KANAMYCİN-İE

49

Gentamisin: GARAMYCİN, GENMİSİN, GENTA, GENTAGUT, GENTAMİN, GENTHAVER, GENTREKS, GETAMİSİN, GETASİN, OTOMYGEN, SEPTOPAL Tobramisin: THİLOMAXİNE, TOBRASED, TOBREX, NEBCİN, TOBEL, TOBSİN Amikasin+ AMİKLİN, AMİKETEM, AMİKOZİT, MİKASİN

OO

OHOH

OH

NH2

OOH

NH2 O

NH

ONH2

OH

OHOH

OH

NH2

Sisomisin+ ve Netilmisin+ NETROMYCİN

OCH

R2R1

NH2

OH

NH2R3HN

O

OOH

CH3

NHCH3

OHO

Bileşik R1 R2 R3 Sisomisin -NH2 -H -H Netilmisin -NH2 -H C2H5 3. Tetrasiklinler

Penisilin ve streptomisin’den sonra 1947 yılında tedaviye sokulan klortetrasiklin ile tanınan bir antibiyotik grubudur. Streptomyces aurefaciens kültürünün sekonder metaboliti olarak elde edilmiştir.

OCONH2

OH

OHOOH

N(CH3)2

OH

1 2

35

4

678

9 10 11 12

Bileşik 7 6β 6α 5β 5α Tetrasiklin+ -H -CH3 -OH -H -H Oksitetrasiklin+ -H -CH3 -OH -OH -H Klortetrasiklin+ -Cl -CH3 -OH -H -H Doksisiklin+ -H -CH3 -H -OH -H Minosiklin+ -N(CH3)2 -H -H -H -H Tetrasiklin DEVASİKLİN, TETRA, TETRALET, TETRAMİN, İMEX, VİTASİLLİN 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftasen karboksamid

50

Oksitetrasiklin GEOTRİL, HEKSA, POLİMİSİN, TERRAMYCİN, NEOCOL, SEKAMİSİN Doksisiklin DOKSİN, MONODOKS, TETRADOKS Yapı-Etki İlişkileri: 1. Tetrasiklinlerde 4 nolu konumdaki dimetilamino grubu düzlemin altındadır. Tetrasiklinler pH=4-8 gibi asidik ortamda epimerizasyonla epitetrasiklinlere dönüşürler. Epimerizasyonla aktivite %5’e kadar düşer. 2. Kuvvetli asid ve bazlar 6 nolu konumda hidroksil grubu içeren tetrasiklinlere etki ederek halka değişimine dolayısıyla aktivite kaybına yol açarlar. 3. A halkasının (karboksamidi taşıyan halka) aromatize olması halinde aktivite azalır. 4. 12 nolu konumdaki –OH grubunun ayrılması durumunda inaktif bileşikler oluşur. 5. 2 nolu konumdaki karboksamid grubu aktivite için şarttır. 6. 6 nolu konumdaki –CH3 grubu yerine daha uzun zincirli alkil kökünün getirilmesi aktiviteyi azaltır. 7. Aktivite için ana yapı olan oktahidronaftasen halkası mutlaka gereklidir. Halkalardan herhangi birinin yarılması veya parçalanması aktiviteyi ortadan kaldırır. 8. Tetrasiklinler Mg, Ca, Fe gibi metallerle stabl kelat kompleksleri oluştururlar. Bu komplekslerde absorbsiyon azaldığı için etkide de azalma görülür. 4. Makrolid antibiyotikler

İlk defa 1952 yılında bazı Streptomyces türlerinin sekonder metabolitleri olarak 12-16 üyeli halkalı lakton antibiyotikler izole edilmiştir. Bu grubun ilk ve en önemli üyesi eritromisin’dir. Streptomyces eritreus kültüründen izole edilmiştir. Makrolid antibiyotikleri 12, 14, 16 üyeli halkalı laktonlar olmak üzere üç grupta incelemek mümkündür.

a) Onikili üyeli lakton içeren makrolidler Metimisin ve neometimisin bu gruptadır. Bu bileşiklerin antibakteriyel etkisinin zayıf

olması nedeniyle klinik önemleri yoktur. b) Ondört üyeli lakton içeren makrolidler Bu grubun ilk örneği olan eritromisin, aynı zamanda en önemli üyedir.

OCH3

OHCH3

OR

O

CH3

N(CH3)2O O

OCH3

O

H3C-H2C

CH3

R1OH

CH3

OCH3

OHCH3

CH3

46

10

Bileşik R R1 Eritromisin A -CH3 -OH Eritromisin B -CH3 -H Eritromisin C -H -OH Eritromisin D -H -H

51

Eritromisin+ AKNİLOX JEL, BENZAMYCİN GEL, ERYACNE JEL, ERYTHROCİN, ERİMİCİN, ERİTRO, ERİTROSİF Roksitromisin+ (Eritromisin’in 10. konumu) REMORA, RİTOSİN, ROKSİMİN, ROKSOLİT, RULİD

N OCH2OCH2CH2OCH3 Klaritromisin+ (Eritromisin’in 7. konumundaki –OH yerine –OCH3) CLARİCİDE, DEKLARİT, HELİPAK, KLACİD, KLAROLİD, KLAROMİN, KLAX, LARİCİD, MACROL, UNİKLAR Azitromisin+ (11-aza-11-metil-10-deoksi-homoeritromisin) AZACİD, AZELTİN, AZİTRO, AZİTROTEK, AZOMAX,AZRO, TREMAC, ZİTROMAX, ZİTROTEK

NCH3

CH3

CH3

OH

CH3

OHOH

CH3

c) Onaltı üyeli lakton içeren makrolidler Lökomisin Streptomyces kitasatoeusis’ten, spiramisin Streptomyces ambofacieus’tan

izole edilmiştir. Spiramisin+ ROVAMYCİNE

d) Polien makrolidler Amfoterisin B, nistatin ve natamisin bu gruptandır. Bu bileşikler, antibakteriyel

etkilerinden çok antifungal etkileri nedeniyle klinikte kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar konusunda ele alınmıştır.

e) Ansamisin grubu

Rifamisin RİFOCİN, RİF Rifampisin RİFADİN, RİFCAP, RİFEX

Ketolidler Telitromisin+ KETEK

NN

N

O

O

CH3 MeO

CH3

O

OHN

CH3CH3

CH3

CH3

O

CH3

OC2H5

CH3O

O

N

52

5. Polipeptid antibiyotikler Bu grup bileşikler, peptid ve glikopeptid yapısına sahip polipeptid antibiyotiklerdir.

Polimiksin+ CEBEMYXİNE, GEOTRİL, HEKSA, NEOSPORİN, OFTALMİX, OFTALMOTRİM, POLİMİSİN, POLYCİLLİNE , POLYTRİM, TERRAMYCİN Viomisin+ Kapreomisin+ Basitrasin+ THIOCİLLİNE Tirosidin+

Gramisidin+ NEOSPORİN Vankomisin+ VANCOCİN, VANCOMYCİN, VANCORİN, VANKOMİSİN Taykoplanin+ TARGOCİD Ristosetin+

6. Linkozamid grubu antibiyotikler Linkomisin+ Metil 6,8-dideoksi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid İNCOSİLİN, LİNCOCİN, LİNKOLES, LİNKOMİSİN, LİNKOSOL, LİNOSİN Streptomyces lincolnensis’ten izole edilmiştir.

N

CH3CH3

O

SCH3

OH

OHOH

NH

O

CHOH

CH3

Klindamisin+ Metil 6,7,8-trideoksi-7-kloro-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]

amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid CLAMİNE-T, CLEOCİN, CLİN, KLİNDAN, KLİNDAVER, KLİNOKSİN, KLİTOPSİN, MENEKLİN

N

CH3CH3

O

SCH3

OH

OHOH

NH

O

CH

CH3

Cl

7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler Kloramfenikol 1947 yılında Streptomyces venezuelae kültüründen izole edilmiştir. Günümüzde sentetik olarak hazırlanmaktadır. Oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu gruptaki diğer antibiyotikler tiyamfenikol ve azidamfenikol’dür. Kloramfenikol 2 yöntemle elde edilmektedir. -Parke-Davis yöntemi -Boehringen-Mannheim yöntemi

53

Bileşik Formülü Kloramfenikol+

D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid ARMİSETİN, KEMİCETİNE, KLOROSÜKSİNAT, VİKLORİN, MİNADERM, KORTİGUT, CEBENİCOL

OH

NHO2N

ClO

Cl

OH

Tiyamfenikol+

D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-metilsülfonilfenil)etil]asetamid TİAMYCİN, TİOFEN, URFAMYCİN

OH

NHH3CO2S

ClO

Cl

OH

Azidamfenikol+ D-threo-2-azido-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid

OH

NH

O

OH

N3

O2N

Yapı-Etki İlişkileri: 1. Bileşiğin 4 nolu konumundaki nitro grubu antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Nitro grubu yerine CN, CONH2, SO2NHR, NH2, OH, NHR, NR2, Br, Cl, I, F ve SO2R gibi grupların gelmesi aktivite kaybına neden olur. Ancak –CH2SH ve CH3SO2– gruplarının gelmesi ile oluşan bileşiklerdeki antimikrobiyal aktivite ana bileşik kadar yüksektir. 2. NO2 grubunun yerinin değiştirilmesi de aktivite kaybına neden olur. 3. Aktivite için fenil halkası önemlidir. Bu halka yerine getirilen diğer aromatik, alisiklik halkalar antimikrobiyal etkinliğin kaybına neden olmaktadır. Nitrotiyenil halkası varlığında kloramfenikolden daha az bir aktivite saptanmıştır. 4. Bileşiğin 4 stereoizomerinden sadece D(-)threo izomeri aktiftir. 5. Primer alkol grubuda aktivitede söz sahibi olup yerine alkil grubu getirilmesi sonucu aktivitenin düştüğü tespit edilmiştir. 6. Dikloroasetil grubunun diğer açil grupları ile değişmesi halinde aktivitenin azaldığı gözlenmiştir. Kloramfenikol+ Parke-Davis yöntemi

NO2

COCH3

Br2

NO2

COCH2Br

(CH2)6N4

(CH3CO)2O

NO2

COCH2NHCOCH3

HCHO

NO2

CO CH

CH2OH

NHCOCH3

Al[OCH(CH3)2]3

NO2

CH CH

CH2OH

NHCOCH3OH

NO2

CH CH

CH2OH

NH2OH

Cl2CHCOOCH3

HCl

HCl

D-Kamforsülfonik asidKloramfenikol

Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine etki göstererek protein biyosentezini inhibe ederler.

54

8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler Gerek üretim kaynakları gerekse kimyasal yapıları ile çok farklı antibakteriyel özellik gösteren çok sayıda bileşik tedaviye sokulmuştur. Novobiyozin+

Fusidik asid+ FUCİDİN, FUCİTHALMİC Fosfomisin+ (1,2-Epoksipropil)fosforik asid MONUROL

OCH3

PO

OHOH

Mupirosin+ BACTROBAN D-Sikloserin+ D-4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP

NH

ONH2

O

Streptogramine+

2. ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Funguslar, fotosentetik olmayan tek hücreli koloniler (maya) veya filamentel çok hücreli agregatlar (küf) halinde üreyen ökaryotlardır. Fungusların çoğu toprak veya bitkilerde yaşayan saprofitlerdir. Ancak az sayıda fungus, insan ve hayvanlarda hastalığa yol açar. Cilt ve saç enfeksiyonlarına yola açan funguslar, saprofit olmalarına karşın sistemik enfeksiyonlara yol açan maya ve küflerdir. İnsanların büyük bir kısmı funguslarla enfekte olmalarına karşın, hücresel immün cevabı hamilelik ya da AIDS gibi hastalıklar nedeniyle zayıflamış kişilerde, hastalık veya ölüm nedeni olabilir.

Mikotik enfeksiyonlar antifungal ilaçlarla tedavi edilirler. Bu ajanlar, fungusid veya fungustatik olabilir.

Tablo. Sistemik mikozlar ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar Hastalık Etken Önerilen ilaç Alternatif ilaç Aspergillozis Aspergillus fumigatus Amfoterisin B Blastomikozis Blastomyces dermatitis Amfoterisin B Ketokonazol Kandidiyazis Candida albicans, C.krusei,

C.parakrusei, C.parapsilozis Amfoterisin B- Flusitozin

Koksidiyoidomikozis Coccidioides immitis Amfoterisin B Ketokonazol Kriptokokozis Cryptococcus neoformans Flusitozin-

Amfoterisin B Amfoterisin B, Ketokonazol

Histoplazmozis Histoplasma capsulatum Amfoterisin B Ketokonazol Parakoksidiyoidomikozis Paracoccidioides

brasilliensis Ketokonazol Amfoterisin B-

Sülfonamidler Fikomikozis Phycomycetes Amfoterisin B

Kimyasal sınıflandırma: 1) Asidler ve türevleri 2) Akridinler 3) Aldehidler 4) Polien antibiyotikler 5) Diamidin türevleri

55

6) Halojenli bileşikler 7) Azol türevleri 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 9) Organometalik bileşikler 10) Fenoller 11) Piridotriazin türevleri 12) Pirimidin türevleri 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 14) Sülfonamidler 15) Tiyokarbamatlar 16) Tiyonokarbamatlar 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 18) Değişik yapıdaki bileşikler

1)Asidler ve türevleri Bileşik Formül Propiyonik asid+ CH3CH2COOH

Undesilenik asid+ (10-Undekenoik asit) DERMO-REST, DERMO-TROSYD, FUNGECYL, UNDO-PATE, UTALK, UNDO-TALK, TUBA

CH2=CH(CH2)8COOH

Kaprilik asid+ Oktanoik asid

CH3(CH2)6COOH

Benzoik asid+ NESGARİN COOH

Salisilik asid+ (2-Hidroksi benzoik asid) CAPSALGİNE, DUODERM, KADOLİN, KERASAL, PİRDOLİN, LOCASALENE, PSORAKS, SALSİL, PYRALVEX, ULTRALAN CRİNALE, VERRUTOL

COOH

OH

Krezil asetat+ ( o veya m) 2 veya 3-metilfenil asetat OCOCH3

CH3

Triasetin+ Gliseril triasetat CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3

OCOCH3

Protiyofat+ Dipropil 3,4-dihidroksi-2,5-tiyofen dikarboksilat

S

OHOH

H7C3OOC COOC3H7 Bifenamin+ 2-dietilaminoetil 3-fenilsalisilat

OH

COOCH2CH2N(C2H5)2

Salisilanilid+ N-fenilsalisilamid 2-hidroksi-N-fenilbenzamid CONH

OH

Buklozolamit+ N-Bütil-4-klorosalisilamid CONH(CH2)3CH3

OHCl

56

Triasetin+

CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3

OCOCH3

HO-CH2CHCH2-OHOH (CH3CO)2O

Salisilanilid+ ve Buklozolamit+

OH

COOH

CH3OH

H+

OH

O

OMe

NH2-ROH

O

NH

R

2) Akridinler Bu gruptaki bileşiklerin en önemlileri akrizorsin ve aminakrin’dir. 3) Aldehidler Glutaraldehid bu grup ilaçlara örnektir. 4) Polien antibiyotikler Bu antibiyotikler makrolid halkasının büyüklüğüne göre iki grup altında incelenebilir.

Bunlardan ilki natamisin (pimarisin) gibi 26 üyeli halka polienleri, ikinci grup ise nistatin, amfoterisin B ve kandisidin gibi 38 üyeli halka polienleridir.

Amfoterisin B+ FUNGİZONE, AMPHOCİL, ABELCET, AMBİSOME Nistatin+ FUNGOSTATİN, MİKOSTATİN, DİSTATİN Kandisidin+ Natamisin+ PİMAFUCİN Griseofulvin+ 7-Kloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2’]siklohekzen]-

3,4’-dion GEFULVİN, GRİFULVİN, GRİSOVİN

O

OOMe

MeO

Cl

OMe

CH3

O

5) Diamidin türevleri Bu grupta propamidin, bibromopropamidin, hekzamidin, pentamidin ve hidroksistilbamidin

vardır. 6) Halojenli bileşikler Çoğunlukla klor içeren bileşiklerdir.

Bileşik Formül Haloprogin+ (3-İyodo-2-propinil) 2,4,5-triklorofenil eter

ClCl

Cl OCH2C C - I

Kloranil+ 2,3,5,6-Tetrakloro-p-benzokinon Cl

ClCl

Cl

O

O

57

Klordantoin+ 5-(3-heptil)-3-(triklorometiltiyo)hidantoin

N-SCCl3

NHO

O

CH3(CH2)3CH

C2H5 Proklonol+ α-Siklopropil-α-(4-klorofenil) benzil alkol

Cl

OH

Klorfenezin+ 3-(4-Klorofenoksi)-1,2-propandiol Cl OCH2CHCH2OH

OH

Klorfenezin+

Cl OCH2CHCH2OH

OH

Cl OH ClCH2CHCH2OH

OH

+ 7) Azol türevleri

Bu gruptaki bütün bileşikler, fungus hücre membranının ana bileşeni olan ergosterol’ün biyosentezini inhibe ederler.

Antifungal etkili imidazol türevleri

N

N

R Bileşik R Bifonazol+ 1-(1,1’-Bifenil-4-il)benzil-1H-imidazol MYCOSPOR

CH

Butokonazol nitrat+ 1-[4-(4-Klorofenil)-2-[(2,6-diklorofeniltiyo)bütil] -1H-imidazol Cl

CH

CH2

S

Cl

Cl Ekonazol nitrat+ 1-[2-(4-klorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)etil] imidazol

CH2CH-O-CH2

Cl

Cl

Cl

Enilkonazol+ 1-[β-Alliloksi-β-(2,4-diklorofenil)etil]imidazol

CH-OCH2CH=CH2

CH2

Cl

Cl

58

İzokonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,6-diklorobenziloksi) etil]imidazol GYNO-TRAVOGEN, TRAVAZOL, TRAVOCORT, TRAVOGEN

CH2CH-O-CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

Ketokonazol+ 1-Asetil-4-[4-[[2-(2,4-diklorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi] fenil]piperazin FUNGORAL, KETORAL, KONAZOL, NİZORAL, KETODERM

O

OH2C

Cl

Cl

NNCH2O COCH3

Klotrimazol+ 1-(o-Kloro-α,α-difenilbenzil)imidazol CANESTEN, CLOZOL, FUNGOSTEN, İMAZOL, GYNO CANESTEN Cl

Mikonazol nitrat+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,4-diklorobenziloksi) etil] imidazol FUNGUCİT, MİKO-PENOTRAN, NEO-PENETRAN, NİDAZOL-M

CH2CH-O-CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

Oksikonazol+ 2’,4’-Dikloro-2-(imidazol-1-il)asetofenon-O-(2,4-diklorobenzil)oksim OCERAL

CH2C=N-O-CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

Tiyokonazol+ 1-[2-[(2-Kloro-3-tiyenil)metoksi]-2-(2,4-diklorofenil)etil]-1H-imidazol DERMO-REST, DERMO-TROSYD, GYNO-TROSYD, TİOCAN, TİOCELL

CH2CH-O-CH2

Cl

Cl

S

Cl

Fentikonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[p-(feniltiyo)benziloksi] etil]imidazol GYNO-LOMEXİN

S

CH2O

HC

Cl

Cl

CH2

59

Omokonazol+ 1-[2,4-Dikloro-β-[2-(p-klorofenoksi)etoksi-α-metilstiril]imidazol Cl

Cl

OCH2CH2OC=CCH3

Cl

Sertakonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(7-klorobenzotiyofen-3-il) metoksi]etil]imidazol ZALAIN S

CH2OCHCH2

Cl

Cl

Cl Sulkonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(p-klorobenzil)tiyo]etil] imidazol EXELDERM

CH2SCHCH2

Cl

Cl

Cl

Lanokonazol+ α-[4-(2-Klorofenil)-1,3-ditiyolan-2-iliden]-1H-] imidazol-1-asetonitril

S

S

ClNCC

Klokonazol+ 1-[1-[2-[(3-Klorofenil)metoksi]fenil]etenil]-1H- imidazol

C=CH2

CH2O

Cl

Flutrimazol+ 1-[(2-Florofenil)(4-florofenil)benzil]-1H-imidazol

F

F

Antifungal etkili benzimidazol ve triazol türevleri

Bileşik Formül Klormidazol+ 1-(4-Klorobenzil)-2-metilbenzimidazol MYCO-MİNALAR

Cl

N

NCH3

CH2

Karbendazim+ 2-(Metoksikarbonilamino)benzimidazol Metil 2-benzimidazol karbamat

N

NH

NHCOOCH3

60

Flukonazol+ 1-(2,4-Diflorofenil)-1,3-di-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol BİOCANOL, TRİZOL, FLUCAN, FLURİT, FLUZOLE, CANDİDİN, KANDİZOL, FUNGAN, ZOLAX

N

NN

N

NN

OH

F

F Vorikonazol+ 2-(2,4-Diflorofenil)-3-(5-floropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol VFEND NN

NN

NOH

CH3

F

FF

Terkonazol+ 1-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4-izopropilpiperazin

N N

Cl

Cl

O O

N

N

N

O CH(CH3)2

Itrakonazol+ FUNİT, ITARAZOL, ITRASPOR, SPOREX 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi] fenil]-1-piperazinil)fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on

N NN

NN

NN

N

O OCl

Cl

O CHCH2CH3

CH3O

Ekonazol+, Mikonazol+ ve İzokonazol+

Cl

Cl

COCH3

Cl

Cl

COCH2Cl

Cl2

NNH

NN

Cl

Cl

CO

CH2

NaBH4

NN

Cl

Cl

C-OHH

CH2

NaHClCH2Ar

NN

Cl

Cl

COCH2ArH

CH2

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Ar :

Ekonazol Mikonazol İzokonazol

61

8) Nitrofuranlar ve izosterleri Bu grupta yer alan nifuroksim, nifurmeron, nifuratel ve tenonitrazol gibi bileşiklere

antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir. 9) Organometalik bileşikler Piritiyon çinko+ PİRDOLİN, ZETİON, SEBOREKS 10) Fenoller Fenol yapısına sahip antifungal özellik gösteren bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer

verilmiştir. 11) Piridotriazin türevleri Bu gruba örnek olan iki bileşik triafungin ve oksifungin’dir. 12) Pirimidin türevleri Flusitozin+ 5-Florositozin, 4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon

NN

NH2

F

O

H

13) Kuaterner amonyum bileşikleri Bu grubun en önemli üyesi amantanyum bromür’dür. 14) Sülfonamidler Sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfadoksin ve sülfametoksipiridazin antifungal etkili

sülfonamidlerdir. 15) Tiyokarbamatlar Sülfiram ve tiram bu gruptandır.

16) Tiyonokarbamatlar

CH3 N OR

CH3

S

Bileşik R Tolsiklat+ O-(1,4-Metano-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-N-metil-N-(m-tolil)tiyokarbamat

Tolindat+ O-(5-İndanil)-3,N-dimetiltiyokarbanilat

Tolnaftat+ O-2-Naftil-3,N-dimetiltiyokarbanilat MİKODERM, TİNACTİN

62

Tolnaftat+

OHtiyofosgen-HCl

O

S

Cl

CH3

NHCH3

O

S

N

CH3

CH3

17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri Bu grupta bensuldazik asid, sulbentin ve fezatiyon yer alır.

18) Değişik yapıdaki bileşikler

Naftifin+ EXODERİL (E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin

CH2NHCH3

CH=CHCH2Cl

Na2CO3

CH2

N CH2CH=CH

CH3

+

Siklopiroks olamin+ CANOLEN, NİBULEN 6-Siklohekzil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin tuzu

N

CH3

OOH

NH2

OH.

Terbinafin+ LAMİNOX, LAMİSİL, MİKONAFİN, MYCOCUR, TEKFİN, TERAFİN, TERBİN, TERBİSİL, TERBONİLE, TİGAL N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen metanamin

N

CH3 Kaspofungin asetat+ CANCIDAS

3. ANTİVİRAL İLAÇLAR Virüsler, akut solunum yolu hastalıklarına yol açan en önemli etkenlerdir. İnfluenzanın A ve

B tipleri, soğuk algınlığından fatal pnömoniye kadar değişen semptomlarla seyreden akut solunum yolu hastalıklarına yol açmaktadır. DNA virüsleri ise, akut solunum yolu hastalıklarının yanı sıra hepatit ve zona gibi tedavisi oldukça güç ve hasta ve toplum sağlığı açısından problem olan hastalıkların etkenidirler. Ayrıca AIDS etkeni HIV-1 insanlık için büyük bir sorun oluşturmaktadır.

63

Tablo. Önemli DNA ve RNA virüsleri Familya DNA Virüsleri Pox Çiçek Herpesvirus Herpes simpleks, varisella-zoster, sitomegalovirus, Epstein-Barr virusu Adenovirus Tip 1’den Tip 8’e kadar Papovavirus İnsan papilloma Hepatitis B Hepatit B Parvovirus Norwalk ajanı RNA Virüsleri Orthomyxovirus İnfluenza A, B, C Paramyxovirus Parainfluenza, kabakulak, kızamık, solunsal sinsisyel virus (RSV) Togavirus Ensefalit, sarı humma, ateşli humma, kızamıkcık Bunyavirus Kaliforniya ensefaliti Coronavirus Koronavirüs Reovirus Tip 1’den Tip 3’e kadar, rotavirüs Picornavirus Enterovirüs (Çocuk felci, Coxsackie A ve B, Ekovirüs, Enterovirüs 68-71,

72), Rinovirüs (Calicivirüs, Norwalk virüs) Arenavirus Limfositik koriyomenenjit Rhabdovirus Kuduz Retrovirus İnsan T hücre lösemisi (HTLVIII), HIV-1, HIV-2

Virüsler, yapı ve özellikleri bakımından diğer mikroorganizmalardan farklıdırlar. Diğer mikroorganizmalar gibi hücresel bir organizasyon göstermezler ve yalnız başlarına enerji üretebilecek veya makromolekül sentez edebilecek yapıları yoktur. Bu nedenle virüsler tamamiyle enfekte ettikleri hücre sisteminden yararlanırlar. Canlı hücre dışında inert olup herhangi bir aktivite göstermezler. Bakteri, mikroplazma, riketsiya ve klamidya gibi mikroorganizmalar ikiye bölünerek çoğalırken, virüsler hücre içerisinde kopya çıkma (replikasyon) ile çoğalırlar. Virüslerin en önemli özelliklerinden biri de tek tip nükleik asid (RNA veya DNA) içermeleridir.

Antiviral ilaçların sınıflandırılması 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler -Çözünebilen CD4 türevleri -Küçük anyonik moleküller

-Polimerik anyonik moleküller 2) Penetrasyonu bloke edenler 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 4) Biyosentezi bloke edenler -SAH (S-Adenozilhomosistein) hidrolaz inhibitörleri -OMP dekarboksilaz/CTP sentetaz inhibitörleri -IMP dehidrogenaz inhibitörleri -Guanozin ve türevleri -Timidin ve türevleri -Asiklik nükleozid fosfonatlar -Revers transkriptaz inhibitörleri -Proteaz inhibitörleri -Glükozidaz inhibitörleri -İnterferonlar 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler

Virüslerin oluşturduğu enfeksiyonların ilk aşaması virüsün konakçı hücre yüzeyinde bulunan reseptöre tutunmasıdır. Bu bileşikler virüsün hücreye adsorbsiyonu için gerekli olan

64

ve virüs zarfını oluşturan glükoprotein gp120 ile hücresel CD4 reseptörü arasındaki etkileşmeyi, kendileri virüs yüzeyindeki glikoproteine bağlanarak engellerler ve retrovirüsler, herpes virüsler, poxvirüsler, togavirüsler, arenavirüsler, paramyxovirüsler ile rhabdovirüslere karşı etkilidirler.

-Çözünebilen CD4 türevleri

Bu konudaki klinik çalışmalar henüz başarılı olmamıştır. -Küçük anyonik moleküller

Süramin sodyum bu gruptadır. -Polimerik anyonik moleküller Dekstran sülfat, pentosan polisülfat, mannan sülfat, sülfatlı siklodekstrinler ve sülfatlı

gangliositler gibi birçok bileşiğin antiviral etkileri olduğu gösterilmiştir. 2) Penetrasyonu bloke edenler

R

Bileşik R Amantadin+ 1-Aminoadamantan

-NH2

Somantadin+ 1-(3-Aminopropil)adamantan

-CHCH2CH2NH2

Tromantadin+ 1-(2-Dimetilaminoetoksi)asetilaminoadamantan

-NHCOCH2OCH2CH2N(CH3)2

3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler Bir virüs basit olarak genetik şifreyi taşıyan bir nükleik asid ve onu çevreleyen bir protein kılıfından oluşur. Nükleik asidi içerisine paket eden protein kılıfına “kapsid” denir. Virüslerin replikasyonu süreci konakçı hücreye tutunma ve adsorbsiyonla başlar. Bu aşamada viral protein konakçı yüzeyindeki reseptöre tutunur. Bu hücresel proteinler genellikle glikoproteinlerdir. Daha sonra penetrasyon ve kapsidin soyulması gerçekleşir. Rimantadin+ 1-(1-aminoetil)adamantan

CH

CH3 NH2

4) Biyosentezi bloke edenler -S-Adenozilhomosistein (SAH) hidrolaz inhibitörleri S-Adenozilhomosistein’i parçalayan SAH hidrolaz enzimini inhibe eden bileşikler ortamdaki SAH konsantrasyonunu artırarak metilasyonu ve buna bağlı olarak viral RNA’yı inhibe ederler.

65

N

NN

N

NH2

R Adenin (6-amino-9H-pürin) Bileşik R DHPA+ 9-(2,3-dihidroksipropil)adenin OH C

H2

CH

OHCH2

AHPA+ 3-(adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid C

H

OHCH2

HOOC

- Orotidilik asid (OMP) dekarboksilaz inhibitörleri Bileşik Formül Pirazofurin+ 4-Hidroksi-3-β-D-ribofuranozilpirazol-5-karboksamid

O

NN

HH2NCO

OH

OH OHOH

Azaüridin+ 2-β-D-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion

NN

NH

O

OH OHOH

O

O

-IMP dehidrogenaz inhibitörleri Ribavirin+ (Virazol+) REBETOL, VİRON, COPEGUS 1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid

ON

N

N

H2NCO

OH OHOH

-Guanozin ve türevleri

N

NNH

NNH2

O

R Bileşik R Asiklovir+ 9-(2-Hidroksietoksimetil)guanin 2-Amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksimetil)-6H-pürin-6-on ACYL, AKLOVİR, ASİVİRAL, HERNOVİR, KLOVİREKS-L, PROVİR, SİLOVİR, VİROSİL, VIRUPOS, ZOVİRAX

OHO

66

Gansiklovir+ 9-[(2-hidroksi-1-hidroksimetil)etoksimetil]guanin 9-(1,3-Dihidroksi-2-propoksimetil)guanin CYMEVENE

OHO

OH Pensiklovir+ 9-(4-hidroksi-3-hidroksimetilbütil)guanin VECTAVIR

OH

OH Valasiklovir+ 9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin L-valin esteri VALTREX

CH2

O CH2

CH2

O CO CH

NH2

CH

CH3

CH3

Famsiklovir+ 9-[4-asetoksi-3-(asetoksimetil)bütil]-2-aminopürin 2-[2-(2-amino-9H-pürin-9-il)etil]trimetilen diasetat FAMVİR Formülde 6-okso yok, 1-6 arası çifte bağ var

CH3 COO CH2

CH

CH2CH2

CH2

O CO CH3

Vidarabin+ 9-β-D-Arabinofuranozil-9H-pürin-6-amin

ON

NN

N

NH2

OH OH

OH

Asiklovir+

N

NN

NNH2H

OH COOCH2CH2OCH2Cl

((CH3)2Si)2N2 / (C2H5)N N

NN

NNH2CH2OCH2CH2OCO

OH

NH3 Asiklovir

-Timidin ve türevleri

O

NH

N

RO

O

OH

OH

Bileşik R Trifluridin+ TFT-THİLO 5-(Triflorometil)-2’-deoksiüridin

CF3

İdoksüridin+ HERPİDU 5-İyodo-2’-deoksiüridin

I

Floksüridin+ 5-Floro-2’-deoksiüridin F 5-Bromo-2’-deoksiüridin+ Br 5-(2-bromovinil)-2’-deoksiüridin+ (BVDU) -CH=CH-Br

67

Sitarabin+ ALEXAN, CYTARABİNE DBL, CYTONAL 1-β’-Arabinofuranozilsitozin

O

N

N

NH2

O

OH

OH

OH -Asiklik nükleozid fosfonatlar

Fosfonoasetik asid (PAA) ve fosfonoformik asid (PFA) gibi fosfonatların herpes virüs inhibitörü oldukları 1983 yılında ortaya konulmuştur. Bileşikler doğrudan viral DNA polimerazlar üzerine etkilidirler.

-Revers transkriptaz inhibitörleri HIV virüsünün AIDS hastalığına yol açtığının ortaya konmasından bu yana antiviral

kemoterapötik ilaç geliştirme çabaları bu yöne kaymıştır. Bu grup 2’ye ayrılır. 1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri

1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri

Zidovüdin+ (AZT, Azidotimidin, Retrovir) RETROVİR, APO-ZİDOVUDİN, ZİDOVİR 3’-Azido-2’,3’-dideoksitimidin

O

NH

N

O

OOH

CH3

N3

Abakavir+ ZİAGEN 4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-pürin-9-il]-2-siklopenten-1-metanol

N

NN

N

NH

NH2

CH2OH Didanozin+ VİDEX 2’,3’-Dideoksiinozin

ON

NN

N

OH

OH

Zalsitabin+ HİVİD 2’,3’-Dideoksisitidin

OOH

N

NH2

NO

Lamivudin+ EPİVİR, ZEFFİX 1-(2-Hidroksimetil-1,3-oksatiyolan-5-il)sitozin 3’-Tiya-2’,3’-Dideoksisitidin

S

OOH

N

NH2

NO

Stavudin+ ZERİT 2’,3’-Didehidro-3’-deoksitimidin

ON

NH

O

CH3

O

OH

68

Brivudin+ ZOSTEX 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri

Nevirapin+ VIRAMUNE 11-siklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on

N

NN N

CH3

H O

-Proteaz inhibitörleri Viral proteazlar, virüsün hayat siklusunun ilk devrelerinde poliprotein gp160’ı

proteinlerine parçalayarak virüsün olgunlaşmasında önemli rol oynadıkları için bunların inhibisyonu, virüsün yaşamsal faaliyetlerinin sona ermesine yol açmaktadır. Peptid veya peptid benzeri yapıdaki bileşikler bu gruptandır. Amprenavir+ AGENERASE Tetrahidro-3-furil N-[3-(4-amino-N-izobütilbenzensülfonamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat

O

NH2

SN

OO

NH

O

OOH

İndinavir+ CRİXİVAN Ritonavir+ NORVİR 10-Hidroksi-2-metil-5-izopropil-1-[2-izopropil-4-tiyazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oik asid 5-tiyazolilmetil esteri

N

SN

SN N

NN O

CH3

O

H O

H

OH H

O

Adefovir+ HEPSERA

-Glükozidaz inhibitörleri Kastanospermin ve N-bütildeoksinojirimisin bu gruptandır. -İnterferonlar ROFERON-A, INTRON-A, WELLFERON

69

İnterferonlar 165-187 aminoasidden oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere karşı korurlar. DNA ve RNA virüsleri tarafından enfekte olmuş hücreler tarafından yapılırlar. Virüs enfeksiyonu koruyucu interferon yapımını uyarır. İnterferonlar, viral RNA’yı parçalayan enzimleri indüklemek için infekte olmamış hücre üzerine etki gösterirler ve immün sistemi uyarırlar. Bu grup immünomodülatörler konusunda ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

Nöraminidaz inhibitörleri

Oseltamivir fosfat+ TAMİFLU Etil 4-asetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-siklohekzen-1-karboksilat

O CH3

O

NH2

N

HCH3

O

O

Zanamivir+ RELENZA

4. ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Protozoalar, sitoplazma ve bir veya daha fazla sayıda çekirdekten oluşan, büyüklükleri ve

şekilleri farklılık gösteren tek hücreli canlılardır. Patojen protozoalar gelişme dönemlerini çeşitli konakçılarda geçirirler. Üreme sırasında genellikle bir konakçı değişimi görülür. Bu değişim özellikle insan ve insekt arasında olduğundan, insektler hastalığı insanlara bulaştıran taşıyıcılardır.

Tablo. İnsanda enfeksiyon yapan protozoalar ve neden oldukları hastalıklar

Protozoa Hastalık Plasmodium vivax, P.ovale, P.malariae, P.falciparum

Malarya (Sıtma hastalığı)

Entamoeba histolytica Amibiyazis (Dizanteri) Leishmania donovani Visseral leishmaniasis (Kala-azar hast) Leishmania tropica Kütanoz leishmaniasis (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) Trichomonas vaginalis Trikomoniyazis Trypanosoma cruzi Chagas hast. (Güney Amerika tripanozomiyazisi) Trypanosoma gambiense ve T.rhodesiense Uyku hast. (Afrika tripanozomiyazisi) Giardia lamblia Giardiyazis (lambliyazis) Toxoplasma gondii Toksoplazmozis Pneumocystis carini Pnömositozis Sınıflandırılması: 1. Antimalaryal ilaçlar 2. Antiamibik ilaçlar 3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 4. Antitrikomonal ilaçlar 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 6. Diğer antiprotozoal ilaçlar

1. Antimalaryal ilaçlar

70

Malarya (sıtma) Plasmodium türü protozoaların neden olduğu, yaygın görülen, önemli bir

enfeksiyon hastalığıdır. Hastalık anofel türü sivrisineklerin ısırmasıyla taşınır. Bu grubun sınıflandırılması;

-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) -4-Aminokinolin türevleri -8-Aminokinolin türevleri -9-Aminoakridin türevleri -Biguanidin türevleri -Diaminopirimidin türevleri -Seskiterpen laktonlar -Sülfonamidler ve sülfonlar -Tetrasiklinler ve klindamisin -Diğer bileşikler

-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) Bu grubun prototipi kına kına kabuklarından elde edilen kinin ve kinidin’dir.

N

N

R1

OH

R2

Kinin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2

Kinidin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2

(-) 8S, 9R izomer

(+) 8R, 9S izomer

Çinkonin R1= H , R2= -CH=CH2

Çinkonidin R1= H , R2= -CH=CH2

(+) 8R, 9S izomer

(-) 8S, 9R izomer

Kinin+ 6’-metoksiçinkonan-9-ol = 6-metoksi-α-(5-vinil-2-kinüklidinil)-4-kinolinmetanol Meflokin+ α-[2,8-bis(triflorometil)-4-kinolil]-α-(2-piperidil)metanol hidroklorür α-2-piperidil-2,8-bis(triflorometil)-4-kinolinmetanol monohidroklorür

N

NCF3

CF3

OH

H

-4-Aminokinolin türevleri

N

NH

Cl

R

1

2

36

78

5 4

Bileşik R Klorokin+ 7-Kloro-4-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]kinolin C

H

CH3

(CH2)3 NC2H5

C2H5

71

Hidroksiklorokin+ 7-Kloro-4-{4-[etil(2-hidroksietil)amino]-1-metilbütilamino}kinolin 2-[N-(4-(7-kloro-4-kinolilamino)-4-metilbütil)-N-etilamino]etanol

CH

CH3

(CH2)3 NC2H5

CH2CH2OH

Amodiakin+ 4-[(7-Kloro-4-kinolil)amino]-α-(dietilamino)-o-krezol OH

CH2N(C2H5)2 Genel sentez

Cl NH2 CH2

O

OC2H5

OC2H5O

OC2H5

C2H5ONa

Cl NH

CH2

COOC2H5

OC2H5OH

+

Skraup senteziAs2O5

C6H5-NO2

NCl

COOC2H5

OC2H5

H+

NCl

OC2H5

COOH

POCl3

-CO2 NCl

Cl

NCl

NH-R

RNH2

Yapı-Etki İlişkileri: 1. Amin grubuna bağlı yan zincirde bütil grubunun bulunması aktivite için şarttır. Yan zincirdeki iki azot atomu arasındaki optimum uzaklık dört karbon atomudur. 2. Tersiyer amin yapısı aktivite için önemlidir. 3. Tersiyer amin üzerindeki etil gruplarından biri üzerine hidroksil grubunun getirilmesi toksisiteyi azaltır. 4. Yan zincire bir aromatik halkanın girmesi ile daha az aktif ve daha az toksik bileşikler oluşur. 5. Aktivite için 7-kloro sübstitüenti uygundur. 6. 3-Numaralı konuma metil grubunun getirilmesi aktiviteyi azaltır. Buna ek olarak, 8-numaralı konuma da bir metil grubunun getirilmesi aktiviteyi tamamen yok eder. -8-Aminokinolin türevleri

NNHR

CH3O

12

345

6

78

Bileşik R Primakin+ 8-[(4-Amino-1-metilbütil)amino]-6-metoksikinolin C

H

CH3

(CH2)3 NH2

72

Pamakin+ 8-{[4-(Dietilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin C

H

CH3

(CH2)3 NC2H5

C2H5

Kinosit+ 8-{[4-(Dietilamino)-4-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin N

C2H5

C2H5

CH

CH3

-(CH2)3

Pentakin+ 8-{[5-(İzopropilamino)pentil]amino}-6-metoksikinolin N

H-(CH2)5 C

H

CH3CH3

İzopentakin+ 8-{[4-(İzopropilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin N

H(CH2)3 C

H

CH3CH3

CH

CH3 Genel sentez CH3O

NH2

CH2 H

OC6H5NO2

Skraup senteziN

CH3O+

N

CH3O

NO2

HNO3

N

CH3O

NH2

H2

N

CH3O

NR'

R

C=OR

R'

N

CH3O

NHR'

R

H2

Yapı-Etki İlşkileri: 1. Optimum antimalaryal aktivite 6-metoksi grubu taşıyan bileşiklerde gözlenmiştir. 2. Amin grubuna bağlı yan zincir dört veya altı karbonlu olmalıdır. Yan zincirdeki azot üzerinde sübstitüentin bulunması aktiviteyi etkilemez. 3. Kinolin halkasının redüksiyonu (1,2,3,4-tetrahidrokinolin) antimalaryal aktiviteyi azaltır. -9-Aminoakridin türevleri Mepakrin hidroklorür+ (Kinakrin) 6-kloro-9-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]-2-metoksiakridin

NCl

OMeN

H CH

CH3

NC2H5

C2H5

73

COOH

Cl Cl NH2

OMeCu / K2CO3

Cl NH

COOHOMe POCl3

N

Cl

Cl

OMeNH2

N

CH3 C2H5

C2H5

+

Mepakrin

-Biguanidin türevleri

R1

R2 N N N

NH

H H H

NHCH CH3

CH3

Bileşik R1 R2 Proguanil+(Klorguanid) 1-(4-klorofenil)-5-izopropilbiguanidin

-Cl -H

Klorproguanil+ 1-(3,4-diklorofenil)-5-izopropilbiguanidin

-Cl -Cl

Bromoguanil+ 1-(4-bromofenil)-5-izopropilbiguanidin

-Br -H

Sikloguanil pamoat+ 4,6-diamino-1-(4-klorofenil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-4,4’-metilen-bis[3-hidroksi-2-naftoat]

NN

NCl

NH2

NH2

CH3 CH3 2

CH2

OH OH COOHHOOC

-Diaminopirimidin türevleri Pirimetamin+ DARAPRİM 2,4-Diamino-5-(4-klorofenil)-6-etilpirimidin

N

NNH2

NH2

Cl

C2H5

Trimetoprim+ OFTALMOTRİM, POLYCİLLİNE, POLYTRİM 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin

N

NNH2

NH2

CH2

OMe

OMe

OMe -Seskiterpen laktonlar Bu grupta artemeter, artemisinin, arteter ve sodyum artesunat bulunur.

74

-Sülfonamidler ve sülfonlar Sülfonamidlerden sülfadiazin, sülfadoksin, sülfametoksipiridazin, sülfalen ve sülfizoksazol, sülfonlardan dapson ve diformildapson antimalaryal etki gösterir. -Tetrasiklinler ve klindamisin

Tetrasiklinler Plasmodium’un primer doku dönemindeki şekilleri üzerine etkilidir. Bu etkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, çabuk etki gösteren kinin ile kombine edilir. Tetrasiklinlerin kullanıldığı durumlarda, diğer bir antibiyotik olan klindamisin de kullanılabilir.

-Diğer bileşikler

Halofantrin+ 1,3-Dikloro-α-[2-(dibütilamino)etil]-6-(triflorometil)-9-fenantrenmetanol 1-(1,3-dikloro-6-triflorometil-9-fenantril)-3-di-(n-bütil)aminopropanol γ-(dibütilamino)-1,3-dikloro-6-(triflorometil)-9-fenantrenpropanol

CF3

Cl Cl

N

OH

CH3

CH3

CF3 Cl

ClOHC

ON

C4H9

C4H9

BrCH2

Reformatskyreaksiyonu

Zn

CF3 Cl

Cl

OH CH2CON(C4H9)2

BH3 / THF Halofantrin+

2. Antiamibik ilaçlar Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E.

histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder.

Sınıflandırılması: -4-Aminokinolin türevleri -Antibiyotikler -Haloasetamidler -8-Hidroksikinolin türevleri -İpeka alkaloitleri -5-Nitroimidazoller -Organoarsenik bileşikleri -Diğer bileşikler -4-Aminokinolin türevleri Bu grupta sıtma tedavisinde kullanılan klorokin sülfat yer alır. -Antibiyotikler Antibiyotikler diğer ilaçlarla kombine halde amibin neden olduğu bağırsak enfeksiyonunun tedavisinde kullanılırlar. Bu amaçla tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin) ve paromomisin kullanılır.

75

-Haloasetamidler

R1 R2

CH2

NCOCHCl2

CH2CH2OR3

Bileşik R1 R2 R3 Klorbetamid+ 2,2-Dikloro-N-[(2,4-diklorofenil)metil]-N-(2-hidroksietil)asetamid

-Cl -Cl -H

Klefamit+ (Klorfenoksamid) 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]metil]-N-(2-hidroksietil) asetamid

OO2N

-H -H

Etofamid+ 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil] metil]-N-(2-etoksi etil)asetamid

OO2N

-H -C2H5

Kinfamid+ 2-Furankarboksilik asid 1-(dikloroasetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil esteri

N

OO

O

COCHCl2

Teklozan+ N,N’-(p-fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N-(2-etoksietil)asetamid]

CH2

N

COCHCl2

CH2CH2OC2H5CH2

NCl2CHOC

C2H5OCH2CH2

Diloksanit furoat+ 4-(N-metil-2,2-dikloroasetamido)fenil 2-furoat O

O

ONCH3

COCHCl2

-8-Hidroksikinolin türevleri

N

R

IOH

Bileşik R Kiniofon+ 7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik asid

-SO3H

Diiyodohidroksikin+ (İyodokinol) FLORAQUİN 5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin

-I

İyodoklorhidroksikin+ (Kiniodoklor, kliokinol) 5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin BETNOVATE-C, LOCACORTENE, PREDNOL-A, KORTİSETİN

-Cl

76

Kiniofon+, Diiyodohidroksikin+ ve İyodoklorhidroksikin+

OHNH2

OH CH2

CH

CHOOH N

OH

H2SO4 / SO3

NOH

SO3H

NaOCl, NaI

NOH

SO3Na

I

H3O+

NOH

SO3H

I

KI, KIO3

NOH

I

I

Cl2

NOH

Cl

KI, I2

NOH

Cl

I

+

8-Hidroksikinolin (oksin)

KiniofonDiiyodohidroksikin

Kloksikin

İyodoklorhidroksikin

-İpeka alkaloitleri İpeka, Güney Amerika’da yetişen Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya rizomlarından elde edilen bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstre halinde kusturucu ve ekspektoran olarak kullanılır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalin’dir. Total alkaloit miktarının yarısından fazlası, daha az toksik olan emetin’dir. Emetin ipekadan izole edilebildiği gibi, fenolik alkaloit olan sefalin’in metillenmesi ile sentetik olarak da elde edilebilir.

N

N

CH3O

CH3O

H

OR

CH3

OMe

R= CH3 EmetinR= H Sefalin

-5-Nitroimidazoller Nitro heterosiklikler konusu içinde işlendi. -Organoarsenik bileşikleri Karbarson ve glikobiarsol antiamibik organoarsenik bileşiklerine örnektir.Günümüzde daha etkili ve daha az toksik bileşiklerin bulunması nedeniyle, bu bileşikler çok nadir olarak kullanılırlar. -Diğer bileşikler

Bialamikol, niridazol, kinakrin hidroklorür gibi farklı yapılara sahip bazı bileşikler amibisid etkiye sahiptir. Bialamikol+ 3,3’-Bis[(dietilamino)metil]-5,5’-di-2-propenil-[1,1’-bifenil]-4,4’-diol

OH OH

(C2H5)2NCH2 CH2N(C2H5)2

CH2CH=CH2CH2=CHCH2

77

3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar Antileishmanial ilaçlar, yaygın görülen ve bir parazit hastalığı olan leishmaniasis’in

tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kinetoplastida sınıfından üç farklı Leishmania türü insanlar için patojendir. Leishmania donovani visseral leishmaniasis’e (kala-azar hastalığı) neden olur ve özellikle karaciğer ve dalağa yerleşir. Kütanoz leishmaniasis’e (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) neden olan L. tropica cilde yerleşir. L. braziliensis mukokütanoz leishmaniasis olarak da isimlendirilen Amerikan leishmaniasis’inin etkenidir. Hastalık sadece insanlarda değil, hayvanlarda da görülür. Bulaşma, bu organizmayı taşıyan kemirici hayvanlardan veya diğer küçük hayvanlardan Phlebotamus veya Lutzomyia cinsi sineklerin sokmasıyla olur.

Sınıflandırma: -Organik antimon bileşikleri -Diamidin türevleri -Antibiyotikler -Organik antimon bileşikleri Beş ve üç değerli antimon bileşikleri kullanılır. Sodyum stiboglükonat (PENTOSTAM)

ve meglümin antimonat bu grupta yer alır. -Diamidin türevleri Hidroksistilbamidin izetiyonat ve pentamidin izetiyonat bu gruptadır. -Antibiyotikler Amfoterisin B (AMBİSOME, AMPHOCİL, FUNGİZONE) ve paromomisin bu amaçla

kullanılır. 4. Antitrikomonal ilaçlar Trichomonadida sınıfı protozoaların intestinal veya ürogenital kanalda neden oldukları

trikomoniyazis adı verilen parazit enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Dientamoeba fragilis, Pentatrichomonas hominis, Trichomonas tenax ve T. vaginalis insanda enfeksiyon oluşturan türlerdir. D.fragilis etkin bir tedavi ile iyileşen, kronik bağırsak semptomları oluşturur. Trikomoniyazis’in en önemli etkeni Trichomonas vaginalis’tir. Bu parazit genellikle vajinal mukozada yaşar.

Sınıflandırılması: -Sistemik trikomonasidler (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, seknidazol) -Topik trikomonasidler (diiyodohidroksikin FLORAQUİN, povidon-iyot=antiseptik-

dezenfektan BİOKADİN) -Yardımcı ilaçlar (vajina pH’sını düzelten borik asid, laktik asid, nemlendirici sodyum lauril

sülfat) 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar Trypanosoma grubu parazitlerin neden olduğu tripanozomiyazis’in tedavisinde kullanılan

ilaçlardır. İnsanda enfeksiyon yapan Trypanosoma türleri Trypanosoma cruzi, T.gambiense ve T.rhodesiense’dir.

Sınıflandırılması: -5-Nitrofuran türevleri -Üre türevleri -Organoarsenik bileşikleri -Diamidin türevleri -2-Nitroimidazoller -Aminoasid türevleri

78

-5-Nitrofuran türevleri Chagas hastalığının tedavisinde Nifurtimoks tercih edilir. -Üre türevleri Suramin sodyum bu gruptadır. -Organoarsenik bileşikleri

Melarsoprol+ 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-1,3,2-ditiyarsolan-4-metanol

As

SS

N

NNNH2

NH2

NH

CH2OH

Triparsamid+ N-(karbamoilmetil)arsanilik asid monosodyum tuzu

As

OH

ONaO NHCH2CONH2

-Diamidin türevleri Pentamidin izetiyonat bu gruptandır. -2-Nitroimidazoller Benznidazol+ N-Benzil-2-(2-nitroimidazolil)asetamid

N

N

NO2

CH2CONHCH2

N

N

NO2

CH2CONHCH2

N

N

NO2

H

ClCH2COOCH3

NaOCH3 N

N

NO2

CH2COOCH3

CH2NH2

-Aminoasid türevleri Eflornitin bu gruptadır.

6. Diğer antiprotozoal ilaçlar Yukarıda belirtilen hastalıklara ek olarak şu protozoa hastalıkları da görülebilir. Balantidiyazis (balantidiasis) Balantidium coli’nin neden olduğu enfeksiyondur. Doğal konakçı domuzdur, nadiren atları

ve sığırları da enfekte eder. Ciddi enfeksiyonlarda dizanteriye benzer sendromlar gelişir. Sınıflandırılması: -Nitroheterosiklik bileşikler (furazolidon, metronidazol, nimorazol, niridazol) -Tetrasiklinler (oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (klorbetamid, emetin, diiyodohidroksikin)

79

Tercih edilen ilaç tetrasiklindir. Giardiyazis (giardiasis) Giardiyazis veya lambliyazis, Giardia lamblia’nın neden olduğu bağırsak enfeksiyonudur.

İnsan bağırsağında sık görülen parazitlerden biridir. Yağ ve yağda çözünen vitaminlerin absorbsiyonunu bozarak, çocuklarda anoreksi ve diyareye, erişkinlerde ise diyare, bağırsaklarda gaz oluşması, bulantı ve epigastrik rahatsızlıklara neden olur.

Sınıflandırılması: -4-Aminokinolinler (amodiakin hidroklorür, hidroksiklorokin sülfat) -Nitroheterosiklik bileşikler (benzoilmetronidazol, metronidazol, furazolidon, nifuratel,

nimorazol, ornidazol, tinidazol) -Diğer bileşikler (broksikinolin, kinakrin hidroklorür) Tercih edilen ilaç metronidazol veya kinakrin hidroklorür’dür. İzosporozis (isosporosis) Isospora belli veya Isaspora hominis’in neden olduğu, anoreksi, baş ağrısı ve çeşitli

gastrointestinal belirtilerle karakterize bir hastalıktır. Semptomatik tedavisinde bizmut salisilat kullanılmıştır. Paraziti tamamen yok etmek için kullanılan ilaçlar klorokin, metronidazol ve pirimetamin-sülfadiazin’dir.

Pnömositozis (pneumocystosis) Pneumocystis carinii’nin neden olduğu bir enfeksiyondur. İmmün cevabı zayıflamış kişilerde

görülür. Hastalıkta akciğerler infiltre olur ve akciğer dokusu bal peteği görünümünü alır. Tedavi edilmeyen hastaların %50’den fazlasında bu durum öldürücü olabilir.

Tedavide tercih edilen ilaç sülfametoksazol-trimetoprim’dir. Alternatif ilaç ise pentamidin izetiyonat’tır.

Toksoplazmozis (toxoplasmosis) Toxoplasma gondii’nin neden olduğu bir hastalıktır. Genellikle kedilerle yakın temasta olan

kişilerde görülür. Hastalık doğuştan (kongenital) veya sonradan kazanılmış olabilir. Genellikle öldürücü olan kongenital toksoplazmozis’tir.

Tedavide kullanılan ilaçlar: -Sülfonamidler (sülfadiazin, sülfapirazin) -Tetrasiklinler (klortetrasiklin, demeklosiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (dapson, pirimetamin, spiramisin) Tedavide tercih edilen ilaç pirimetamin-sülfonamid kombinasyonudur. 5. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR Antihelmintik ilaçlar, insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf

damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlardır. Etkilerini helminti parçalayarak veya enfekte olmuş hastanın vücudundan dışarıya atılmasını sağlayarak gösterirler.

Helmintler, zoolojik sınıflandırmada nematotlar, sestotlar, trematotlar ve filaryalar olmak üzere alt gruplara ayrılırlar.

Gastrointestinal kanala yerleşen helmintlerin neden olduğu enfestasyonlar bağırsak helmintiyazisi olarak isimlendirilir.

80

Tablo. Sık görülen bağırsak helmintiyazisi türleri ve klinik belirtileri Helmint Klinik belirtiler Nematotlar Ascaris lumbricoides Güçsüzlük, karın ağrısı, geçmeyen öksürük, akciğer

reaksiyonları, iştah ve kilo kaybı, malnutrisyon, nadiren bağırsak ve safra kanalı tıkanması

Ancylostoma duodenale Necator americanus

Ciltteki giriş yerinde kaşınma, bağırsaktan kan kaybı ve anemi, güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, akciğer reaksiyonları, malnutrisyon

Enterobius (Oxyuris) vermicularis İştah kaybı, irritabilite, anüs ve çevresinde kaşıntı Trichuris trichiura Karın ağrısı, iştah kaybı, diyare, dizanteri ve rektal prolaps Sestotlar Taenia saginata Güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, anemi, bağırsak tıkanması Hymenolepis nana Güçsüzlük, kilo kaybı, karın ağrısı

Nematotlar, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının

yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yoluyla veya dışarıda larvaya dönüştükten sonra alınması sonucu vücuda girer. Bazı bağırsak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma girer ve bağırsağa yerleşir. Bağırsak helmintiyazisinde kullanılan ilaçlar, etkilerini helminti öldürerek (helmintisid) veya felç ederek bağırsak çeperinden ayırıp, dışarı atılmasını sağlayarak (helmintifüj) gösterirler.

Tablo. İnsanda helmintiyazise neden olan önemli parazitler ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar

Helmint Helmintiyazis Tercih edilen ilaç Alternatif ilaç Nematotlar Ascaris lumbricoides Ascariasis Mebendazol, pirantel

pamoat Piperazin sitrat, tetramizol

Enterobius (Oxyuris) vermicularis

Enterobiasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat

Piperazin sitrat, pirivinyum pamoat

Ancylostoma duodenale Ancylostomiasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat

Befenyum hidroksi-naftoat, tetrakloroetilen

Necator americanus Necatoriasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat

Befenyum hidroksi-naftoat, tetrakloroetilen

Trichuris trichiura Trichuriasis Mebendazol, albendazol, tiyabendazol

-

Strongyloides stercoralis

Strongyloidiasis Tiyabendazol Kambendazol

Trichinella spiralis Trichinosis Tiyabendazol+ kortikosteroid

Mebendazol, pirantel pamoat

Toxocara canis, T.cati Toxocariasis Mebendazol, tiyabendazol+kortikoster.

Dietilkarbamazin sitrat

Sestotlar Taenia saginata, T.solium

Taeniazis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat

Hymenolepis nana Hymenolepiasis Prazikuantel Niklozamid, paromomisin sülfat

Diphyllobothrium latum Diphyllobothriasis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat Echinococcus granulosus

Echinococcosis Cerrahi Albendazol, flubendazol veya mebendazol cerrahiye ek olarak verilir

81

Trematotlar Schistosoma haematobium

Schistosomiasis Prazikuantel Metrifonat

S.mansoni Schistosomiasis Prazikuantel Oksamnikin S.japonicum Schistosomiasis Prazikuantel Niridazol, antimon

potasyum tartarat Fasciola hepatica Fascioliasis Prazikuantel Bitionol Filaryalar Oncocerca volvulus Onchocerciasis Dietilkarbamazin sitrat veya

ivermektini takiben suramin sodyum

Flubendazol, mebendazol

Wuchereria bancrofti Wuchereriasis Dietilkarbamazin sitrat, ivermektin

-

Dracunculus medinensis Dracunculiasis Niridazol Metronidazol Brugia malayi Brugiasis Dietilkarbamazin sitrat - Loa loa Loaiasis Dietilkarbamazin sitrat -

Antihelmintik ilaçların sınıflandırılması: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Fenoller ve türevleri 3. Siyanin boyalar 4. Piperazin ve türevleri 5. Antimalaryal bileşikler 6. Çeşitli heterosiklik bileşikler

-Benzimidazol türevleri -İmidazotiyazol türevleri -Vinilpirimidinler -Halojenli salisilanilid türevleri -Kuaterner amonyum bileşikleri -Kinolin türevleri -Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler -Organofosfat bileşikleri

7. Antimon bileşikleri 8. Doğal kaynaklı bileşikler

1. Klorlu hidrokarbonlar

Tetrakloroetilen+ 1,1,2,2-Tetrakloroetilen Cl2C=CCl2

2. Fenoller ve türevleri

Diklorofen+ TENİASİN 2,2’-Metilenbis(4-klorofenol)

OH OH

Cl Cl

Bitionol+ 2,2’-Tiyobis(4,6-diklorofenol)

SOH OH

Cl Cl

Cl Cl

Hekzilrezorsinol+ 4-Hekzil-1,3-dihidroksibenzen

OH

OHCH2CH2CH2CH2CH2CH3

82

3. Siyanin boyalar Pirivinyum pamoat+ PİROK 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirol-3-il)vinil]-1-metilkinolinyum 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]

NN

(CH3)2N

CH3

CH3CH3

COOH

COOH

OH

OH+

4. Piperazin ve türevleri

Piperazin sitrat+

NH NH OH

OH OH

O

O

O OH

Dietilkarbamazin sitrat+ N,N-Dietil-4-metil-1-piperazinkarboksamid sitrat

N NCH3 CON(C2H5)2OH

OH OH

O

O

O OH

N NHCH3ClCON(C2H5)2 N NCH3 CON(C2H5)2

Sitrik asid Dietilkarbamazinsitrat+

5. Antimalaryal bileşikler Mepakrin (kinakrin) hidroklorür+ 6-Kloro-9-[4-(dietilamino)-1-metilbütil]amino-2-metoksiakridin dihidroklorür

N

H

NHCH3O

Cl

CH

CH2CH2CH2NH(C2H5)2

CH3

Cl+ 2

+

6. Çeşitli heterosiklik bileşikler

-Benzimidazol türevleri Tiyabendazol+ TOTALPAR 2-(4-Tiyazolil)-1H-benzimidazol

NH2

N

S

NC Cl2CHCHCl2

AlCl3

S

NNH

NH2 ClNaOCl

S

NNH

N Cl Na2CO3 NN

N

H S

++

83

Tiyabendazol analoglarında yapı-etki ilişkileri: 1. Benzimidazol halkasının 5 numaralı konumuna çeşitli sübstitüentlerin getirilmesi aktiviteyi artırmaz. 2. Halkanın 5 numaralı konumuna bağlı grup metabolik inaktivasyonu (örneğin hidroksilasyonu) önleyen bir grup ise yüksek antihelmintik aktivite gözlenir. 3. Benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda metil karbamat yapısı veya aromatik, heteroaromatik halka bulunabilir. Aromatik veya heteroaromatik halkalı türevler metil karbamat türevlerine göre daha toksiktir. 4. Benzimidazol halkasının azaindol ve imidazopiridin gibi diğer heterosiklik halka sistemleri ile değiştirildiği bileşikler genellikle ana bileşikten daha az aktiftir. Mebendazol+ VERMAZOL, VERSİD 5-Benzoil-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-benzoil-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat

Cl

O

Cl

O

Cl

O

Cl Cl

NO2

HNO3

O

Cl

NO2

NH3

+

+

O

NH2

NO2

O

NH2

NH2

CH3 SNH2

N COOCH3

N

N

H

NHCOOCH3

O

H2

Albendazol+ ANDAZOL 5-propiltiyo-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-propiltiyo-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat

SH NH2

NO2

C3H7XC3H7S NH2

NO2CH3 S

NHNHCOOCH3

N

N

H

C3H7S

NHCOOCH3

OH-

H2

84

-İmidazotiyazol türevleri Levamizol+ KETRAX, PARAKS, SİTRAKS 2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol

O NH2CH2CH2OHCH

CH2

NH

CH2

CH2

OHOH SOCl2

CH

CH2

NH

CH2

CH2

Cl

Cl

H2O / HClCH

CH2

NH

CH2

CH2

ClOH

NH2

SNH2

N SCH

OHCH2

NHSOCl2

NS

NOptik ayırım

NS

N

Levamizol

H

OH-

Tetramizol

-Vinilpirimidinler Pirantel pamoat+ KONTİL, PİRANTEL 1,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tiyenil)vinil] pirimidin 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]

N

N CH3

CH3

SOHC SN

N

CH3

Pamoik asid+

SN

N

CH3 HOOC COOHOH OH

-Halojenli salisilanilid türevleri Niklozamid+ YOMESAN 2’,5-Dikloro-4’-nitrosalisilanilid 5-Kloro-N-(2-kloro-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid

OHCOOH

Cl

SOCl2

OH

Cl

COCl NO2

Cl

NH2

OH

Cl

CONH

NO2

Cl+

-Kuaterner amonyum bileşikleri Befenyum hidroksinaftoat+ -Kinolin türevleri Prazikuantel+ 2-Siklohekzilkarbonil-1,2,3,6,7,11b-hekzahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on

NN

O

O

85

Yapı-Etki İlişkileri: 1. 2 Numaralı konumda siklohekzilkarbonil grubu bulunduğunda maksimum aktivite gözlenir. p-Aminobenzoil ve benzoil türevlerinde de aktivite vardır. 2. 4 Numaralı konumda okso grubunun bulunması aktivite için şarttır. Bu konumda başka sübstitüentler taşıyan bileşikler inaktiftir. 3. C-11b konumunda şiral merkez taşır. Optik izomerlerden sadece (-) biyolojik aktivite gösterir. Oksamnikin+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[(1-metiletil)amino]metil]-7-nitro-6-kinolinmetanol

NH

CH2NHCH(CH3)2

HOCH2

O2N

-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon

N NHS

N

O2N

O

-Organofosfat bileşikleri Metrifonat+ (2,2,2-Trikloro-1-hidroksietil)fosfonik asid dimetil esteri

PMeO

MeO

O

CH

OH

CCl3

7. Antimon bileşikleri

Potasyum antimonil tartarat+ Stibofen+

8. Doğal kaynaklı bileşikler İvermektin+

Paromomisin+

6. ANTİKANSER İLAÇLAR Gelişmiş ülkelerde ölümlerin %20-25’i malign tümörlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde

kanser yaygın ölümcül hastalık nedeni olarak görülmektedir ve kanser vakaları günden güne artmaktadır.

Tümör malignitesi klinik olarak üç safhada incelenebilir: -İnfiltre safha (sadece dokuda değil bütün organ ve damarlara yayılır) -Destabilize safha (bu yayılma dokuyu bozmaktadır) -Metastaz safhası (tümörün vücudun diğer bölgelerine de sıçramasıdır)

Günümüzde kanserin herhangi bir şeklini tedavi edecek kimyasal bir bileşik bilinmemektedir. Tedavide hala cerrahi ve ışın tedavi yöntemleri yaygın olarak yer almakta ve öncelikli klinik tedavi işlemi olarak uygulanmaktadır. Buna ek olarak ağrıyı azaltma, yaşam süresini bir miktar uzatma, daha kaliteli bir yaşam için cerrahi müdahale arkasından metastazları önlemeye yönelik kemoterapi uygulanmaktadır. Geçici de olsa belli bir süre tümörü ortadan kaldıran antikanserojen ilaçlar kullanılmaktadır. Gerek antimikrobik gerekse antineoplastik

86

kemoterapinin temel ilkesi, hastanın normal hücre ve dokusuna zarar vermeden mikroorganizma ve tümör hücresinin öncelikle üreme ve gelişmesini durdurmak, daha sonra da tamamen yok etmektir. Fizyolojik ve anatomik yapısı ile mikrobik (prokaryot) hücrelerin normal insan hücresinden (ökaryot) farklı olmaları nedeniyle kemoterapötik ilaç tarafından seçimli olarak inhibisyonu veya yok edilmesi mümkünken; antikanser ilaçların sağlıklı insan hücresini etkilemeden kanser hücrelerini seçimli olarak durdurması veya yok etmesi mümkün olamamaktadır ve seçicilikleri çok sınırlıdır. Çünkü malign kanser hücresi ile insan hücresi arasında nicelik olarak çok fark yoktur. Antineoplastik ilaçlar, doz aşımı gibi durumlarda insan doku ve hücrelerinde sitostatik toksisite gösterirler. İlacın kullanılışında önemli bir başarı sağlanamıyorsa kullanılmaması daha iyidir. İlaçların bir diğer özellikleri ise kanser hücresinin gelişim siklusuna özgü olup olmadığının çok kesin bilinmemesidir. Tümör etiyolojisi ve patojenezi bu bakımdan çok önemlidir. Tümör etiyolojisi Kanser etiyolojisini açıklamakta kesin tanım ve sınırlar verilememektedir. Hem endojen hem de ekzojen nedenler sıralamak suretiyle bir yaklaşım getirmek mümkündür. Endojen nedenlerin en önemlisi, kalıtsal dispozisyon ve bozuk immün fonksiyonlardır. Ekzojen nedenler 3 grup altında sıralanabilir:

1. İyonize ve ultraviyole ışınlar (α, β, γ-ışınlar ve radyoaktivite) 2. Kimyasal karsinojenler

-Aşırı mangal kömürü ile pişmiş et ve besin yenmesi -Sigara kullanımı -Ekzoz dumanı ve kurumu ile aşırı temas -Asbest, silisyum gibi lokal uyarıcılar -Boyar maddeler ile aşırı temas -Bozulmuş besin tüketimi

3. Onkojenik virüsler Tümör patojenezi Kanser en az iki fazdan oluşmaktadır. Birinci faz, başlangıç fazı denilen tümör oluşum fazıdır. Bu fazda hücre geri dönüşsüz olarak kanser hücresine dönüşmüştür. Bu olgu, genetik bilginin değişimi olarak da tanımlanabilir. İkinci faz ise promosyon veya realizasyon (oluşum) fazıdır. Uzun latent periyodu takiben tümör hücre proliferasyonu ile meydana gelir. Bu iki faz arasında kurala uymayan doku oluşumu (displazi gibi), ikinci fazın habercisidir. Kimyasal karsinojenler İnsan ve hayvanlarda kansere neden olan bileşiklere “kimyasal karsinojenler” denir. Bunlar katran, is, sigara dumanı, asfalt, mineral yağlardır. Bu çevre kirletici atıklar içinde en belli başlı karsinojen maddeler 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren gibi polisiklikaromatikler (cilt ve testis kanseri), 2-naftilamin (mesane kanseri), 4-dimetilaminoazobenzen gibi aromatik aminler (mesane kanseri), N-metil-N-nitrozoüre gibi N-nitraminler (kolon ve karaciğer kanseri), forbol diester, aflotoksin-B (karaciğer kanseri) gibi biyolojik maddeler olarak sayılabilir. Tümörlerin klinik tanımı Tümörleri mesenkimal ve epiteliyal tümörler olarak ayırmak mümkündür. Daha kötü klinik tablo ile görülen mesenkimal tümörlere “sarkomlar”, epiteliyal tümörlere ise “karsinomlar” denir. Malign tümörlerde tedavi Kanser oluşumunu zamanla ortadan kaldırma veya onun gelişimini durdurmak mümkündür. Ancak bir kanser hücresinin tekrar oluşumu (nüks) yani yeni bir normal hücreye geçişinin

87

kontrolü mümkün olamamaktadır. Günümüzde tedavi için alınan en önemli önlemler aşağıdaki şekilde gruplanabilir: -Operasyonlar -Işın uygulama -Sitostatik kemoterapi Operasyon ve takiben ışın tedavisi genelde birlikte arka arkaya uygulanır. Çoğunlukla kitlesel (solit) tümörler için iyi bir önlemdir. Bu kitle dokudan operasyonla uzaklaştırılır. Alan ışın tedavisine tabi tutulur. Ancak sağlıklı hücrelerin zarar görmesi önlenemez. Sadece yaşamı uzatma veya kalitesini artırma açısından öneme sahip yöntemlerdir. Günümüzde kanser tedavisinde kullanılan önemli bir yöntem ise sitostatikler ile yapılan kanser tedavisi olup sadece tümör hücresinin yok edilmesine yönelik bir sitostatik bileşiğin ilaç olarak kullanılmasıdır. Ancak bu bileşiklerin sitostatik (gelişme inhibitörü) etkisi yanında sitotoksik etkisi de vardır. Çoğunlukla bu bileşiklerin oldukça az kanser spesifik etkilerinin olduğu görülür. Bilindiği gibi özellikle kemik iliği, eşeysel bezler, bağırsak mukozası, saçlar gibi bir çok doku hücresinde sitotoksik etki gösterirler (saç dökülmesi, kısırlık, kemik iliği depresyonu gibi). Bir istisna olarak hipotalamus, böbrek üstü bezleri ve seksüel hormonlarda toksisite hemen hemen görülmez, daha geç ortaya çıkar. Sitostatik kemoterapi, metastazı önlemek ve yavaşlatmak üzere uygulanan önemli bir kanser tedavi aşamasıdır. Sarkom ve hemoblastomlarda sitostatik kemoterapi karsinomlara göre daha uygun ve başarılı olmaktadır. Uzun süreli tedavilerde sitostatiklere karşı mutlaka direnç gelişimi olmaktadır. Ayrıca bu ilaçlar sadece kanser hücresini öldürmemekte, alkilleyici sitostatiklerde olduğu gibi hücre mutasyonu ile kanserojen etki de ortaya çıkmaktadır. Direnç gelişimi Tümörlerin bir ilaçtan etkilenmemesi direnç gelişimini düşündürür. Direnç gelişimi, sadece hücresel esasa dayalı değildir. Çeşitli nedenleri olabilmektedir: -Uygun olmayan ilaç uygulamasını sürdürmek (özellikle kısa yarılanma ömürlü ve kanser fazlarına spesifik etkili ilaçlarda çok görülür) -Etki noktasında yetersiz konsantrasyonda ilacın olması (solit tümörlerde kanlanmanın çok yetersiz oluşu verilen ilacın sistemik etki ile tümöre ulaşamamasıdır) -Uygun olmayan sitostatik kombinasyonu (örneğin, metotreksatın asparajinaz ile kombinasyonu etki azalmasına neden olur) -İnaktive edici antikor oluşumu (asparajinaza karşı oluşum, antimetabolitlere karşı enzim akümülasyonu gibi) Hücresel bazda gelişen dirençte; -Primer kanser hücresinin seleksiyonu ve -Tedavide kanser hücresinin mutasyonu söz konusudur. Tümör kemoterapi türleri Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta toplanır; -Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan uygulamalardır. -Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye yönelik olup, daha kaliteli bir yaşamın devamını hedefler. Kanserde iyileşme, değişim gösteren bütün hücrelerin organizmadan yok edilmesi olarak tanımlanabilir. Bu durum çok az kanser türünde mümkündür. Çünkü tümör hücrelerinde direnç gelişmesi çok basit olarak gerçekleşir. Yüksek doz ilaçla tedavi yapılırsa ilaca bağlı sitotoksik yan etkiler ortaya çıkar. Operasyon ve ışın tedavisine ek olarak kemoterapi de yapılabilir. Bu da iki şekilde uygulanabilir: -Adjuvant kemoterapi -Neoadjuvant kemoterapi

88

Adjuvant tedavi, operasyon veya ışın tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı önlemek üzere uygulanır. Neoadjuvant ise tümörün operasyon öncesi agresifliğini ve aşırı metastaz eğilimini kontrol etmek üzere uygulanan kemoterapi şeklidir. Sitostatiklerin hücre siklusuna etkileri Bir hücrenin gelişimi ve hücre bölünme fazlarını dikkate alacak olursak bir sitotoksik bileşiğin etki noktasının belirlenmesi tedavinin daha anlaşılır şekilde açıklanmasını sağlar. Bir hücre bölünme ve gelişme fazı iki ana faza ayrılır; -Mitoz fazı -İnter fazı -Mitoz fazdaki G1-fazı -Sentez fazı S-fazı -Gelişme fazı G2-fazı G1-fazda ribonükleik asid sentezi gerçekleşir. Buna RNA fazı da denir. Hücre değişir ve sitoplazma yapısı belirgin farklılaşır. S-fazında deoksiribonükleik asid oluşur. Bu faza DNA fazı da denir. Burada kromozom çifti oluşur. Böylece hücre bölünmeye hazırdır. Sonra G2-fazı ile kromatitler oluşur. Aslında hücrelerden ancak bir kısmı bu siklustadır. Büyük bölümü G0-fazı dediğimiz istirahat fazında bulunur. Solit tümörlerin %90 hücreleri, bazı sistem tümörlerinin %10’u G0-fazındadırlar. Sistem tümörler belirli gelişim gösterirler. Metastaz riskleri fazladır. Solit tümörlerde kitle hep büyür. Buna G0-havuzu denir. Hücre burada oksijen eksikliği taşır. Tedavi ile tümör kitlesi azaldığında hücre gelişimi hızlanır. Bu siklus 15-120 saat arasında bir zaman değişimi gösterir. Hücre siklusuna etkili bileşikler iki farklı özellik gösterir: -Faz spesifik siklus (faza bağlı): Özel bir hücre siklus fazına etkilidir. -Faz nonspesifik siklus (faza bağlı olmayan): Siklusun bütün fazlarına etkilidir. Polikemoterapi Sitostatikler ile tümör tedavisinde bir çok etken madde ile birlikte bir kombinasyon tedavisi yapılır. Bu kombinasyon sıralı olarak veya aynı anda olmak üzere iki değişik sistemle yapılır. Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır. Direnç gelişiminin önlenmesi ve toksisite riskine ulaşmadan terapötik indeksin yükseltilmesidir. Bu tip kombinasyonlara klinikte “kemoterapi şeması” denir. Bu sistemle lenfositer löseminin iyileştirilmesi ve bir çok kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu sisteme “polikemoterapi” denir. Sınıflandırılmaları Günümüzde kliniğe girmiş ilaç ve ilaç grupları etkilerine göre sekiz grupta sınıflandırılabilirler: 1. Mitoz inhibitörleri 2. Alkilleyici bileşikler 3. Antimetabolitler 4. Sitostatik antibiyotikler 5. Hormon ve hormon antagonistleri 6. Diğer sitostatikler 7. Radyoaktif izotoplar 8. İnterferon

1. Mitoz inhibitörleri

-Kolşisin ve vinka alkaloitleri hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin bölünme fazına etki gösterir.

89

Kolşisin+ COLCHİCUM-DİSPERT, KOLSİN

O

MeO

MeO

OMe

OMe

NHCOCH3

Genelde antikanserojen etkiden çok pürin yıkılması sonucu oluşan ürik asid inhibitörü olarak akut gut hastalığında kullanılır. Yüksek oranda proteine bağlandığı için vücuttan atılımı yavaş olup birikim tehlikesi vardır. Bu etkisi mitoz inhibitör etkisine benzer. Karaciğer kanserlerinde hekim kontrolünde nadiren kullanılır. -Vinka alkaloitleri

N

N

N

NH

OHOMe

OCH3O

R1CH3O

C2H5

OR3

R2O Bileşik R1 R2 R3 Vinblastin+ VELBE, VINBLASTIN RICHTER -CH3 -OCH3 -OCH3 Vinkristin+ ONCOVİN, VINCRISTIN RICHTER, VINCRISTINE SULFATE

-CHO -OCH3 -OCH3

Vindesin+ -CH3 -NH2 -H Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu inhibe ederler. Hücre çekirdeği liflerindeki tübuline bağlanarak bu etkisini gösterirler. Böylece DNA ve RNA sentezini inhibe ederler. -Podofilotoksin ve türevleri Teniposit+ ve Mitopodozit+ bu gruptandır. -Taksanlar Bu grup bileşiklerden özellikle solit tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik Paklitaksel+ (taksol) ANZATAX, TAXOL dür.

2. Alkilleyici ajanlar Bifonksiyonel sitostatikler olarak tanımlanan bu bileşikler, nükleik asidleri alkilleyerek etkilerini göstermelerine rağmen; faza özel etkiden sorumlu değillerdir. Bu bileşiklere iyonize ışınların etkisini artırdıkları için “radyomimetikler” de denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi alkilleyici ajanlar bir taraftan tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede kanserojen özellik gösterirler. Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler 7 gruba ayrılarak incelenebilir: -Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri -Etilenimin türevleri -Alkil sülfonatlar -N-Nitrozoüre türevleri -Karbazin grubu bileşikler -Platin kompleksleri -Diğer organometal bileşikler

90

-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri Di-(2-kloroetil)sülfit (Lost), 1.Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu di-(2-kloroetil) bileşikleri de “nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar. 1.Dünya savaşında Lost ile temas eden hastaların otopsilerinde ciltte ve solunum yolunda prolifere olmuş doku gözlenmiştir. Özellikle kemik iliğinde aşırı proliferasyon saptanmıştır. Bu bulgu, Lost’un sitotoksik olduğunu ve tedavide kemoterapötik olabileceği sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kükürt atomu yerine azot atomu getirilerek, Lost’un aşırı yakıcı ve toksik etkisi giderilmeye ve antikanserojen özelliği artırılmaya çalışılmış ve böylece yeni bileşikler ortaya konulmuştur. Bunlara “azotlu lostlar” denir.

ClCH2CH2SCH2CH2Cl Hardal gazı

Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler Bileşik Formül Siklofosfamid+ 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit ALKYLOXAN, SYKLOFOSFAMID, ENDOXAN

OP

N

H

NClCH2CH2

ClCH2CH2

O

Trofosfamid+ 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit

OP

NCH2CH2Cl

NClCH2CH2

ClCH2CH2

O

İfosfamid+ 2-[(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit HOLOXAN

OP

NCH2CH2Cl

NH

ClCH2CH2

O

Melfalan+ 3-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenil-2-aminopropiyonik asid 4-Bis(2-kloroetil)amino-L-fenilalanin ALKERAN

CH2

CH

COOH

NH2

NClCH2CH2

ClCH2CH2

Klorambusil+ 4-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenilbütirik asid LEUKERAN

NClCH2CH2

ClCH2CH2

(CH2)3 COOH

Tabloda belirtilen bileşikler lösemi, morbus-hodgkins, non-hodgkins lenfoma, plazmasitosin, bronşiyal, meme ve ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır. Antikanser etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler) aşırı immünsupresif etkileri nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır.

-Etilenimin türevleri

Tiyotepa+ Trietilentiyofosforamid=Tris(aziridin-1-il)fosfin sülfid

NNN P

S

91

-Alkil sülfonatlar Busulfan+ MYLERAN, BUSULFEX 1,4-Bis-metansülfoniloksibütan=Tetrametilen di(metansülfonat)

SO

OO CH2CH2CH2CH2CH3 S

O

OO CH3

Treosulfan+ 1,4-Bis-metansülfoniloksi-2,3-dihidroksibütan

SO

OO CH2CH2CH2CH2CH3 S

O

OO CH3

OH OH

-N-Nitrozoüre türevleri (mustinler) 2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona ek olarak taşıdıkları bir nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur. Bileşik Formül Karmustin+ N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüre 1,3-Bis-(2-kloroetil)-1-nitrozoüre NİTRÜMON

ClNH

N

N OO

Cl

Lomustin+ N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre 1-(2-kloroetil)-3-siklohekzil-1-nitrozoüre BELUSTİNE N

H

N

N OO

Cl

Nimustin+ N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-amino pirimidin-5-il)metilüre

N

N NH

N

N OO

Cl

NH2

CH3

-Karbazin grubu bileşikler Bileşik Formül Prokarbazin+ N-Metil-N’-(p-izopropilaminokarbonil) benzilhidrazin NATULAN

CH3NHNHCH2

CONHCH(CH3)2

Dakarbazin+ 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamid DETİCENE

N

N

H

H2NOC

NNNCH3

CH3 -Platin kompleksleri Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere benzemese de platin türevleri de bu yapılara benzer davranarak sitostatik etki gösterirler.

92

Sisplatin+ CIS-PLATINUM AMPHAR, CISPLATIN-TEVA, CİSPLATİN-EBEWE, CİSPLATİN DBL, CİSPLATİNUM-ONKO, CİSPLATYL, PLACİS, PLATOSİN-S, SİSPLATİN M.N. Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi

PtCl

Cl

H3N

H3N Karboplatin+ CARBOPLATIN DBL, CARBOPLATIN-TEVA, CARBOPLATİN EBEWE, CARBOPLATİN, CARBOSIN, PARAPLATİN RTU, PLATİNWAS Cis-Siklobütan dikarboksilat platin-diamonyak kompleksi = Cis-diamin-(1,1-siklobütandikarboksilato) platinyum-II

PtO

OH3N

H3N

O

O Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel karsinomlarında sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır. Testis tümörlerinde kullanıldığında, hastada çok iyi remisyon görülmektedir. Kısa süreli infüzyon şeklinde tatbik edilir. Sisplatin, oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu toksisite geri dönüşlüdür. Karboplatin de ise bu yan etki daha az görülür. Eğer serum fizyolojik, glukozla karıştırılarak infüzyon yapılırsa nefrotoksisite oldukça az görülmektedir. Bazen hastada ototoksisite de görülür. Bulantı ve kusma yapar. Karboplatin de bu yan etkiler çok daha hafif seyreder. Onun için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir. -Diğer organometal bileşikler Spirogermanyum+

NGeC2H5

C2H5

NCH3

CH3

Bir hormon ve bir alkilleyicinin kovalan bağlanması (ön ilaçlar) Bir alkilleyicinin neoplastik dokuya yönlendirilmesi için prednisolon ve estradiol gibi bazı steroidlerle, di(2-kloroetil)amin ve klorambusilin kombinasyonları yapılmıştır. Bunlar ön ilaç alkilleyiciler olarak görev yaparlar, fizyolojik ortamda hidroliz olarak çift etkili molekül yapısı oluştururlar. Bunlara “hedeflendirilmiş alkilleyiciler” denir. Böylece alkilleme gücü ve alkilleyicinin biyoyararlanımı oldukça artırılmış olur. Prednimustin ve estramustin (ESTRACYT) bu grubun iki önemli bileşiğidir.

3. Antimetabolitler Antikanserojen antimetabolitler, genellikle nükleik asidlere veya bunların temel yapılarına katılan koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile polimer olan nükleik asidlerin polimerizasyonunu veya polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör inhibisyonu gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser hücresinin DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını ayıramamaktadır. Bu nedenle bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp çok toksiktir ve klinik kullanımları sınırlıdır. Bu grup bileşikleri başlıca üç grup altında incelemek mümkündür:

a) Substrat analogları b) Nükleozid analogları c) Folik asid analogları

93

a) Substrat analogları Pürin ve pirimidin nükleobazlarına benzer heterosiklik maddeler substrat-analog antimetabolit bileşik grubunu oluştururlar. -Pirimidin substrat analogları Florourasil+ 5-FLUOROURACIL EBEWE, 5-FLUOROURACİL BİOSYN, 5-FU, VERRUTOL 5-Floropirimidin-2,4-dion

NH

NH

O

O

F

Florourasil, timidin nükleobaz biyosentezine etki eder. Urasilin timidine değişiminde ön basamak deoksiüridin monofosfattır (dUMP). Bunun beş numaralı konumundan reaksiyona girerek timidilat sentetazı bloke eder. -Pürin substrat analogları Nükleik asid ve enzimlerin yapısında bulunan nükleotidlerin doğal nükleobazların yerini alacak antimetabolit pürin analogları merkaptopürin ve tiyoguanindir.

NH

NN

N

SH

Merkaptopürin

NH

NN

N

SH

NH2

Tiyoguanin Bu bileşikler, nükleobazlar olarak riboz-5-fosfatla birleşir ve nükleotidleri oluşturur. Bu bileşiklerde antikanserojen etki yanında ürik asid inhibitör etki de bulunmaktadır.

b) Nükleozid analogları Bileşik Formül Sitarabin+ (sitosinarabinosit, Ara-C) 1-(β-D-arabinofuranosil)sitosin ALEXAN, ARA-CELL, CYTARABINE DBL, CYTARABINE, CYTONAL O

N

NO

NH2

OHOH

CH2OH

Pentostatin+ (2’-Deoksikoformisin) (R)-3-(2-Deoksi-β-eritro-pentafuranozil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]-diazepin-8-ol

ON

NH

N

N

OH

CH2OH

94

Tegafur+ 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)urasil 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)pirimidin-2,4-dion UFT Kapsül

ONO

NH

OF

c) Folik asid analogları Gerek pteroik asid sentezine gerek folik asidin koenzim fonksiyonuna inhibitör etkili bir çok kemoterapötik madde kliniğe girmiştir. Tümör inhibitör bileşikler gerek folik asid sentezini gerekse biyolojik fonksiyonunu önlemek suretiyle antikanserojen etkilerini gösterirler.

N

NN

NNH2

R1CH2

NR2

CONH CH

COOH

CH2CH2COOH

Bileşik R1 R2 Folik asid+ N-[4-(2-amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-L-glutamik asid FOLBİOL

-OH -H

Metotreksat+ N-[4-((2,4-diaminopteridin-6-ilmetil)N’-metilamino)benzoil]-L-glutamik asid EMTHEXATE, METHOTREXATE, TREXAN

-NH2 -CH3

Aminopterin+ -NH2 -H Folik asid antagonistleri arasında antikanserojen olarak klinikte yaygın kullanılan tek madde Metotreksat’tır. Metotreksat+

N

N

NH2

NH2

NH2NH2

CHBr CH2Br

CHO N

NN

N

NH2

NH2

CH2BrA

O2N COCl CHCOOH

NH2

CH2CH2COOH

NaOHO2N CONH CH

COOH

CH2CH2COOH

Redüksiyon

NH2 CONH CHCOOH

CH2CH2COOH

HCOOH/CH2ONH

CONH CHCOOH

CH2CH2COOH

CH3B

A B

+

+

+ MetotreksatpH=3-3.5

95

Raltitrekset+ TOMUDEX N-[5-[N-(1,4-Dihidro-2-metil-4-okso-6-kinazolinilmetil)-N-metilamino]-2-tiyenilkarbonil]-L-glutamik asid

N

NH SCONH CH

COOH

CH2CH2COOH

N

CH3

CH3

O Hidroksiüre+ Hidroksikarbamid HYDREA

NH

NH2

O

OH

DNA-sentez inhibitörüdür. Kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici ajan busulfan sonuç alınmayan durumlarda tercihen kullanılır.

Antimetabolitlerde etki mekanizması: Bir hücre oluşumu gerek pirimidin gerekse pürin nükleozid ve nükleotid sentezi ve

bunların polimerizasyonu sonucu DNA ve RNA oluşumu ile mümkündür. Genelde sitostatikler ve antimetabolit analogları bu mekanizma ve DNA sentez yolağında belli noktalara yarışmalı olarak etkilidirler. İnosin-5’-fosfat biyosentezinde merkaptopürin; riboz-trifosfattan 1-ribozamin oluşumunu engelleyerek (glutamin sentetaz enzimini bloke ederek), metotreksat; tetrahidrofolik asid sentetaz enzimini bloke ederek inhibe edici etki gösterirler.

Pürin nükleotidi inosin-5’-fosfattan çeşitli enzimler etkisi ile DNA ve RNA yapımı için önemli olan deoksiguanosin-5-fosfat, adenosin-5’-fosfat ve deoksiadenosin-5’-fosfat nükleotidleri oluşmaktadır. Bu biyosentezde merkaptopürin ve hidroksiüre antimetabolit olarak çeşitli kademelerde inhibitör etkilidirler.

RNA ve DNA oluşumunda ikinci yolak ise pirimidin türevi orotik asid ve riboztrifosfattan pirimidin nükleotidlerinin oluşumudur. Dekarboksilaz ile altı numaralı konumdaki karboksil grubu koparak üridin-5’-fosfat oluşur. Bundan hareketle DNA yapımında gerekli sitidin-5’-fosfat, deoksisitidin-5-fosfat ile timidin-5’-fosfata ulaşılır. Hidroksikarbamid, metotreksat ve florourasil gibi antimetabolit bileşikler bu yolağın belli noktalarında etkilidirler.

4. Sitostatik antibiyotikler Sitostatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle bakteriyel

enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik özelliklerinin saptanmasından sonra bu bileşiklerin antikanser olarak kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar içindeki maddeler tedaviye sunulmuştur:

-Polipeptid antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin) -Antrasiklin grubu antibiyotikler -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler -Mitomisin

96

-Polipeptid antibiyotikler Aktinomisin-D+ (Daktinomisin) COSMEGEN Actinomyces antibioticus’tan izole edilmiştir.

L-ThrOL-MeVal

SarL-ProD-Val

L-ThrOL-MeVal

SarL-ProD-Val

O

NO O

OCH3

NH2

CH3 Bleomisin+ BLEOCİN, BLEOLEM Streptomyces verticullus’tan elde edilen dört amino asid ve iki monosakkaritten oluşan glikopeptid yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki heterosiklik amino asid dışı gruplar, β-laktam, pirimidin, imidazol ve iki tiyazol halkalarıdır. -Antrasiklin grubu antibiyotikler Bu grup antibiyotikler, Streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin (CERUBİDİNE, DAUNOMİCİNA), doksorubisin (ADRİBLASTİNA, CAELYX), zorubisin, epirubisin (FARMORUBİCİN, EPİRUBİCİN), idarubisin (ZAVEDOS) ve aklorubisin’dir. Temel yapı, tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka sistemidir. Bu dörtlü halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır. B, C, D halkalarının 1,8-antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir. Bu bileşikler DNA’da nükleik asid sentezini ve topoizomeraz-D’yi inhibe ederler. -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler Mitoksantron+ MİTOXANTRON ASTA MEDİCA, NEOTALEM, NOVANTRONE 1,4-Bis[2-(2-hidroksietil)aminoetil]amino-5,8-dihidroksiantrakinon

OH

OH

O

O

NHCH2CH2NHCH2CH2OH

NHCH2CH2NHCH2CH2OH

DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde meme kanserlerinde kullanılır. Saç dökülmesi, bulantı, kusma, stomatit gibi yan etkiler görülmez. İrreseverbl etkili olduğu için normal dokudaki sitotoksik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar. Amsakrin+ 9-(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)aminoakridin N-[4-(9-akridinilamino)-3-metoksifenil]metansülfonamid

NO2

CH3O

NH2

CH3SO2Cl

NO2

CH3O

NHSO2CH3

Fe / HCl

NH2

CH3O

NHSO2CH3

N

Cl N

NH

CH3O NHSO2CH3

97

-Mitomisin C+ MİTOMYCİN C KYOWA 6-Amino-1,1a,2,8,8a,8b-hekzahidro-8-hidroksimetil-8a-metoksi-5-metil-azirino[2’,3’,3,4]pirolo [1,2-a]indol-4,7-dion-karbamat

NN

O

O

NH2

CH3H

OMe

OCONH2

Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen bir antibiyotiktir. Antibakteriyel ve tümör inhibitör özelliği vardır.

5. Hormon ve hormon antagonistleri Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisi hormon ve hormon antagonistleri ile yapılabilmektedir. Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri yoktur. Bu tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus karsinomlarında yapılmaktadır. Tümör hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip oldukları için bu iki hücreyi birbirinden ayırmak mümkün değildir. Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanserler; meme, prostat, serviks, over, endometrium, böbrek hücre, tiroit kanserleri, melanomlar, lenfomi ve lösemi. Genelde hormonlara bağlı kanserlerin önemli bölümü seksüel hormonlara bağlı tümörler olup bunların tedavisi şu gruplara ayrılabilir: -Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması ilaçla durdurulur. -Addidif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon verilir. -Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi şeklidir. Burada antihormon veya hormon reseptörüne affinite gösteren sitostatikler kullanılır. a)Hipotalamus peptid hormonları Buserelin asetat (SUPREFACT, SUPRECUR) prostat kanserlerinde kullanılır. b)Östrojenler ve antiöstrojenler -Östrojenler -Antiöstrojenler -Gestajen ve antigestajenler -Androjenler ve antiandrojenler -Glükokortikoitler -Östrojenler Prostat tedavisinde östrojen kullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır. Bileşik Formül Fosfestrol+ Dietilstilbestrol difosfat O

O

P

P

O

O

OH

OH

OHOH

98

Klorotrianisen+ Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen

Cl

OMe

MeO

MeO

Estramustin fosfat+ Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-[bis(2-kloroetil)karbamat]-17-dihidrojen fosfat ESTRACYT

O PO

OHOH

O

O

NClCH2CH2

ClCH2CH2

-Antiöstrojenler Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. İki grupta incelenirler: -Östrojen reseptör antagonistleri Bileşik Formül Tamoksifen+ (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil-N,N-dimetilamin NOLVADEX, TADEX, TAMOPLEX, TAMOXIFEN-TEVA, TAMOXİFEN-CELL, TAMOXİFENO GADOR

C2H5

(CH3)2NCH2CH2O

Tamoksifen aziridin+ (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil aziridin

N

C2H5

CH2CH2O

Klomifen+ (E)-2-[p-(2-kloro-1,2-difenilvinil)fenoksi] trietilamin FERTİLİN, GONAPHENE, KLOMEN, SEROPHENE Cl

(C2H5)2NCH2CH2O

-Aromataz inhibitörleri Bileşik Formül Letrozol+ 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitril FEMARA N

N

N

CN CN

99

Anastrozol+ α, α, α’, α’-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril ARİMİDEX N

N

NCH2

CH3

CH3

CN

CH3

CH3

CN

Aminoglutetimid+ 2-(4-Aminofenil)-2-etilglutarimid

NH

O O

CH2CH3

NH2 Testolakton+ D-Homo-17α-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion

O

O

O

Formestan+ 4-Hidroksiandrostat-4-en-3,17-dion LENTARON

O

O

OH -Gestajen ve antigestajenler Bazı gestajenik bileşikler hormon orjinli tümör tedavilerinde kullanılırlar. Mifepriston+ (11β-17β)-11-[4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on

(CH3)2N

O

OHCH3

-Androjenler ve antiandrojenler Meme kanserlerinde bazen androjen hormonlarda kullanılmaktadır. Projesterondan elde edilen ve aromataz inhibitörü olan testolakton bu gruba örnek sayılabilir. Antiandrojenler ise prostat kanserlerinde kullanılırlar. Siproteron asetat+ CLİMEN, DİANE 35, ANDROCUR 6-Kloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat

O

Cl

OCH3

O COCH3

100

Flutamid+ EULEXIN, FLUTAMİDA GADOR 2-Metil-N-[4-nitro-3-triflorometilfenil]propanamid

CF3

NHCOCH3

HNO3 / H2SO4

NaOHCF3

NH2

O2N

CF3

NHCOCH(CH3)2

O2N

(CH3)2CHCOCl

Piridin

-Glükokortikoitler Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli kanser türlerinde kullanılırlar.

6. Diğer sitostatikler

Asparajinaz (KİDROLASE, LEUNASE)

Normal hücre ile kanser hücresinin biyokimyasal özellikleri bakımından farklılıkları çok küçüktür. Lösemi gibi tümör hücreleri asparajin sentez edemezler. Asparajinaz ile tümör gelişmeleri inhibe edilir. Bu enzim asparajini asparajinik aside dönüştürür. Kan asparajince fakirleşir ve böylece tümör hücresinin metabolizması bozulur. Ancak hastada asparajinaz tedavisine çok süratli direnç geliştiği göz önüne alınmalıdır. Miltefosin Meme kanserlerinde deri deformasyonunda kullanılan sentetik bir fosfolipittir. Hücre membranında birikir. Hücre transport ve metabolizma olayını etkiler. Özellikle proteinkinaz-C’yi inhibe eder. Bu enzim hücre hiperproliferasyonuna neden olur. Retinoitler ve mopidamol Retinol (AVİCAP, AVİGEN, CAROVİGEN) ve türevleri antitümör bileşikler olarak klinikte kullanılmaktadır.

CH3 CH3

CH2OH

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

COOH

Retinol (Vitamin A) İsotretinoin Mopidamol+ 2,6-Bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin

NN

NN

N(HOCH2CH2)2N

N(CH2CH2OH)2

7. Radyoaktif izotoplar

Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir. Doku bu yolla dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine taşınmaktadır. Kullanılan bazı izotoplar; radyoaktif fosfor (32 P), radyoaktif iyot (131 I) tur.

8. İnterferon Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi ile antiviral etki mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de değiştirir. İnterferon, immünomodülatörler konusunda ele alınacaktır.

101

7. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR

Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine “sterilizasyon”, sterilizasyonda patojen mikroorganizmanın yok edilmesine “dezenfeksiyon” işlemi denir. Bu işlem için kullanılan bileşiklerin etkene göre bir seçimliliği söz konusu değildir. İki gruba ayrılarak incelenebilir.

-Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Bunlar oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon, hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir.

- Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Bunlara “özel amaçlı dezenfektanlar” denir.

İnsana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline “antisepsis”, kullanılan bileşiklere “antiseptik bileşikler” denir. Antiseptik bileşiklerin sınıflandırılmaları:

1. Harici (topik) antiseptikler 2. Dahili (sistemik) antiseptikler 1. Harici (topik) antiseptikler Harici antiseptikler çok farklı moleküler yapı gösterirler. Aşağıdaki kimyasal yapılarına göre verilen sınıflama, hem ticari hem de bilimsel açıdan en çok kullanılan şeklidir.

a) Fenoller b) Aminoakridinler c) 8-Hidroksikinolinler d) Azotlu değişik bileşikler e) Organik ağır metal bileşikleri f) Kuaterner amonyum bileşikleri g) Oksidan bileşikler

-Halojenler -Depo halojenler -Halojen veren organik bileşikler -Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler -Ozon -Alkol ve aldehidler

h) Kimyasal sterilizasyon ajanları

a) Fenoller Dezenfektan olarak kullanılan bazı fenol türevleri Bileşik Formül Bileşik Formül Fenol+ Hidroksibenzen DİŞİNOL

OH

Timol+ 2-İzopropil-5-metilfenol GAROL, KATALJİN, MENTİMOL, MENTOLİN, OTACI PASTİL, VİCKS VAPORUB

CH3

OHCH(CH3)2

Öjenol+ 2-Metoksi-4-allilfenol

OHOMe

CH2CH=CH2

Klorkrezol+ 3-Metil-4-klorofenol

OH

ClCH3

102

Kloroksilenol+ 3,5-Dimetil-4-klorofenol

OH

ClCH3CH3

2-Benzil-4-klorofenol+ OH

Cl

CH2

Diklorofen+ Bis(2-hidroksi-5-klorofenil)metan 2,2’-metilenbis(4-klorofenol) TENİASİN

OH

Cl

CH2

OH

Cl

Hekzaklorofen+ Bis(2-hidroksi-3,5,6-triklorofenil)metan

OH

Cl

CH2

Cl

ClOH

ClCl

Cl

Salisilik asid+ 2-Hidroksibenzoik asid TUBA NASIR, ULTRALAN CRİNALE, PİRALDYNE, PYRALVEX, UNDO TALK

OHCOOH

Parabenler+ (PHB-esterleri) p-Hidroksibenzoik asid esterleri

OH COOR

R: -CH3 Metil paraben-C2H5 Etil paraben-C3H7 Propil paraben

Bitional+ Bis(2-hidroksi-3,5-diklorofenil) sülfid

OH

Cl

SClOH

Cl

ClBromnaftol+ 1-Bromo-2-naftol

BrOH

Dibromosalisil+ Bis(5-bromo-2-hidroksifenil)etandion

OHCO CO

Br

OH

Br

N-Bütil-5-klorosalisilamid+ Cl OH

CONHC4H9

Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteininin denatürasyonunu sağlayarak yaparlar. Monosiklik fenoller klasik sentez yöntemleriyle hazırlanır.

H2SO4

HNO3

SO3H

NO2

Ca(OH)2

OH

Red.

NH2

HNO2

N N∆ t

Diklorofen+ Hekzaklorofen+

OH

ClCl

Cl CH2OHekzaklorofen

OH

Cl

CH2ODiklorofen

103

Bitional+ Parabenler+ OH

COOH

OH

Cl

Cl SCl2Bitional ROH

p-toluensülfonik asid

Parabenler+

Dibromsalisil+

CHO

OMe

KCN

O

CH

OH

OH OH

O O

OH OH

Br2 DibromsalisilCu+2

b) Aminoakridinler Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır. Çeşitli

türevleri antibakteriyel aktiviteye sahiptirler. Bakterinin DNA sentezini inhibe ederler. Etakridin laktat+ (rivanol) DERVANOL, ETHACRİDİNLACTAT, GAROL, RİVANOL 2-Etoksi-6,9-diaminoakridin laktat

ClO2N

COOH

NH2

OC2H5

NH

O2N

COOH OC2H5POCl3

N

ClOC2H5

O2N

NH3

N

NH2

OC2H5

O2N

Red.

N

NH2

OC2H5

NH2

CH3 CH

OHCOOH

N

NH2

NH2

O

OH

OH

O

+

Akriflavin klorür+(parflavin) 3,6-Diaminoakridin hidroklorür ve 3,6-diaminoakridin metil klorür karışımı

CH3

O2N

Cl2CH3

O2N Cl

Oks.

O2N Cl

COOHNH2 NO2

O2N NH

COOH

NO2

POCl3

NO2N NO2

Cl

NNH2 NH2

veyaCH3Cl NNH2 NH2

H

Cl

NNH2 NH2

CH3

ClHCl

H2

+ +

104

c) 8-Hidroksikinolin türevleri Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır.

Bunlara örnek olarak 8-aminokinolin, 4-aminokinolin (antimalaryal) ve kinolon karboksilik asid türevleri (giraz inhibitörleri) sayılabilir. 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu nedeniyle iyi bir antiseptiktir. Bileşik Formül Bileşik Formül Kinolinol+ 8-Hidroksikinolin

NOH

Kloksikin+ 5-Kloro-8-hidroksi kinolin

NOH

Cl

Kliokinol+ 5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin BETNOVATE-C, PREDNOL-A, LOCACORTENE-VİOFORME

NOH

Cl

I

Klorkinaldol+ 2-Metil-5,7-dikloro-8-hidroksi kinolin COLPOSEPTİNE, IMPETEX, NERİSONA C

NOH

Cl

Cl CH3

Nitroksolin+ 5-Nitro-8-hidroksikinolin N

OH

NO2

Klamoksikin+ 5-Kloro-7-[N-(3-dimetilaminopropil) aminometil]-8-hidroksikinolin

NOH

Cl

(CH3)2N(CH2)3NHCH2

d) Azotlu değişik bileşikler

Bileşik Formül Hekzetidin+ 1,3-Di-(2-etilhekzil)-5-metil-5-amino-hekzahidropirimidin HEKSORAL, HEKZOTON N

N

CH3

NH2

Klorhekzidin+ 1,1’-Hekzametilen-bis[5-(p-klorofenil) biguanid] SAVONOL, HİBİSCRUB, KLORHEKSOL SCRUB, KLORHEX

NH

NHNH

NHNH

NH

NHNH

NHNH

Cl

Cl

e) Organik ağır metal bileşikleri 1882 yılında Robert Koch’un merküri klorür’ün şarbon sporlarını öldürmesini saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır. Sınıflandırılması: -Gümüş tuz ve kompleksleri (Gümüş nitrat) -Civa bileşikleri (Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen) -Arsenik bileşikleri -Antimon bileşikleri -Bizmut bileşikleri

105

f) Kuaterner amonyum bileşikleri Bileşik Formül Benzalkonyum klorür+ Alkildimetilbenzilamonyum klorür ZEFAN, ZEFİRAN, ZEFOL, ZEFORT, ZENFEKTOL

N+

(CH2)n-CH3

CH3

CH3

Cl

n=1-10 karbon

Setilpiridinyum klorür+ 1-Hekzadesilpiridinyum klorür ASEPTOL, PENİPASTİL, CALGEL JEL, NESGARİN N

(CH2)15-CH3

Cl+

Dekualinyum klorür+ 1,1’-Dekametilenbis(4-amino-2-metil kinolinyum klorür) DEQUADİN, DERİKOL, DERİVİD N

+(CH2)10

CH3

NH2 N+

CH3

NH2

Cl2

g) Oksidan bileşikler

Dezenfeksiyon amaçlı ilk kullanılan bileşik grubunu oluşturur. Bu bileşik grubunda, oksijenin oksidan özelliğinden yararlanılır. Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda üreyemedikleri bilinmektedir. Ozon gibi aktif oksijen verici bileşikler kullanılabildiği gibi aktif halojen ve aktif halojen verici bileşikler de oksidan olarak kulanılırlar. - Halojenler (Klor, iyot İODOSORB, POVİSEPTİN) - Depo halojenler Povidon iyot+ (İyot-PVP) Vinilpirolidon iyot BATTİCON, BETAKON, BİOKADİN, İSOSOL, POLYOD, POVİOD

N

O

I I

- Halojen veren organik bileşikler (Kloramin-T, dikloramin-T, halazon) - Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler (Hidrojen peroksit AOSEPT, OKSİJENLİ SU, TİTMUS, potasyum permanganat PERMASOL, monoperoksisülfürik asid, monoperpksisüksinik asid, benzoil peroksit ACNE MASK, AKNEFUG, AKSİL, BENZAC AC JEL, BENZAMYCIN GEL) - Ozon

-Alkol ve aldehidler Formaldehid HCHO Metenamin=Hekzametilentetramin=Ürotropin NETURONE, PURİNOL, HELPA, URON, HELMOBLEU

N N

N

N

Taurolidin Glutaraldehid OHCCH2CH2CH2CHO

106

h) Kimyasal sterilizasyon ajanları Isıya dayanıklı materyal, 120 ˚C de kuru kuruya belli basınç altında otoklavda ısıtılarak sterilize edilmektedir. Kuru kuruya ısıtmada; 180˚C de en az 30 dakika, 170˚C de en az 1 saat, 160 ˚C de en az 2 saat tutulması öngörülmektedir. Isıya dayanıklı olmayan materyalin sterilizasyonuna ise “soğuk sterilizasyon” denir. Bu, kimyasal ve elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu olmak üzere iki yolla yapılır. Elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu özel ekipmana ihtiyaç gösterdiği için sıklıkla kullanılan soğuk sterilizasyon yöntemi, kimyasal sterilizasyondur. Bunun için en uygun bileşikler, etilen oksit ve β-propiyolakton’dur. Etilen oksit (oksiran)

CH2=CH2O2

O HOCH2CH2OH

β-propiyolakton

HOCH2CH2COOHSOCl2

O

O

2. Dahili (sistemik) antiseptikler (üriner ve sindirim kanalı antiseptikleri) Gerek üriner ve gerekse sindirim kanalı dışa açık vücut kanallarıdır. Buralarda bakteri, virüs, protozoa, fungus ve helmint enfeksiyonları sıklıkla görülür ve enfeksiyon riski her zaman vardır. Sistemik etkili ilaçların doğrudan bu iki kanalda etkili olması oldukça zordur. Sistemik alındıktan sonra metabolizmaya uğrayarak aktivitesi azalmış ve toksisitesi artmış ilacın bu iki kanalda kemoterapötik etkisi oldukça düşük olmakta ve bu kanallardaki enfeksiyonların tedavisinde sorun bulunmaktadır. Bu grup maddelerin çoğu çeşitli yan etkileri nedeni ile tedaviden çekilmiştir. Bununla beraber aşağıda sayılan bazı bileşikler klinikte halen kullanılmaktadır.

a) Organik arsenik türevleri b) Organik antimon türevleri c) Organik bizmut türevleri d) Nitrofuran türevleri a) Organik arsenik türevleri

Bileşik Formül Atoksil+ 4-Aminofenil arsenik asid sodyum tuzu NH2 AsO3HNa

Karbarson+ 4-Karbamoilaminofenil arsenik asid sodyum tuzu

H2NCONH AsO3HNa

Melarsoprol+ 2-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino) fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-ilmetanol

NN

NAs

S

SNH

CH2OHNH2

NH2

b)Organik antimon türevleri (Sodyum stiboglikonat PENTOSTAM) c)Organik bizmut türevleri (Sodyum potasyum bizmut tartarat, bizmut gallat=dermatol

DERMATOL-AROMA, DERVANOL, DERMİKOLİN, HEMORALGİNE, KORTOS) d) Nitrofuran türevleri (Nitro heterosiklikler başlığı altında anlatıldı)

107

EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Ektoparazitler, genellikle kişisel temizliğini ihmal eden kişilerde cilt üzerine veya cildin stratum korneum tabakasına yerleşen böceklerdir. Yerleştikleri bölgede kaşıntı ile seyreden sekonder dermatite neden olurlar. İnsanda enfeksiyon yapan iki önemli ektoparazit, uyuz etkeni (Sarcoptes scabeiei var. hominis) ve bit (Pediculus) ‘tir.

Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum korneum tabakasında açtığı tünellere bırakır. Birkaç gün içinde açılan yumurtalardan çıkan larvalar, kıl foliküllerinin etrafında toplanır. Sarcoptes elde parmak araları, bileğin fleksör yüzü, dirsekler, koltuk altı, gluteal bölgenin alt kısmı, erkeklerde genital bölge, kadınlarda meme areolası gibi vücudun belli bölgelerine yerleşir. Larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Dişi Sarcoptes, yaşamı boyunca birkaç yüz yumurta çıkarır; insanda bunların sadece %1’i gelişir. Uyuz hastalığı bir çok ülkede olduğu gibi Türkiye’de de endemik olarak görülen bir hastalıktır. Batı ülkelerinde savaş zamanında ve göçler sırasında epidemilere neden olmuştur. İnsan vücudunda yerleşen bitler üç grupta toplanır: -Pediculus humanus capitis (baş biti): En sık görülen bit tipidir. Okul çağı çocuklarında daha sık görülür. Saçlar arasında bitin ve saç diplerine yapışmış yumurtaların (sirkelerin) varlığı ile teşhis edilir. Baştan başa direk temasla veya bitli hastanın tarak, şapka gibi eşyalarının kullanılmasıyla geçer. -Pediculus humanus corporis (vücut biti): Kişisel temizliğine, vücut ve çamaşır temizliğine dikkat etmeyen kişilerde görülür. -Phthirus pubis (pubis biti): Pubis ve anogenital bölgenin kıllı bölgelerine yerleşir. Nadir görülür. Cinsel temas sırasında bulaşır. Uyuz ve bitlenme tedavisinde kullanılan ilaçlar harici insektisitler (böcek öldürücüler)’ dir. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara “skabisit”, bitleri öldüren ilaçlara ise “pedikülisit” denir. Uyuz tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişmezken, bit tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişebilir. Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçların sınıflandırılmaları: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Piretrinler ve piretroitler 3. Kükürtlü bileşikler 4. Diğer bileşikler 1. KLORLU HİDROKARBONLAR Lindan+ 1,2,3,4,5,6-Hekzaklorosiklohekzan

Cl

Cl

ClCl

Cl

Cl

Klorofenotan+ (DDT) 1,1,1-Trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etan

Cl3C-CHO ClH2SO4

Cl3C CH

Cl

Cl

+Kloral

Klorobenzen

108

Klordan+ 1,2,4,5,6,7,8,8-Oktakloro-2,3,3a,4,7,7a-hekzahidro-4,7-metano-1H-inden Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl2 ClCl

Cl

Cl

Cl

Cl

ClCl

+

1,1,2,3,4,5-Hekzakloro- 2,4-siklopentadien

2,4-siklopentadien

Diels-Alderreaksiyonu

2. PİRETRİNLER ve PİRETROİTLER Piretrinler, Chrysanthemum cinerariaefolium bitkisinin kurutulmuş çiçeklerinden hazırlanan ekstrenin etken maddeleridir. Kimyasal olarak krizantemik asidin (piretrin I ve II) veya piretrik asidin (sinerin I ve II) esterleridir. Bileşik Formül Piretrin I+

2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil)siklopropankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2,4-pentadienil)-2-siklopenten-1-il esteri KWELL-P

O

CH3O

O

CH3

CH2

CH3CH3CH3

Sinerin I+ 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil)siklopropankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2-bütenil)-2-siklopenten-1-il esteri

O

CH3O

O

CH3

CH3CH3CH3CH3

Piretrin II+

2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-metil-3-okso-1-propenil) siklopropan karboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2,4-pentadi enil)-2-siklopenten-1-il esteri FREEDERM

O

CH3O

OCH2

CH3CH3CH3

H3COOC

Sinerin II+ 2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-metil-3-okso-1-propenil)siklo propankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2-bütenil)-2-siklopenten-1-il esteri

O

CH3O

O CH3CH3CH3CH3

H3COOC

Permetrin+ 2,2-Dimetil-3-(2,2-dikloro etenil)siklopropan karboksilik asid (3-fenoksi fenil)metil esteri KWELLADA, NİKSEN, ZALVOR

O

OCH3CH3Cl

ClO

Sumitrin+ (fenotrin) 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil) siklopropankarboksi lik asid (3-fenoksifenil)metil esteri ANTİ-BİT, ITAX, SİFAKS

O

OCH3CH3CH3

CH3 O

109

3. KÜKÜRTLÜ BİLEŞİKLER Kükürt CAPİLA SAVON, EUCARBON Kükürtün skabisit etkisi diğer ilaçlara göre zayıftır, fakat onlardan daha az toksiktir. Çöktürülmüş kükürtün, vazelin içindeki erişkinlerde %10’luk, çocuklarda %5’lik merhemi skabisit olarak kullanılır. İzobornil tiyosiyanoasetat Tiyosiyanatoasetik asid ekzo-1,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il ester

CH3

CH3CH3

NCSCH2COO

4. DİĞER BİLEŞİKLER Benzil benzoat+ SCABİN FORT, BENGAL, BENZOGALE Benzoik asid benzil esteri

CH2Cl COONa N(C2H5)3

O

O CH2+

Benzil klorür Sodyum benzoat

Trietilamin

Malatiyon+ SAÇ-Bİ-TOKS [(Dimetoksifosfinotiyoil)tiyo]bütandioik asid dietil esteri Dietil 2-(dimetoksifosfinotiyoiltiyo)süksinat

OO

O

O

CH3

CH3SPCH3O

CH3O

S

Krotamiton+ N-Etil-N-(2-metilfenil)-2-bütenamid

CH3

NH2C2H5Br

CH3

NHC2H5 CH3CH CH

COCl

CH3

NC2H5

O

CH

CH

CH3+ +

2-metilanilin Etilbromür N-etil-2-metil anilin

2-bütenoil klorür