1

ANADOLU ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI

FARMASÖTİK KİMYA I DERS NOTLARI

ESKİŞEHİR 2002

2

İLACIN AKTİVİTESİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER

Bir ilacın vücuda girişinden etki yöresine, kendine uygun reseptöre veya kendine özel hücreye ulaşıncaya kadar geçen pek çok karmaşık olaya, farmakolojik aktivitenin cinsine ve etki mekanizmasının tipine bağlı olarak ilaçlar iki büyük sınıfa ayrılabilir.

A) Yapı-nonspesifik ilaçlar B) Yapı-spesifik ilaçlar

A) Yapı-nonspesifik ilaçlar: Kimyasal yapıları birbirinden çok farklı birçok bileşik

aynı genel farmakolojik özellikleri gösterir. Bunların farmakolojik aktiviteleri direkt yapılarıyla ilgili değil, molekülün fizikokimyasal özellikleriyle yakından ilişkilidir. Bu ilaçların özellikleri:

1) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler biyolojik aktivitede önemli değişikliklere neden olmaz.

2) Etkiyi fizikokimyasal özellikler yönlendirir. 3) Yüksek dozlarda etkilidirler.

Uyku ilaçları, analjezikler, narkotik gazlar, antibakteriyeller vs. bu grupta incelenebilir. (Aspirin ve novaljin analjezik; eter, siklopropan ve CHCl3 genel anesteziktirler)

B) Yapı-spesifik ilaçlar: Bu ilaçların etkileri, fizikokimyasal özelliklerden tamamen

bağımsız olmamakla birlikte, esas olarak kimyasal yapılarına bağlıdır. Bu ilaçlar bir reseptöre bağlanarak etki gösterdiklerinden rezonans, indüktif etkiler, elektronik dağılım kadar, kimyasal reaktivite, molekülün şekli, büyüklüğü, stereo kimyasal düzenlenmesi ve fonksiyonel grupların dağılımı da aktivitede kesin rol oynar. Bu grubun özellikleri:

1) Genel bazı yapısal özellikler vardır. Bu temel yapı grubun bütün üyelerinde vardır. Moleküldeki değişiklikler bu temel yapı korunarak yapılır.

2) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler farmakolojik aktivitede antagonist etkiye kadar varabilen çok önemli değişikliklere yol açabilir.

3) Bu ilaçlar çok küçük dozlarda etki gösterir.

Kolinerjik R=CH3 Kısa etkili R=NH2 Uzun etkili

Metabolit R= CH3 (Timin) Metabolit R= F (5-Florourasil) Antimetabolit Adrenerjik R= CH3 (Epinefrin) Hipertansif R= CH(CH3)2 (İzoproteronol) Hipotansif

R C O

O

CH2 CH2+N

CH3

CH3

CH3

N

N

H

O

R

O

H

CHHO

HO

OH

CH2 NR

H

3

İlacın aktivitesini, ilacın yapısı, bulunduğu ortam, biyolojik aktivitenin karakteri gibi pek çok faktör tayin eder. İlacın bulunduğu ortamı veya biyolojik aktivitenin karakterini değiştirmek rasyonel ve mümkün olmadığına göre ilacın yapısına ait faktörleri değiştirmek suretiyle ilacın aktivitesini değiştirmek mümkündür. İlaçların etki yöresine taşınması, bu yöredeki konsantrasyonu, metabolizması ve biyolojik sistemlerle etkileşmesinde rol oynayan ilaca bağlı özellikleri üç grupta incelemek mümkündür.

1) Fizikokimyasal Özellikler: Çözünürlük, dağılım katsayısı, iyonizasyon derecesi, yüzey gerilimi vs.

2) Kimyasal Özellikler: Rezonans etki, indüktif etki, izosterizm, kimyasal bağ tipleri, şelasyon, oksido-redüksiyon potansiyelleri, elektronik dağılım vs.

3) Yapının Uzaysal Özellikleri: Stereokimya, boyutsal faktörler, gruplar arası uzaklıklar.

FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLER

ÇÖZÜNÜRLÜK

Çözünürlük, etki yöresinde ilacın aktif konsantrasyonunu sağlama veya sürdürme

açısından en önemli noktalardan birisidir. Çözünürlük su gibi polar veya yağlar gibi nonpolar ortamlarda çözünmeyi ifade eder. Hidrofilik veya lipofobik terimi polar ortamlarda (su), lipofilik veya hidrofobik terimi ise nonpolar ortamlarda (yağ) çözünürlüğü ifade eder. Bir madde hem polar hem de nonpolar ortamlarda çözünebilir, fakat çözünme oranları farklıdır. Bir bileşiğin çözünürlüğü, taşıdığı fonksiyonel gruplara ve çözücüye bağlıdır. Benzerler benzerlerde çözünür. Yani polar moleküller polar çözücülerde, nonpolarlar ise nonpolar çözücülerde kolay çözünür.

Fonksiyonel grupların molekülün suda ve yağdaki çözünürlüğü üzerine etkisi aşağıdaki gibi sıralanabilir.

Metabolik Degradasyon

İlaç Absorbsiyon

Metabolik Aktivasyon

Ekstraselüler Sıvı Proteinlere bağlanma

Yan etkiyöreleri

UyarımYan etki

1) Terapödik etkin şekil2) Taşınan şekil3) Terapödik inaktif ürünler

Dokulara bağlanma Atılım

Terapödiketki yöreleri

Uyarım Terapödik etki

4

-COO- -COOH -OH -O- -N+R3 -CHO -CO- -NH2 -CONH2 -CONHR -CONRR -COOR

Suda çözünürlük -CH3 Yağda çözünürlük -i-pr OH -t-pr OH -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH3

Molekülde alkil zinciri uzadıkça yağdaki çözünürlük artarken, suda çözünürlük de giderek azalır. Moleküle N ve O gibi heteroatomların veya bunları içeren fonksiyonel grupların girişi molekülün polaritesini artırır, dolayısıyla suda çözünürlüğünü artırır, yağdaki çözünürlüğünü azaltır. Hücre duvarı lipoprotein yapısındadır. Bir molekülün hücre içinde etki gösterebilmesi için hücre duvarını aşması gerekmektedir. Bunun için lipid tabiatındaki bu duvarı aşması için yağda çözünür özelliğinin bulunması gerekir. Ancak hücre içinde etkisini gösterebilmesi için hücre içi sulu ortamda da

Lipofilik uçlar

Hidrofilik uçlar

Protein tabakası

Fosfolipid tabaka

5

çözünebilmesi gerekir. Bunun içinde suda çözünebilir özelliğinin de bulunması gerekir. Görülüyor ki ilacın suda ve yağdaki çözünürlüğü bir denge göstermelidir. Bir maddenin birbiri ile karışmayan iki faz yani sulu ve yağlı faz arasındaki dağılımının kantitatif ölçüsü Partisyon Katsayısıdır. Yağlı faz olarak vücudun yağlı dokularıyla büyük benzerlik içinde olan 1-oktanol seçilir. Bu katsayı, genellikle log P olarak gösterilir p-OH-Benzoik asit türevlerinin esterleri antibakteriyel etkiye sahiptir. Bu türevlerde etki ile P arasındaki ilişki şöyledir.

R S.aureus'a karşı bakterisid etki Yağ/su Partisyon katsayısı CH3 2.6 1.2 CH2CH3 7.1 3.4 CH2CH2CH3 15.0 13

13

7.3

CH2CH2CH2CH3 37 17 Partisyon katsayısı membranlardan geçiş özelliği yanında etki süreleri bakımından da önemlidir. Örneğin; tiyopental ve pentobarbital'in partisyon katsayıları çok farklıdır. Kükürt atomu tiyopental'e büyük bir nonpolarlık kazandırır ve yağdaki çözünürlüğü artırır, yani tiyopental'in P'si büyüktür. Bu nedenle vücuda verilince plazma konsantrasyonu hızla düşer ve vücudun yağ dokularında toplanır. Bu nedenle tiyopental'in etki süresi çok kısadır. P Arttıkça etki de artmaktadır. Ancak P, belli bir değerin üzerine ulaştığında etki artmaya devam etmeyip azalmaktadır. Çünkü, P'nin belli bir değerin üzerine çıkmasıyla artan aşırı yağda çözünürlük nedeniyle ilaç yağlı dokularda toplanmaya başlamakta, kan dolaşımına katılması azalmaktadır. Bu ilişki aşağıdaki grafikte gösterilmiştir.

Etki P

P = [Yağda çözünen ilaç][Suda çözünen ilaç]

HO COOR

CHCH3

CH3

Plazma kons.

Tiyopental X=S

Pentobarbital X=O

N

NH

H

X

O

O

6

Bir molekülün log P değeri, bu molekülü oluşturan grupların her birinin yağda çözünürlük değerlerini temsil eden π değerlerinin toplamına eşittir. Bir örnekle açıklamak gerekirse toluen'in log P değeri C6H5 ve CH3'ün π değerleri toplamına eşittir.

log P C6H5-CH3 = π C6H5 + π CH3

Yani, π CH3'ü bulmak için toluen'in partisyon katsayısından benzen'in partisyon katsayısını çıkartmak gerekecektir.

π CH3 = log PToluen - log PBenzen

Deneysel bulgulara göre π CH3 = log PToluen - log PBenzen = 0.5 Bu hesaplara göre πH = 0 kabul edilmiştir. Buna göre π CH3= π CH2olacaktır. Bunun böyle olup olmadığını şu örnekte gözleyebiliriz.

π CH2 = log P CH3CH2NO2 - log P CH3NO2

π CH2 = 0.18 - (-0.33) = 0.51

Kondanse halkalı yapıların log P değerlerinden hareketle CH=CH-CH=CH parçasının

π değeri hesaplanabilir. Örneğin indol'ün log P değeri pirol'ün ve CH=CH-CH=CH grubunun π değerlerinin toplamına eşittir.

Yani πCH=CH-CH=CH ≅ 1.38'dir. Ancak hemen belirtmek gerekir ki, bir sübstitüentin bağlı bulunduğu yapının

elektronik karakteri bu sübstitüentin π değeri üzerinde etkilidir. Yani indüktif ve rezonans etkileşimler sübstitüentin yağda çözünürlüğüne katkıda

bulunur. Bu durumu şu örnekle açıklayabiliriz. πOH değeri, aromatik bir yapının üzerine bağlı bir yan zincir üzerinde olmasına veya

tamamen alifatik bir yapının üzerinde olmasına göre farklılıklar göstermiştir.

log PN

H

_ log PN

H

= 2.14 - 0.75 = 1.39

= 2.03 - 0.65 = 1.38log P_log PN N

OHOH

log P _ log P = 2.84 - 1.46 = 1.38

πΟΗ= log PCH2CH2CH2OH

- log PCH2CH2CH3

= -1.8

πΟΗ= log PCH3CH2CH2CH2OH - log PCH3CH2CH2CH3 = -1.16

7

Bazı sübstitüentlerin hesaplanan π değerleri tabloda verilmiştir.

Sübstitüent (x) πx (aromatik) πx (alifatik) ∆πx OH -1.80 -1.16 0.64 Cl -0.13 +0.39 0.52 COOH -1.26 -0.67 0.59 NH2 -1.85 -1.19 0.66 CN -1.47 -0.84 0.63

Ortalama 0.60 Tablodaki π değerleri aromatik yapı veya alifatik yapı üzerinde bulunmasına göre

değişiklikler göstermektedir. Bir sübstitüentin aromatik yapı üzerinde veya alifatik yapı üzerinde bulunması

arasındaki fark 0.6'dır. π Değerleri kullanılarak difenhidramin'in log P değerinin hesaplanması sonucu elde

edilen değer ile deneysel olarak bulunan log P değerini kıyaslayalım.

log P = 2 πC6H5 + π CH + π O-CH2 + π CH2 + π N(CH3)2

= 2(2.13) + 0.3 - 0.73 + 0.50 - 0.95 = 3.38 log Phesaplanan = 3.38 log Pdeneysel = 3.27

Bir diğer örnek dietilstilbestrol'ün log P değerinin hesaplanması: log P = 2 π CH3 + 2 π CH2 + π CH=CH + 2 log PPh-OH - 0.4 = 2 (0.5) + 2 (0.5) + 0.69 + 2 (1.46) - 0.4 = 5.21 log Phesaplanan = 5.21 log Pdeneysel = 5.07 Buradaki -0.4 rakamı alkenin her bir ucundan bağlanmanın olduğunu gösteren bir

katsayıdır.

CH O CH2 CH2 NCH3

CH3

OH

HO

8

İYONİZASYON DERECESİ

İlaçlar iyonlaşma açısından üç grupta toplanırlar.

1) Tamamen iyonize olanlar: Bunlar elektrolitlerdir. Na+, K+, Cl- vs 2) Nonelektrolitler: Tamamen noniyonizedirler. Steroidler, ozlar vs 3) Kısmen iyonize, kısmen noniyonize halde bulunanlar: İlaçların büyük çoğunluğu

bu grupta bulunur, zayıf asit veya zayıf baz karakterinde olabilirler. Zayıf asit karakterde olanlar: Barbitüratlar, salisilatlar. Zayıf baz karakterde olanlar: Kateşolaminler, lokal anestezikler.

Bu ilaçların aktiviteleri iyonizasyon durumlarına bağlıdır. Bir molekülün iyonize olması; - Molekülün pKa'sına - Ortamın pH'sına bağlıdır

Bronsted-Lowry'e göre bir asit HA şeklinde gösterilirken, baz da konjuge asidi şeklinde BH+ olarak gösterilir.

Zayıf asitler için

HA H+ + A-

BH+ H+ + B

Ka =[H+] [A-]

[HA]

=Ka [H+][A-]

[HA]

log Ka = [H+]log +[HA]

[A-]log

pH - pKa = log[A-]

[HA]

iyonize kısım

noniyonize kısım

[ Ni ]

[ i ]pH - pKa = log

9

Zayıf bazlar için Bu denklemlere Henderson-Hasselbach denklemleri denir ve şu kural çıkarılabilir: Zayıf asitlerde pH > pKa ⇒ [i] > [Ni] Zayıf bazlarda pH > pKa ⇒ [Ni] > [i] pH = pKa ⇒ [Ni] = [i] İlaçlar genelde hücre membranını noniyonize formda geçerler, fakat iyonize formda etki

gösterirler. Yani ortamın pH'sı, maddenin iyonize veya noniyonize durumu membranlardan geçişlerini ve bileşiğin aktivitesini belirler. Örneğin; benzoik asit, salisilik asit ve mandelik asit en yüksek antibakteriyel etkiyi asit ortamda gösterirler. Zira asit ortamda noniyonize haldedirler. Yine fenol'ün en yüksek antibakteriyel etkisi pH 4.5'un altındadır.

pH - pKa = log[ i ]

[ Ni ]

noniyonize kısım

iyonize kısım[BH+]

[B]pH - pKa = log

log[B]

[BH+]+log[H+]=log Ka

[BH+]

[B][H+]Ka =

[BH+]

[B][H+]=Ka

asitler bazlar

1 7 14

Biyolojiketki şiddeti

10

Bazı ilaçların pKa değerleri İlaç HA HB+ Asetaminofen 9.7 Asetilsalisilik asid 3.5 Alprenolol 9.7 p-Aminobenzoik asid 4.9 2.5 Amoksisilin 2.4 9.6 Amfetamin 10.0 Sefaklor 1.5 7.2 Diazepam 3.4 Diklofenak 4.5 Lidokain 7.8 Naproksen 4.2 Penisilin-G 2.8 Fenobarbital 7.4 Piroksikam 4.6 Promazin 9.4 Sakkarin 1.6 Sulfapiridin 8.4 2.6 Vücuda verilen bir ilaç için ayarlanabilir bir pH düşünülemez, yani ilaç daha etkili olacak

diye kanın pH'sı değiştirilemez. O halde yapılabilecek şey molekülün yapısını değiştirerek iyonizasyonunu da değiştirmektir. Yapıda meydana getirilen basit değişiklikler bir ilacın iyonizasyonunda dolayısıyla biyolojik aktivitesinde önemli değişiklikler meydana getirir. Örneğin; barbitüratlarda olduğu gibi.

Barbitürik asit (R = H , pKa = 4.0) ve 5-monosübstitüe türevi (Örnek; R = C2H5 , pKa =

4.4) oldukça asittirler. Bunların asit olmalarının nedeni, tautomerik denge ile tamamen aromatik bir yapı oluşturabilmeleri ve barbitürat iyonunda meydana gelen fazladan bir çift elektronun delokalizasyonuyla barbitürat iyonunu stabilize edilmesidir. Bu nedenle fizyolojik pH da bu bileşiklerin % 99'u polar iyonize şekildedir. Merkezi sinir sistemini geçemeyecekleri için bu türevlerin sedatif-hipnotik etkileri yoktur. Buna karşılık

N

NR

H

O

O

H

H

ON

NR

HO

HO

OHN

NR

HO

HO

O-OH-

H+

H+

OH-

N

NR

O

O

O-

RH

N

NR

R

O

O

H

H

O

11

Görüldüğü gibi tam aromatik karakter kazanamadıkları için disübstitüe türevler zayıf asittirler pKa = 7 - 8.5 'tur. Bu nedenle fizyolojik sıvıda % 50 veya daha fazla noniyonize halde bulunurlar. N-metil türevlerde bu iyonize olma durumu daha da zayıftır.

Örnek Akridin türevleri interstisyel sıvıda antibakteriyel etki gösterirler. Bu nedenle tamamına

yakın iyonize halde bulunmaları istenir. Yani 10. konumdaki N protonlanmış halde bulunma- lıdır. Bunu sağlamak üzere 3, 6 veya 9. konumda NH2 grupları bulunmalıdır, diğer konumlardaki amino grupları bunu sağlayamaz.

9-Aminoakridin-DNA kompleksi

N

H

12

345

6

78 9

10+

N

NHH

N

H

NH2

+

..

+N

H

+NH2

olmaz

N

H

NH2..+ N +NH2

H

..

N

H

NH2

..

..

N

H

NH2+

O

O

H2C NN

O

O

H NN

NH

H N

N O

O

CH2

+N

N

H

H H

12

Akridinlerin iyonizasyonu ve bakteriyostatik etkileri

Sübstitüent Minimum bakteri konsantrasyonu pKa (37˚C) % iyonizasyon

1-NH2 10.000 5.7 2 2-NH2 10.000 5.6 2 3-NH2 80.000 7.7 73 4-NH2 5.000 4.2 < 1 9-NH2 160.000 9.6 100

2,7-diNH2 20.000 5.8 3 3,6-diNH2 160.000 9.3 99 3,7-diNH2 160.000 7.8 76 3,9-diNH2 160.000 11.1 100 4,5-diNH2 < 5.000 3.8 < 1 4,9-diNH2 80.000 9.0 98

Bu tür bazik boyalar (trifenilmetan, akridin) gibi antibakteriyel katyonlar, bakterilerin

anyonlarıyla (asit grupları) reaksiyona girerek az disosiye olmuş tuz meydana getirirler. Böyle bir tuzun stabilite katsayısı yüksektir. Bu katsayı ne kadar yüksek olursa bakteri hücresinin anyonik grubu için H+ ile o denli bir kompetisyona girebilirler. Böylece bakterinin fonksiyonel grupları bloke olur ve hücre metabolizması engellenir (bakteriyostatik etki). Alifatik aminlerin, katerner amonyum türevlerinin, guanidin ve biguanidin türevlerinin etkileri de aynı tarzda oluşur. Katyonun hidrojenle kompetisyonunda, hidrojenle yer değiştirmemesi ve katyonik antiseptiğin etkisinin devamı için yeterli bağlayıcı kuvvetlerle bakteri hücrelerine bağlanmış olması gerekir. Bu nedenle iyonik bağ haricinde katyona bağlı olan yüksek molekül ağırlıklı lipofil bir kalıntının da bakterinin nonpolar bölgelerine hidrofobik veya van der Waals güçleriyle bağlanması gerekir.

CHNCH3

CH3

N

N

CH3 CH3

CH3

CH3

HCl

NCH3

CH3

CH3CH3

N

CH3

CH3N C

+

Cl-Gentian violet

CH2N

NH

O (CH2)3 O C NH2

NH

Fizyolojik pH

Synthaline

CH2N

NH2

O (CH2)3 O C NH2

NH2+ +

13

pKa'yı değiştirebilmek için pKa üzerine etki eden faktörleri gözden geçirmek gerekir. Bunlar: 1) Protonun bağlı olduğu atoma ait özellikler. 2) Protonun bağlı olduğu atoma komşu atom veya onunla etkileşmeye giren gruplara ait

özellikler. 1) Protonun bağlı olduğu atomun elektronegativitesi ve polarizabilitesi: Elektronegativite ve polarizabilite ne kadar artarsa o atomun proton salması da o kadar kolaylaşır, yani asitliği artar.

HBr > HCl > HF Bağlardaki s karakteri arttıkça asitlik artar. 2) a) Elektronik Özellikler

i. İndüktif etki ii. Rezonans etki

b) Sterik etki i. İndüktif etki: Protonun bağlı bulunduğu atoma komşu atomların, doğrudan doğruya δ bağları boyunca elektron çekme veya itme durumlarını belirler. Diğer bir deyişle, δ bağları boyunca farklı grupların farklı elektronegativitelerinden doğar ve sübstitüent merkezden uzaklaştıkça indüktif etki azalır. İndüktif etki I ile gösterilir. H'den daha fazla elektron çeken sübstitüentler -I H'den daha fazla elektron veren sübstitüentler +I ile gösterilirler. Birkaç örnek;

Cl NH C NH

NH

C

NH

NH (CH2)6 NH C NH

NH

C NH

NH

Cl

Chlorhexidine Fizyolojik pH

Cl NH C NH

NH2

C

NH2

NH (CH2)6 NH C NH

NH2

C NH

NH2

Cl

+ + + +

R OH NHR

RCR

H

H

H> >

pKa 17 34-38 42

R OH < R SH < R SeH

H C C H > H2 C C H2 > CH3 CH3

pKa 25 36 42

N: N: N:< <

14

+I -I -CH3 -NH3

+ -COR -CH2-R -NR3

+ -Halojenler -O- -NO2 -OR -COO- -C≡N -SR -COOH -CH=CH-

Örnek: H-COOH pKa=3.75 CH3CH2CH2COOH pKa=4.82 CH3-COOH pKa=4.75 CH3CH2CHClCOOH pKa=2.84 Cl-CH2-COOH pKa=2.86 CH3CHClCH2COOH pKa=4.06 Cl2-CH-COOH pKa=1.29 ClCH2CH2CH2COOH pKa=4.52 Cl3-C-COOH pKa=0.65 ii. Rezonans etki: Rezonans etki π elektronlarının yüksek mobilitesi ve delokalizasyonu sonucudur ve sübstitüentin çifte bağlar yolu ile elektron çekme ve salma özelliğini belirler. İndüktif etki atomların farklı elektronegativitelerinden doğarken, rezonans etki moleküllerin yükleri daha geniş bir alana dağıtarak daha kararlı bir duruma varmak istemelerinden doğar. Elektronların delokalizasyonu, sistemi stabilize ederken, lokalizasyonu ise daha az kararlı yapar. Karboksilli asitlerin alkollerden, fenollerin yine alkollerden daha asidik olmalarının esas nedeni rezonans etkidir. Rezonans etki için: a) Çifte bağlar sisteminin olması b) Çifte bağlar iki veya daha fazla sayıda ise bu çifte bağların yaklaşık aynı düzlemde olması

gerekir. Rezonans yolla elektron salan gruplar +R, elektron çeken gruplar -R ile gösterilir.

+R +I -R -I +R -I -O- -NO2 -COOR -F -OH -SR -S- -C≡N -CONH2 -Cl -OR -NH2 -CH3 -CHO -SO2R -Br -OCOR -NR2 -CR3 -COR -CF3 -I -SH -NHCOR -COOH

CROH

OCR

OH

OR C

O-

O-H+

R OH....

OH O-H+

O- O

-

O

-

-

O

15

π δm δp -NH2 -1.23 -0.16 -0.66 -NHCH3 -0.47 -0.30 -0.84 -NHCOCH3 -0.97 0.21 0.00 -NH3

+ ― 0.86 0.60 -OH -0.67 0.12 -0.37 -OCH3 -0.02 0.12 -0.27 -CH3 0.56 -0.07 -0.17 -CH2-CH3 1.02 -0.07 -0.15 -CH2-CH2-CH3 1.55 -0.07 -0.15 -CH(CH3)-CH3 1.53 -0.07 -0.15 -C6H5 1.96 0.06 -0.01 -F 0.14 0.34 0.06 -Cl 0.71 0.37 0.13 -Br 0.86 0.39 0.23 -CH2-Cl 0.17 0.11 0.18 -CF3 0.88 0.43 0.54 -COO- -4.36 -0.10 0.00 -COOH -0.32 0.37 0.45 -COOCH3 -0.01 0.37 0.45 -COCH3 -0.55 0.38 0.50 -CHO -0.65 0.35 0.42 -NO2 -0.28 0.71 0.78 -SO2CH3 -1.63 0.60 0.72 -CN -0.57 0.56 0.66

Tartışınız Görüldüğü gibi elektron veren gruplar veya atomlar asitliği azaltıyor, elektron çekenler ise artırıyor. Tam tersine baziklik söz konusu olunca elektron çekenler bazikliği azaltırken elektron verenler artırırlar. İçin tartışınız Sübstitüentler aynı zamanda hem rezonans olarak etkirken hem de indüktif olarak etki gösteriyor olabilirler. Sübstitüentlerin elektronik katkıları şu şekilde yazılabilir:

δT = δR + δI Ancak burada polarizabilite ve sterik etkiler ihmal edilmektedir.

R

NH2

R = NO2 OCH3

R = NO2, NH2, Cl, CH3

OH

R

16

Elektronik etkinin kantitatif olarak incelenmesini ilk kez Hammett yapmıştır. Hammett bu amaçla benzoik asit türevlerinin asitlik sabitleriyle sübstitüentlerin karakteristik elektronik katkılarını ifade etmiştir. pKa = 4.21 pKa = 4.38 pKa = 3.43 ∆ pKa

p-CH3 için ∆ pKa = -0.17 = 4.21 - 4.38 p-NO2 için ∆ pKa = +0.78

Sübstitüentin bulunduğu konuma göre (m- veya p- söz konusudur, zira o- konumunda sterik etki nedeniyle sübstitüent etkisiyle sterik etki karışabilir) ∆ pKa değerine δp veya δm denir. Sübstitüent p- da iken rezonans etki çok baskındır, bu nedenle δp 'ya δR + δI diyebiliriz. M ve p sübstitüe benzoik asidin pKa değerleri kullanılarak δm ve δp değerleri bulunmuştur. Bu değerler evrensel olarak kabul edilmişlerdir ve herhangi bir denge veya reaksiyon için sübstitüent sabiti olarak kullanılmaktadırlar. Ancak herhangi bir denge veya reaksiyon için eşitlik genel olarak şöyle yazılır ve buna HAMMETT EŞİTLİĞİ denir. ∫ ∫

∫ Reaksiyon sabitidir ve her bir reaksiyon veya denge için özel bir sayıdır.

COOH COO-

H++

+ H+

COO-

CH3

COOH

CH3

+ H+

COO-

NO2

COOH

NO2

δ=K0

Klog δ=k0

klog

17

∫

1

0.49

0.21

0.47

2.77

2.11

2.54

-2.78

COOH COO-

X X

+ H+

H++

XX

CH2COO-CH2COOH

CH2CH2COOH CH2CH2COO-

X X

+ H+

H++

XX

CH=CHCOO-CH=CHCOOH

NH3+ NH2

X X

+ H+

H++

XX

O-OH

XX

COO-COOC2H5

OH-

EtOH

Ac2O

NH2 NHCOCH3

X X

18

Örnek

Fenol türevlerinin δ ya karşı ∆pKa grafiği Hammett eşitliğinin yararı: δ değeri bulunduktan sonra herhangi bir başka sübstitüentin davranışı tahmin edilebilir. Örnek İçin ∫ = 2.11 p-NO2 fenolün pKa'sı kaçtır? Fenol pKa = 9.95 ∫ log K - log Ko = δp-NO2 ∫ -pKa + pKao = δp-NO2 ∫ pKao - pKa = δp-NO2 ∫ 9.95 - pKa = 0.78 . 2.11

0.2 0.4 0.6 0.8-0.4 -0.2

0.5

1

1.5

2

2.5

-0.5

-1

δ

∆ pKa

.

3 .p-NO2

.m-NO2

.p-COCH3

.p-Cl

.p-CH3

.m-Cl

.p-OCH3

.m-CH3

H++

XX

O-OH

OH

NO2

O-

NO2

+ H+

log KK0

= δp-NO2

19

KİMYASAL ÖZELLİKLER

Maksimum biyolojik aktivite için optimum fizikokimyasal özellikler yanında optimum bir kimyasal aktivite yani kimyasal özellikler de önemlidir. Örneğin kimyasal bileşiğin yapısında çok aktif bir grup varsa, ilaç etki yöresine ulaşana kadar pek çok biyomolekülle etkileşir ve etki yöresine ulaşamaz. Kimyasal aktivitesi çok düşük olan bir ilaç da yeterli etkileşime giremeyeceği için terapödik olarak yeterli aktivite gösterememektedir. Kısacası maksimum aktivite için kimyasal özellikler belli sınırlar içerisinde olmalıdır.

Belli kimyasal yapılar belirli etkilerden sorumludurlar. Örnek: Pirazolon → analjezik Fenilasetikasit → analjezik Feniletilaminler → sempatomimetik vs. Biyofonksiyonel grup: Biyolojik aktiviteden sorumlu gruplar Kemofonksiyonel grup: Kimyasal etkileşimlerle ilacın reseptöre bağlanmasına katkıda bulunan gruplardır. Biyofonksiyonel grup söz konusu etki için şarttır. İlacın reseptöre bağlanışı onunla mümkün olur. Yani reseptör bir kilit ise onun anahtarı biyofonksiyonel gruptur. Fakat, her ilaç reseptöre kilit-anahtar gibi tıpatıp uymaz, diğer etkiler (fiziksel ve kimyasal) ilacın reseptöre uyuşmasını azaltır veya kolaylaştırır.

O

ON

Kolinerjik sistem için biyofonksiyonel grup

N

Adrenerjik sistem için biyofonksiyonel grup

N

O

Narkotik analjezikler için biyofonksiyonel grup

ArX

Ar

N

Antihistaminikler için biyofonksiyonel grup

20

Görüldüğü gibi moleküllerde belirli mesafelerde belirli fonksiyonel gruplar bulunmakta ve bu mesafelere uyularak fonksiyonel gruplar serpiştirilmektedir.

Proteinlerdeki peptid zincirleri arasındaki mesafe 3.61 A˚ dür.

Bir çok biyolojik aktivitede maksimum aktiviteyi verebilen fonksiyonel grup mesafelerinde 3.61 A˚ lük mesafe veya katları olduğu saptanmıştır. Örneğin parasempatomimetik veya parasempatolitik ilacın ester karbonili ile azotu arasındaki mesafe 3.6 x 2 = 7.2 A˚ dur. Östrojenlerde H bağı yapan gruplar arasındaki mesafe 3.6 x 4 = 14.5 A˚ dur. Bazı ilaçlarda bu mesafe 5.5 A˚ dur. Bu durum proteinin α-helis yapısından ileri gelen burkulma neticesi mesafenin kısalmasından dolayıdır.

Adrenerjik bloke ediciler

Asetil kolin

Parasempatolitik Antihistaminik

Lokal anestezik

N CN C

N

O

H R

H

O

H

H

R

H

3.61 Ao

NO

5.5 Ao

CH3C

ON+

O

7.2 A- o

..

o 7.2 A

CC

O

O

N

7.2 Ao

CC

O

O

N R..

5.5 Ao

..N

OHHO

HO

21

İlaç Reseptör Etkileşmesinde Kimyasal Bağlar

Bağ Tipi

Etkileşme enerjisi (Kcal/mol)

Örnek

Kovalan bağ

40-110

İyonik bağ

5

Kuvvetlendirilmiş iyonik bağ

10

İyon-dipol

1-7

Dipol-dipol

1-7

Hidrojen

1-7

Yük transferi

1-7

Hidrofobik etkileşmeler

1

Van der Waals

0.5-1

N+RR

R

R

-O

NR

HH

HC

O

-O+

N+ :N

N: C

O

O H O C

O HC

C

C C

N

22

İlaç reseptör etkileşmelerinden birden fazla etkileşme rol oynayabilir. En kuvvetli bağ kovalan bağdır, geri dönüşümlü değildir. Bir ilaç ile biyomolekül arasında kovalan bağ oluşunca artık yeni oluşan bileşiğin biyotransformasyonla yıkılmasından başka yol yoktur. Diğer bağlar geri dönüşümlüdürler ve bir denge içerisinde oluşurlar. Kovalan Bağlar Geri dönüşümsüz olduklarından bu tür bağ yapan ilaçlar uzun süreli hatta geri dönüşümsüz farmakolojik etkilere yol açarlar. Bazı örnekler Alkilasyon Açilasyon Fosforilizasyon İyonik Bağlar Fizyolojik pH'da pek çok ilacın taşıdığı fonksiyonel grup iyonize hale geçer. Aynı şekilde vücut maddelerinin fonksiyonel grupları da iyonize hale gelir. Bu yükler karşılıklı olarak zıt yüklerle birbirlerine bağlanırlar.

Reseptörlerde bazı iyonize olabilen gruplar: Asidik gruplar

pKa % iyonizasyon

α-COOH

1.8-2.4 100

β-COOH

3.7 99-98

R NCl

ClR +N

Cl

.Cl-SH

-OOC

H2N

R NS

ClR N

O

Cl

C

O

R NN

Cl

H

Kanser ilaçları

N

SNH

O

R

COOHH2N Protein+ N

S

C

NHR

COOHNH

O

Protein

PR

R

X

O(S)ProteinHO P

R

R

O

O(S)

Protein

23

γ-COOH

4.3 99-92

0.7-1.0

100

5.9-6.0

99-96

Bazik gruplar pKa % iyonizasyon

12.5

100

10.3

99-100

9.1

98

7.5-10.3

55-99

İyon-dipol ve Dipol-dipol etkileşmeleri

Bağlarda elektronegativite farkından dolayı dipoller oluşur. C-O , C-N gibi

Aynı durum reseptörlerde de vardır.

C-O , C-N gibi bağlarda atomlar arasındaki elektronegativite farkları nedeniyle elektronik dipoller oluşur.

Zıt işaretli ve uygun yerleşimdeki yüklerin oluşturduğu dipoller reseptördeki diğer

dipol veya iyonlarla etkileşir. Bu etkileşme şekli ilaç-reseptör ilişkilerinde en sık rastlanan etkileşim cinsleridir.

P

OOH

OH

PO

OH

NH3+

CNHNH2

NH2+

CNH2

O

α+NH3

C2H5N

C2H5H

OCO +

N+O CO

O-

C O CO

OC

O

NH2C N

R CH2O

CH2R

C O.... C O

RO

C O

RHN

O :: C N

24

Dipol Momentleri

H-C 0.40 C-N 0.22 C=O 2.3 H-S 0.68 C-O 0.74 C=S 2.6 H-Br 0.78 C-S 0.90 C=N 3.5 H-Cl 1.08 C-I 1.19 N=O 2.0 H-N 1.31 C-Br 1.38 H-O 1.51 C-F 1.40 H-F 1.94 C-Cl 1.46

Örnek olarak bir seri lokal anestezik ilaçta polarize olabilme ile etki arasında şöyle bir ilişki bulunmuştur.

R pKa Anestezik etki (mmol/100ml) CH3O- 4.96 0.060 H2N- 4.49 0.075 H- 4.22 0.630 Cl- 4.03 0.090 O2N- 3.40 0.740

Bu polarizasyonu en iyi CH3O- ve -NH2 sağlar. Hidrojen Bağı H Atomu elektronegativitesi yüksek olan, diğer bir deyişle üzerinde elektron çifti bulunduran gruplar arasında bir köprü oluşturur. Hidrojen bağının gücü X ve Y'nin özelliklerine bağlıdır. X'in H bağlama gücü ve Y atomu üzerindeki elektron yoğunluğu ve sonuçta bu kuvvetler arasındaki denge bağın gücünü belirler. Hidrojen bağları, biyolojik sistemlerde makromoleküllerin yapılarının belirli uzaysal konformasyonları koruyabilmeleri açısından çok önemlidir. İlaç-biyomolekül etkileşmelerinde de çok önemlidir. Aslında H bağı çok zayıftır, ancak binlercesi bir araya gelince önemli bir gücü oluşturmaktadırlar.

R C O NEt

EtO

..

H2N C O NEt

EtO

..H2N+ C O N

Et

EtO-

X H Y

O H O C O H π

O H O

O H S

O H N

O H N

S H N

N H O C

N H S C

N H O

N H S

N H N

N H N

N H π

25

Hidrojen bağı intermoleküler ve intramoleküler olabilir. Salisilik asit belirgin antibakteriyel aktiviteye sahiptir, fakat izomeri olan p-OH-benzoik asit inaktiftir. Ancak p-OH benzoik asitin esterleri oldukça aktif iken salisilik asitin esterleri inaktiftir. Bu farklı durum H bağıyla açıklanabilir.

Suda daha az çözünür P üç yüz kez yüksek intramoleküler H bağı ile fenolik OH gölgelenmiş (maskelenmiş) ancak karboksil grubu serbest ve benzoik asit gibi antibakteriyel etki gösterir.

Suda çok çözünür P küçük nonpolar çözücülerde çözünürlüğü azalır, düşük bakterisit etki.

Hem fenolik hem de karboksilik OH perdelendi.

Her ne kadar dimer veya polimer olabilirse de P yüksektir ve assosiasyon düşüktür. Sübstitüe fenoller gibi etki gösterirler.

Nükleik asitler

Purin ve Pirimidin bazları riboz ve dezoksiribozla glikozit bağlarıyla bağlanarak nükleozitleri oluştururlar. Bunlarda fosforlanarak nükleotidleri verirler. Nükleotidler, fosfat bağlarıyla bağlanıp uzun zincirler yaparlar. İki zincir H bağlarıyla tutunup büyük molekülleri oluştururlar. Nükleik asitler H bağlarıyla proteinlerle etkileşerek nükleoproteinleri oluştururlar.

O

N

O

O-

H

H O NO

O

HO N

O

O

O

C

H

OH

O

pKa=3

OH

CO

OH

HO C

O

OHpKa=4.5

O

C

H

OCH3

O OH

CO

OCH3

HO C

O

OCH3

N

NN

N

NH2

ŞekerP

N

N

O

O

CH3

Şeker P

H

26

Yük Transfer Etkileşmeleri

Diğer bağ tipleriyle birlikte bir araya gelince önemli bir yer tutar. Bu etkileşmenin esası, elektronca zengin bir donör (verici) moleküle, elektronca fakir bir akseptör (alıcı) molekül arasında elektrostatik çekimle gerçekleşir.

Örnek: İndol halkasında N elektron çiftini halkaya vererek aromatiklik sağladığı için elektronca zengin bir halka sistemi oluşturur. Nikotinamidde ise piridin halkasının elektronları azota doğru yönlenmiştir ve elektronca fakirdir. Bu iki molekül birbirini yük transferi yoluyla etkilerler.

Hidrofobik Etkileşmeler İki veya daha fazla sayıdaki nonpolar molekül birbirine belli bir mesafeye kadar yaklaşırlarsa aralarında hidrofobik bağlar oluşur. Bu bağların oluşması sırasında, nonpolar grupları çevreleyen su molekülleri bu gruplar tarafından dışarıya itilirler. Van der Waals Etkileri Yüksüz moleküllerin birbirlerini çekmesi Van der Waals güçleri ile sağlanır. Atomların dolayısıyla moleküllerin elektronlarının sürekli olarak hareket ettikleri bilinir. Moleküllerin devamlı bir şekilde dönmeleri de göz önüne alınırsa grupların veya moleküllerin bazı yerlerinde + bazı yerlerinde - kutuplaşmaların oluşacağı anlaşılır. Ancak, bu + ve- yöreler devamlı olarak böyle kalmayıp değişkenlik gösterirler. Dipol-dipol etkileşmelerinden bu şekilde ayrılırlar.

N

NN

N

O

ŞekerP

H

NH2

PŞeker

CH3

O

N

N

N

H2

N

R

H

..

N

NH2

O

..

S

N

N

NR

..

..

..

..

CH2 CH2CH2 N

27

BAZI FONKSİYONEL GRUPLARIN ETKİYE KATKILARI

ALKİL GRUPLARI Kimyasal olarak aktif olan bir proton yerine alkil grubunun girmesi söz konusu

bileşiğin biyolojik etkisini zayıflatır. Ancak bu kurala ters düşen bazı örneklere de rastlanmıştır. Örneğin, alkilaminler amonyaktan daha toksiktir. Rezorsinol'ün dimetil eteri ana yapıdan daha toksiktir. AMİNLER Primer aminler genellikle daha etkin ve daha toksiktirler. Ancak, etki şiddeti sec. ve tert. amin sırasında azalır. Aminlerin asetillenmesiyle baziklikleri azalır, buna paralel olarak etkileri de azalır. Benzer şekilde amin molekülüne COOH veya SO3H gibi grupların sokulmasıyla elektron çekici etkileriyle bazikliği azaltacakları için etkileri de zayıflar. ALKOLLER ve FENOLLER OH Grubunun girişiyle suda çözünürlük artar, yağda çözünürlük azalır. Bu arada fizyolojik etki de azalmış olur. pr>sec>ter sırasında etki artar, bunun nedeni karbonyum iyonu verebilme kolaylığıyla ilgili olabilir. Hidroksil gruplarının açilasyonu veya alkilasyonu fizyolojik etkinin azalmasına yol açar. Fenoller, alkollerin tersine asidik bileşiklerdir ve aromatik hidrokarbonlardan daha toksiktirler. Ancak bir fenole COOH veya SO3H gibi asidik fonksiyonların girişi etkiyi zayıflatır. Bu grupların amidine veya esterine çevrilmesi ise etkiyi artırır.

H C N CH3 C N

OH

OCH3

N HR

RN R'

R

R

OH

OH

OCH3

OCH3

R NH2 R NH COCH3

CH3 CH2 CH2 OH CH2

OH

CH CH2

OH OHdaha toksik toksik değil

28

ALDEHİT ve KETONLAR Aldehitler ketonlardan daha etkilidirler. Bu açıdan kimyasal aktiflikle biyolojik aktiflik paralellik gösterir.

CH2O güçlü bir antiseptiktir. ASİTLER Bir moleküle asidik grupların girmesi onun biyolojik etkisini ve toksisitesini azaltır.

Asit molekülüne -NO2, -NH2, -OH gibi grupların girişi molekülün etkisini ya azaltır ya da tamamen yok eder.

HALOJENLER Nonkonjuge yapılı bir moleküle halojen girmesi bileşiğin etkisini ve toksisitesini

arttırır. Ancak, çoğunlukla toksisitedeki artış ihmal edilebilir.

BİYOİZOSTERİZM

Aktivitesi bilinen, elde varolan bileşiklerden hareketle daha etkili, daha az toksik, daha az yan etkili, daha ucuz veya antagonist etkili bileşikler sentez edilmek istenebilir. Böyle bir moleküler çeşitleme çalışmasında aktif moleküldeki belli grup ve atomlar değiştirilerek yeni türevler elde edilir. Ancak bu çeşitleme rasgele değişikliklerle olmaz. Belirli kurallara uymak zorunludur. Değiştirilen grupla, yeni grup veya atomun fiziksel, kimyasal ve sterik özellikleri birbirine benzer olmalıdır. Kimyasal izosterizm 1919'lu yıllarda ilk kez Langmuir tarafından tartışılmıştır. Langmuir'e göre benzer elektronik yapıları olan molekül, radikal, grup veya atomlar izosterdirler. Bunların fizikokimyasal ve sterik özellikleri birbirine çok yakındır. En basit anlamda

N2 , CO ; N2O , CO2 ; N3¯ , NCO¯ kendi aralarında izosterdirler.

Bu tariften sonra ikinci tarif 1925'te Grimm tarafından yapıldı. Grimm "Hidrür katım kanunu" ve "pseudoatom" kavramlarını ortaya attı. Buna göre, bir atom yerine serbest elektronları ile birlikte bir hidrür katılırsa oluşan bileşiklerin sterik ve fizikokimyasal özellikleri birbirine yakın olacaktır.

Tabloda hidrür katım kuralına uygun izosterler verilmiştir. Total elektron

6 C 7 N CH 8 O NH CH2 9 F OH NH2 CH3 10 Ne FH OH2 NH3 CH4 11 Na+ — FH2 OH3

+ NH4+

R CH2 COOH R CH

NH2

COOH

CH2 CH2 NH2CH2 CH

COOH

NH2

29

Bugünkü anlamda izosterler, girdikleri yapıya benzer fiziksel, kimyasal ve sterik özellikler kazandıran gruplar olarak bilinir. Bu yeni modern tanıma göre ilk yaklaşımı Hinsberg yapmıştır. S ve —CH=CH— yapılarını izoster olarak kabul etmiştir. Bu yaklaşım yeni ufukların açılmasına yol açmıştır. Böylece benzen ve tiyofen halkaları birbirinin izosteri olarak alınmış, piridin ve pirol gibi yapılarda birbirinin yerine geçebilen sistemler olarak kabul edilmiştir. 1950'li yıllardan itibaren biyoizosterizm kavramı gelişmiş ve izosterizm medisinal kimyaya taşınmıştır. Böylece anlamı da değişmiştir. Biyoizoster; belirli bir molekülde yer değiştirildikleri zaman aynı esasa dayanan farmakolojik bir etki doğuran gruplardır.

Klasik Biyoizosterler

1) Tek bağlı atom ve gruplar a) CH3 NH2 OH F Cl b) Cl PH2 SH c) Br

d) I 2) Bivalan atom ve gruplar

a) —CH2— —NH— —O— —S— —Se— 3) Trivalan atom ve gruplar

a) —CH═ —N═ b) —P═ —As═

4) Tetravalan atomlar a) b) ═C═ ═N+═ ═P+═

Halka Ekivalanları a) —CH=CH— , —S— (Örneğin; benzen, tiyofen) b) —CH═ , —N═ (Örneğin; benzen, piridin) c) —O— , —S— , —CH2— , —NH— (Örneğin; THF, Tetrahidrotiyofen, Siklopentan, Pirolidin) Nonklasik Biyoizosterler 1) Karbonil grubu

CHCH3

CH3CH3

CH3

CH3

C

O

CH2R CO2R COSRCONHR

C Si

C

O CCNNC

S

OS

OO

SN

R

OOC

N

O

CH

CN

30

2) Karboksil grubu 3) Hidroksil grubu 4) Kateşol grubu 5) Halojen

X

CF3

CN

6) Tiyoeter grubu 7) Tiyoüre grubu 8) Azometin 9) Piridin

COH

OS

NH

R

OOS

OH

O OP

NH2

OH

O

N

O

CN

H NO

OH O

O

OHN

NN

N

H

OH NH SO2 RNH C

O

R CH2OH NH C NH2

O

NH CN CHCN

CN

OH

OH

N

NH

X

O

OHN

O

OH

NCN

CN C CNCN

CN

S O CNNCN

CN

NH NH2

S

NH NH2

N CN

NH NH2

NH2

N C

CN

NNO2 N+

31

10) Mesafe grubu

―CH2―CH2―CH2― , 11) Hidrojen H , F Örnekler: Hekzaklorofen Bithionol

CH3 C

O

O CH2 CH2 N+ CH3

CH3

CH3

Asetilkolin

H2N C

O

O CH2 CH2 N+ Karbakolin

CH2

OH OH

Cl ClCl Cl

ClCl S

OH OH

Cl ClCl Cl

ClCl

COOHH2N H2N SO2NH Antagonist etki

N

COOH

N

SO3H

NNCH3

CH3

O

NCH3

CH3 NNCH3

CH3

O

CHCH3

CH3

32

N

N

H

CH3

CH3

N

N

N

H

Cl

Cl

H

Meperidin

CH2 CH

NH2

COOH CH2 CH

NH2

COOHS

N

N

CH3H

O

H

O

N

N

FH

O

H

OTimin

CHHO

OH

CH2 NH CH3

OH

CHHO

OH

CH2 NH CH3

NSO2H

CH3

N

C

O

OC2H5

CH3

N

C

O

CH2CH2CH3

CH3

N

O

CH3

C

O

CH2CH3

NN

CO

CH2 CH2

Et

NN

CO

CH2 CH2

Et

S

33

N

N

CH3

OCH3

N

N

CH3

OCl

Ph

Ph

C EtO

N

Ph

Ph

C EtO

N

O

NS

OH

C

O

NH

O OCH3

NS

OH

C

O

NH

O OCH3

N

S

NS

OH

C

O

NH

O OCH3

N

NS

OH

C

O

NH

O OCH3

N O

CH3

COOH

NH

CH3

CH3

COOH

NH

CH3

CF3

(N) (N)

COOH

NH

CH3

Cl

34

N

NC4H9

Cl

OH

COOHN

NNN

N

NC4H9

Cl

OH

H

N

CH2

CH2 CH2 NCH3

CH3

N

CH2

CH2 CH2 NCH3

CH3

N

N

CH2

CH2 CH2 NCH3

CH3NN

N

S N

CH2

CH2 CH2 NCH3

CH3S N

CH2

CH2 CH2 NCH3

CH3

SO2NH C

O

NH RR

SO2NH C

O

NH RCH3 SO2NH C

O

NH RNH2

S

N Cl

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

O

N Cl

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

S

Cl

CH CH2 CH2 NCH3

CH3

N

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

N

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

O

N

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

(S)

35

Halkalı yapılara karşı halkasız yapılar

COOCH2CH2H2N NEt

EtCOOCH2CH2CH3O N

Et

Et

H2N SO2 NHN

H2N SO2 NHS

N

H2N SO2 NHN

N

H2N SO2 NHN N

N

NO

H

N

NO

N

H

N

NO

H

S

N

NN

N

H

R

R = NH2 AdeninR = OH HipoksantinR = SH 6-Merkaptopurin

OH

HO

OH

HO

O C C N O C C N O C C NO

NN

H

O

H

OO

N

O

H

O

N

O

H

OH2N

N

O

H

O

36

İLAÇLARIN STERİK ÖZELLİKLERİ

İzomerlerin farmakolojik aktivitelerindeki farklılıklar reseptör varlığının en önemli kanıtlarından birisidir. İzomerlerin farmakolojik aktivitelerinin farklılığı değişik nedenlerden kaynaklanabilir. İzomerlerin vücutta dağılımları veya reseptör yüzeyinden absorbsiyonları farklı olabilir. Çünkü, bir molekülü oluşturan atomların cinsleri ve sayıları kadar sıralanmaları ve uzaysal konumlanmaları da o molekülün fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özellikleri üzerinde etkilidir. İlaç-reseptör etkileşmelerinde, mekanizma ne olursa olsun, önce ilaç reseptöre yaklaşıp onun yüzeyine intibak edebilmelidir. Bu nedenle gerek ilacın gerekse reseptörün stereokimyası tarafından belirlenen sterik faktörler ilaç reseptör etkileşmelerinin ne derece etkili olacağı üzerinde rol oynar. Bazı yapılar moleküle sabitlik sağlar. 1) Aromatik halkalar düzlemdirler, dolayısıyla buna bağlanan atomlar da halka ile aynı

düzlemde bulunurlar. 2) Çift ya da üçlü bağlar da sabitlik sağlar. Çifte bağlar cis-trans izomerliğini ortaya

çıkarırlar, bağın etrafındaki gruplar uzayda farklı durumlarda bulunurlar. Bu izomerlerin arasında kimyasal ve fiziksel farklılıklar vardır. Bu nedenle biyolojik ortamda dağılımları ve spesifik reseptörlerle etkileşmesi farklı olur.

CH3—CH═CH—CH3 şeklindeki gösterişte izomerlerin bulunacağı kolayca görülemez. Ama, şeklinde yazılınca iki geometrik izomerin varlığı kolayca görülebilir. Benzer gruplar farklı karbonlar üzerinde ve aynı tarafta bulunursa CIS –izomer, farklı tarafta bulunursa TRANS-izomer elde edilir. Çifte bağa bağlı grupların hepsi veya üçü aynı olursa izomerik bir durum söz konusu olamaz. Aynı iki grup aynı karbona bağlanırsa yine geometrik izomeri oluşmaz. Gruplardan üçü farklı diğeri de bunlardan biri olursa izomeri oluşur. cis- trans-

C CCH3

H

CH3

HC C

CH3 H

H CH3

C Ca

b

a

b

C Ca

b

b

a

C Ca

a

a

aC C

a

a

a

b

C Ca

b

c

c

C Ca

b

a

cC C

a

b

c

a

37

Gruplardan dördü de farklı ise yine de izomeri oluşur bu durumda en küçük grupları molekül düzleminin aynı tarafında bulunduran izomere cis, farklı tarafında bulunduranlara trans izomeri denir. Değişik sembolleme yöntemleri de kullanılmış olabilir. Z = cis E = trans Sikloalkanlarda karbonlar tetrahedral yapıdan çıkmış olduklarından halkalar gergin ve düzlemseldir. Bu nedenle bu türevlerde de cis-trans izomerliği de söz konusudur. cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler a = b olursa cis izomerleri simetri düzlemli olmaları nedeniyle mezo şeklindedirler. Aynı durum siklopropan için de geçerlidir.

cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler cis trans Siklopentanda halka biraz büyümüştür ve sistem tamamen düzlemsel değildir. 1,2- ve 1.3-disübstitüe siklopentanların birer çift cis ve trans enantiyomerleri vardır. Siklohekzanda artık halka gerginliği yoktur. Tetrahedral yapı sağlanmaktadır ve bağ açıları yine 109.3° ‘dir. Bu nedenle halka düzlemsel değildir, uzayda iki şekilde bulunur. sandalye konformasyonu kayık konformasyonu Kayık konformasyonunun enerjisi yüksek olduğundan dayanıksızdır, bu nedenle bükülmüş kayık şekline çevrilir. twist-boat Bu yapıda tetrahedral yapı bozulmamakta sadece bağ dönmesi olmaktadır. Sandalye konformasyonunun altısı aksiyal, altısı ekvatoryal olan iki tip hidrojeni vardır.

C CCH3

C2H5

H

C3H7

C CCH3

C2H5 H

C3H7

cis trans

b

aa

b

b aa b

b

aa

b

b aa b

b

aa

b

envelope (E) form twist (T) form

38

Aksiyal Ekvatoryal

Sterik olarak ekvatoryal şekil daha az engellendiği için bir çok reaksiyon bu formda

daha kolay yürür. Büyük gruplar aksiyal hidrojenlerle Van der Waals itmesi ile etkileneceğinden dolayı aksiyal formu tercih edeceklerdir. Halkada dönüşmeler nedeniyle enantiyomorflar stabil değildir ve ayrı ayrı bulunmazlar, aksiyal ve ekvatoryal bağlar nedeniyle üç çift enantiyomer beklenebilir.

HH

H

H

H

HH

HH

H HH

H

HH

H HH

HH

H

H

H

H

HH H

CH3

H

CH3

H

C CH3

CH3

CH3

65

X

X

43

X

X

X

X

X

X

2

X

X1

X

X

1 ve 2 4 ve 3

5 6

39

Bu tür izomerlerin ilaç reseptör etkileşmelerindeki önemi şu şemaların izahı ile kolayca anlaşılabilir.

Örnek ilaç-reseptör etkileşmeleri Antidepresan olarak trans şekli daha etkilidir. (MAO inhibitörü) Trans şekli İproniazid’den 55 kat daha etkili iken cis şekli 24 kez daha etkilidir.

reseptörC

BA

C

BA

ilaç

C

A BA B

C

C CA A

C B

AA

C B

C CA B

C A

C

A

B

A

OHHO Stilbestrol

HOH3C

OH

Östradiol

Ph

NH2

PhNH2

Tranilsipromin(trans-2-fenilsiklopropilamin) (cis-2-fenilsiklopropilamin)

40

Aynı şekilde cis ve trans-2-asetiloksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürlerin sempatomimetik etkileri gösterilebilir.

Muskarinik etki Nikotinik etki Asetilkolin 1.0 1.0 (+) trans ACTM 1.13 0.013 (-) trans ACTM 0.022 0.028 (±) cis ACTM 0.0001 0.0042

4-(4-Hidroksipiperidino)-4’-florobutirofenon’un sadece sandalye formundaki konformerinin reseptörle etkileştiği ispatlanmıştır.

KONFORMASYON

Konformasyonel izomerlerde daha ince farklar vardır. Bunlar da geometrik izomerler gibi uzayda farklı yerleşim gösterirler, fakat farklı olarak tek bağ etrafında rotasyonla birbirlerine dönebilirler.

Konformasyon; molekülün tek bağ etrafında dönmek suretiyle uzayda aldığı muhtelif yerleşme şekilleridir. Enerji düzeyi düşük olanın tek başına bulunabilme imkanı daha fazladır.

Örnek: Siklohekzanda büyük sübstitüentler bulunursa ekvatoryal şekilde bulunmayı tercih eder. Zira aksiyal halde sterik etkenlere daha fazla maruz kalır.

Benzer durum piperidin için de söz konusudur. Mesela, Trimeperidin de hacimli fenil gruplarının ekvatoryal pozisyonda bulunduğu konformer daha fazla bulunur, fakat aslında her iki konformer de analjezik etki gösterir. Pek çok ilaçta alifatik kısımlar büyük bir yer tutar. Bu düz zincirlerde bir konformasyon bulunmaz. Bazı konformasyonlar sterik olarak tercihlidir. Tercih edilen konformasyon genellikle transtır. Zira bu şekil atomların birbirinden en uzak olarak yerleştiği şekildir.

(CH3)3N+ OCOCH3(CH3)3N+

OCOCH3

trans cis

N

OH

H

CH2CH2CH2C

O

F

N

CH3

CH3CH3

OC

O

CH2 CH3

41

Staggered Eclipsed (transoid) (cisoid)

Feniletilaminlerde en tercihli şekil,

amin ve fenilin birbirinden en uzak olduğu transoid şekildir.

α-Metil-β-feniletilaminlerde hacimli

metil grubu fenilden en uzak pozisyona yerleşir. Bu durum azotun enzimlerce oksidasyonunun engellenmesine yol açar ve etki uzun sürer.

Ester ve amitler de düzlemsel bir konfigürasyon ve hacimli grupların minimal

etkileşmesini tercih eder. Bu nedenle düzlem ve trans şekilde bulunurlar. Trans-amit Trans-ester

Yüklü grupların birbirini itmesi veya çekmesi sonunda farklı konformasyonları tercih ederler. İki + yük birbirini iteceğinden dolayı uzayda birbirlerinden mümkün olduğunca en uzakta bulunurlar.

Dipol-dipol etkileşmeleri veya dipol-iyon etkileşmeleri de molekülde belirli konformasyonların tercihine yol açar.

Örnek: Metadon’da karbonil ve azot arasında dipol çekim gücünden dolayı kısmen siklik yapı arz eder. Bu konformasyonda metadon, morfin ve meperidin benzeri kuvvetli analjezik ilaçların konformasyonuna benzer.

Morfin

Meperidin

Metadon

O O

H

H

N

CH3

N

RC

O

NR'

HR

C

O

OR'

N+

N+ CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CC

CH2 CH

O

C2H5

N

CH3

CH3

CH3

NC

O

O

EtCH3

O

N

OH

OHCH3

..Et

OC

CH3

CH3N

42

Asetilkolin, epinefrin, seratonin, histamin gibi bazı düz zincirli nörohormonların birden fazla sayıda farklı biyolojik aktivite gösterebilmeleri bunların farklı konformasyonlarda farklı reseptörlerle etkileşmesi olarak izah edilebilir. (transoid) (cisoid) muskarinik etki nikotinik etki

Hangi konformasyonun hangi reseptöre etki gösterdiği, yapısı rijid olan model maddelerle ispatlanmıştır. Asetoksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürün trans ve cis şekillerinin etki dağılımı bunu gösterir.

Trans şekli, asetilkolin’in transoid şekli gibidir, gerçekte bu molekül asetilkolin’den daha etkilidir, zira konformasyon sabittir.

Histamin H1 ve H2 reseptörlere olan etkileri birbirinden farklıdır. A

Hangi konformasyonun hangi reseptörle etkileştiğini saptamak üzere asetilkolin örneğinde olduğu gibi konformasyonu sabit olan bir antihistaminik triprolidin ile mukayese yapılabilir.

Bu bileşik H1 reseptörler üzerine antagonist etki gösterir. Azotlar arasındaki mesafe 4.8 A° dur. Buradan A formunun H1 reseptörleri etkilediği sonucuna varılabilir.

N+

CC

OC

CH3

O H H

H H

CH3

CH3

CH3CH3

CO

O

N+CH3 CH3

CH3

N+

OCOCH3

CH3

CH3 CH3

N+ OCOCH3CH3

CH3 CH3

N

N

CHC

N

HH

HH

HH

H

4.55Ao

N

N

HC

CN

H HH

H

HH

H

3.60Ao

NC

H

C

HH

HN

CH3O

4.8A o

43

STEREOİZOMERİ Moleküler asimetriler nedeniyle optikçe aktif olan, yapıları aynı olan fakat konfigürasyonları farklı maddelerdeki izomeridir. Bir molekülün uzaysal yapısını ayna hayali olarak sağlayabilen ve gerçekte hiçbir zaman birbirinin aynı olmayan ve çakıştırılamayan cisimlere şiral, bu özelliğe de şiralite denir. Birbirinin ayna görüntüsü aynı olan maddelere; ENANTİYOMER denir. Uzayda farklılaşma olayına STEREOİZOMERİ, farklılık gösteren maddelere ise STEREOİZOMER denir. Dört farklı grup taşıyan karbon atomu asimetriktir ve buna şiral karbon da denir. Enantiyomerleri birbirinden ayıran özellik polarize ışığın yönlerini farklı olarak çevirmeleridir. Ancak, ışığı çevirme yönüyle maddenin konfigürasyonu arasında bir ilişki yoktur. Konfigürasyon diğer bazı fiziksel metotlarla belirlenir (x-ray gibi). Polarize ışığı sola çevirenlere levojir denir, l veya (-) ile gösterilir; sağa çevirenlere dextrojir denir, d veya (+) ile gösterilir. d ve l şekillerinin konfigürasyonu belirtmemesi nedeniyle stereokimyasal şekilleri belirten başka işaretlerin kullanılması gerekir. Bu şekilleri belirlemek için referans olarak kullanılan doğal iki bileşiğin konfigürasyon şekillerinden yararlanılır. Bu amaçla gliseraldehitler seçilmiştir. Tamamen tesadüfi olan bu seçimde (+) gliseraldehite D, (-) gliseraldehite L konfigürasyonu verilmiştir. Daha sonra yapılan x-ray analizleriyle keyfi olarak seçilen bu konfigürasyonların gerçekte de böyle oldukları saptanmıştır.

(Yatay çizgiler düzlemin üstü, dikey çizgiler düzlemin altında kalan grupları gösterir.)

D Gliseraldehite benzeyen maddeler D serisi L Gliseraldehite benzeyen maddeler L serisi

Şiral karbon iki tane olursa konfigürasyon yine referans olarak alınan iki doğal bileşiğin konfigürasyonlarına göre belirlenir. Bu bileşikler Eritros ve Treos’dur.

Enantiyomerlerin eşit miktar karışımına rasem denir. Rasemde, optik çevirme miktarları aynı, fakat ters yönde olan iki karışım bulunduğundan, optik çevirme 0’dır. D-Eritros, L-eritros’un; D-treos’da L-treos’un enantiyomeridir. Ancak, eritroslarla treoslar arasında ayna görüntüsü benzerliği olmadığından bunlar birbirinin enantiyomeri değildir.

CCH3

CH2CH3 I

HC

CH3

CH2I

H

CH3

H

CHO

CH2OHOH H

CHO

CH2OHHO

(D) (L)

CHO

H OH

CH2OH

CHO

HO H

CH2OH

(D) (L)

CHO

H OH

H OH

CH2OH

CHO

HHO

HO H

CH2OH

CHO

HHO

H OH

CH2OH

CHO

OHH

HO H

CH2OH

D-Eritros L-Eritros D-Treos L-Treos

44

Bunların konstitüsyonları aynı fakat konfigürasyonları farklıdır. Bu tür bileşiklere de DİASTEROİZOMER’ler denir. Günümüzde bu ayırımlar daha değişik bir kurala göre belirlenmektedir. Bu kural ÖNCELİK SIRASI KURALI’ dır. Buna göre asimetrik karbona bağlı gruplar ağırlık sırasına göre işaretlenir. a > b > c > d Asimetrik karbondan bakılınca geride en hafif sübstitüent kalacak şekilde ayarlanır. Diğer gruplar ağırlık sırasına göre sıralanırlar, eğer a b c yönünde giderken saat yönünde bir yol izleniyorsa konfigürasyon R (rectus-sağ), saatin tersi yönde bir yol izleniyorsa konfigürasyon S (sinister-sol) harfiyle tanımlanır. Atom veya gruplar arasında büyüklük sırası şöyledir: I, Br, Cl, SH, F, RCOO, R-O, OH, NO2, NR2, NH2, COCl, COOR, COOH, CONH2, COR, COH, CH2OH, CR3, CHR2, CH3, H. Çift bağlar veya üçlü bağlarda; çift bağlı atomda iki, üç bağlı atomda ise üç tekli bağın bulunduğu varsayılır. Stereoizomer reseptör ilişkilerinin önemi şu şema ile daha iyi görülebilir.

bakış yönü bakış yönüCb

c

da

Ccb

da

C

a

c bC

a

cb

R S

CH CH C C

H

C C

HNC C

N

N

N

C

C

C C C

C

C

C

C

C

C O C

O

O

C

AB C

A

B

C

AB

C

AX

C

B

45

Güzel bir örnek olarak fenilefrin’i verebiliriz. Fenilefrin’in bir tane şiral karbon atomu vardır, bu sebeple optikçe aktiftir. En etkili şekli levatotori izomerdir ve konfigürasyonu R (D) şeklindedir. Bazı kateşolamin türevlerinin enantiyomerlerinin bronkodilatatör etkileri.

Amin Rölatif bronkodilatatör etki D-(-)-Noradrenalin 1.0 L-(+)-Noradrenalin 0.0014 D-(-)-Adrenalin 58.0 L-(+)-Adrenalin 1.3 D-(-)-İzopropilnoradrenalin 270.0 L-(+)-İzopropilnoradrenalin 0.33

Feniletilamin türevlerinin α-metil türevi olanların 2 tane şiral karbon atomu bulunur. Örnek: Efedrin’in 1R 2S şeklinde olan izomeri direkt etkili iken (α agonist) 1S 2R izomeri indirekt etkilidir. Asetil-β-metilkolin, asetilkolin’den daha potent muskarinik bir ajan iken, çok zayıf bir nikotinik etkiye sahiptir. Daha önce asetilkolin’in çeşitli konformasyonlarının farklı etkiye sahip oldukları izah edilmiş, asetilkolin’in uzamış (transoid) formunun muskarinik etkiyi gösterdiği belirtilmişti. Burada, asetil-β-metilkolin’in S formu bu transoid formu daha iyi sağlamıştır.

S izomer, R izomerden 240 kez daha etkilidir. S-(+)Asetil-β-metilkolin Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R) 6(S) 9(R) 13(S) 14(R)’dir. Bu konfigürasyonu sağlayan diğer yarı sentetik ve sentetik ilaçlar morfin gibi etkilidirler.

Bu konfigürasyondaki morfin molekülü levojirdir, D formundadır.

D-(-)-morfin

OH

OH

H

CH2

NH R

OH

CH3 COO CH

CH3

CH2 N

N

H HAcO H

Me

MeMe Me

O

N

HO OH

CH3

1

2

3 4 5 67

8910

1112 13

14

46

Aril propionik asit grubu antiinflamatuar ilaçlarda da stereoizomeri çok önemlidir. S konfigürasyon R’den çok daha etkilidir. Oran 1/300 kadardır. S Konfigürasyonu ilacın, reseptörün katyonik bölgesine daha iyi oturmasını sağlıyor. Aynı zamanda karboksil grubu aromatik düzlemin dışına itilmektedir. Kloramfenikol’de 2 tane şiral karbon atomu vardır. Bu nedenle 4 tane stereoizomeri vardır, ancak etkili olan D-(-)-treo izomerdir.

İzomer Antibakteriyel etki D-(-)-treo 100 L-(+)-eritro 1-2 L-(+)-treo <0.4 D-(+)-eritro <0.4

D-(-)-treo formu molekülü nükleotidlerin yapısına benzetir. Gerçekte kloramfenikolün

etkisi urasil veya sitozin ve timin nükleotidinin antimetaboliti gibi davranmasından kaynaklanır.

O

N

OH

OHCH3

(S)

C

H

CH3

CO

O-

R

C

H

C

CH3

O-O

R(R)

OCH2OP

O

HO

OH

OH OH

N

N

O

OH NO2

O

HN

CH2OH

C HO

CClCl H

H

R

R

47

İLAÇ METABOLİZASYONU

İlaçlar vücutta enzimlerin etkisiyle çok değişik biyokimyasal reaksiyonlara uğrarlar.

Bu olaya metabolizasyon veya biyotransformasyon denir. Bu biyokimyasal reaksiyonlar başlıca karaciğer, barsak ve böbreklerde olur. Metabolizma sonucunda oluşan ürünlere metabolit denir. Metabolizasyon sonucu ilacın aktivitesinde şu değişiklikler olabilir. 1. Deaktivasyon:Farmakolojik aktivitenin azalması, 2. Aktivasyon: Farmakolojik aktivitenin artması, 3. İntoksikasyon: Toksisitenin azalması, 4. Farmakolojik aktivitenin değişmesi.

Metabolik ürünlerde genellikle farmakolojik aktivite kaybı gözlenir. Oluşan metabolit ilaçtan daha az etkili veya tamamen etkisizdir. Daha az toksik şekle geçiş metabolizasyonun önemli amaçlarından biridir. İkinci amaç ise, ilacı daha polar şekle çevirmek ve atılımını kolaylaştırmaktır. Çünkü ilaçların çoğu lipofilik karakterdedir ve en temel atılım yolu böbreklerdir. Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya fizyolojik pH’da tamamen iyonize olabilen şekiller atılabilir.

İLAÇLARIN METABOLİZASYON YOLLARI Bir ilacın metabolizasyonunda birden fazla kimyasal reaksiyon söz konusudur. Bu nedenle

birden fazla da metabolit gözlenir. Örneğin klorpromazinin tespit edilen metabolit sayısı 168 dir.

İlaç metabolizasyonu iki önemli grupta toplanabilir:

1. Faz I reaksiyonları 2. Faz II reaksiyonları

FAZ I REAKSİYONLARI (BİYOTRANSFORMASYON)

Bu reaksiyonlar sonucu, moleküle yeni bir fonksiyonel grup eklenir veya molekülde var

olan fonksiyonel grupta modifikasyonlar olur. Böylece molekül daha polar ve kolay atılabilir hale gelir. Bu reaksiyonların çoğu karaciğerin endoplazmik retikulumunda bulunan enzimlerle katalize edilmektedir. Bu nedenle metabolik reaksiyonları iki büyük grupta toplamak mümkündür.

1. Mikrozomal Reaksiyonlar: Karaciğerin mikrozomal enzimleriyle (Sitokrom P-450)

yürürler. 2. Nonmikrozomal Reaksiyonlar: Diğer dokulardaki oksidaz ve dehidrogenaz enzimleriyle

katalizlenirler.

Metabolik reaksiyonların en çok rastlananı, oksidasyondur. Oksidasyonu sağlayan enzimlerin en önemli fonksiyonu, moleküler olarak aktif oksijen sağlamaları ve bunu organik moleküle katmalarıdır.

48

OKSİDASYON REAKSİYONLARI A. Aromatik Hidroksilasyon

Monosübstitüe benzen türevlerinde hidroksilasyon tercihen p-pozisyonundan, bazen de o pozisyonundan yürür. Birden fazla benzen halkası taşıyan moleküllerde sadece bir fenil halkası hidroksillenir. Eğer halkada birden fazla sübstitüent varsa, hidroksilasyon pozisyonu genellikle elektrofilik aromatik sübstitüsyon kurallarına uygun olarak yürür. Metabolizasyonun asıl amacı, daha polar şekle geçiş olduğuna göre büyük moleküllerde hidroksilasyon genel kural olarak, molekülün en az polar olan kısmında olur. Ara ürün olarak oluşan arenoksitler kanserojeniktirler. Çok halkalı bileşiklerin arenoksitlerinin kanserojen oldukları bilinmektedir. ÖRNEKLER a) Etkili şekil b) Eser miktar Asıl ürün Çok az c)

RMonooksijenaz[MO]

R

O

R

OH

NH

O

CH3 NH

O

CH3

OH

NO2 NO2

OHNO2

OH

NO2

OH

+ +

N N

OH

49

d) Fenobarbital e) Diazepam f) Klorpromazin B. Alifatik Hidroksilasyon

Alifatik yan zincir hidroksilasyonu genellikle ya son karbon atomu(ω) üzerinden ya da sondan bir önceki karbon atomu(ω-1) üzerinden olur.

N

NO

O

O

H

HN

NO

O

O

H

H

HO

N

N

H3CO

Cl

N

N

H3CO

Cl

OH

S

N

N CH3

CH3

Cl

S

N

N CH3

CH3

Cl

HO

Ar CH2 CH3

Ar CH2 CH2

OHAr CH2 COOH

Ar CH CH3

OHAr CH CH3

O

50

ÖRNEKLER a) b) c) d)

H3C

SN

O

NH H

OO O

H2C

SN

O

NH H

O

OH

HC

SN

O

NH H

OO

O

C

SN

O

NH H

OO

OHO

N

N

O

O

H

H

N

N

O

O

H

H

OH

N

N

O

O

H

H

O

N

NH3C

CH3

N

NH3C

CH3

HO

R

SN

O O

NHH OH

R

SN

O O

NHH

OH

51

C. Oksidatif Dealkilasyon N-Dealkilasyon O-Dealkilasyon S-Dealkilasyon ÖRNEKLER a) b) c) d)

NR CH3

H

R NH2 + CH2O

OR CH3 R OH CH2O+

SR CH3

R SH + CH2O

N

NH3C

H

N

NH3C

CH3

Cl

N N CH3

Cl

N N H

CH3

NH

CH3

CH3

NH

H

O

NH

O

CH3

O

NH

O

CH3

H

52

Not:Etilden daha uzun zincirli gruplar kopamaz. Alifatik-S-alifatik bağı koparılamaz. D. N-Oksidasyon ÖRNEK E. S-Oksidasyon

OCH3

OCH3

CH3

NRH

N

N

N

N

SH3C

H OH3CO OH

N CH3

R NH2 R NHOH

R NR

H R NR

OH

R NR

RR N

R

RO

S

N

N CH3

CH3

Cl

NH3C

OHNH3C

H

NH3C CH3

O

RS

R

RS

RO

53

ÖRNEKLER a) b) F. Deaminasyon ÖRNEKLER a) b)

S

N

N CH3

CH3

Cl

S

N

N CH3

CH3

Cl

O

NN

O

O

S

NN

O

O

S

O

R NH2 R O

H

R CH3

NH2

R CH3

O

+ NH3

NH3+

OHOH

NH2OH

OHOH

CHO

OH

ONCH3

CH3 NCH3

HNH

H

54

G. Desülfürasyon ÖRNEK REDÜKSİYON REAKSİYONLARI Azo redüksiyonu Nitro redüksiyonu Karbonil redüksiyonu ÖRNEKLER a) b)

R

RS

R

RS

R

RO

R

RO

N

N

O

O H

H

SN

N

O

O H

H

O

R

R1

R NH2 + H2N R1

R NO2 R NH2

R R1

O

R R1

OH

H2NO2S N N

H2N

NH2 H2NO2S NH2

H2N

H2N

NH2

+

O2NOH

NOH

OH Cl2

NO HOHN H2N

55

c) HİDROLİZ REAKSİYONLARI ÖRNEKLER a) b)

FAZ-II REAKSİYONLARI (KONJUGASYON)

Moleküldeki bir fonksiyonel gruba yeni bir fonksiyonel grup eklenir. Böylece, polarite

daha da artar ve atılımı kolaylaşır.

1. GLUKURONİDASYON

Fenoller, alkoller, merkaptanlar, aminler, karboksilli asidler amidler, sulfonamidler bu yolla konjugasyona uğrarlar. Bu reaksiyonlar, Üridin-5’-difosfo-α-D-glukuronik asid tarafından sağlanır.

O

CH3

NCH3

CH3

OH

R O

OR1

R N

OR1

H

R OH

O

R OH

O

R1 OH+

+ R1 NH2

H2N

O

ON

H2N

O

OH NHO+

Cl

N

N

CH3 O

Cl

N

N

CH3

OOHH

56

ÖRNEKLER a) b) c) 2. ASETİLASYON

Asetilasyon reaksiyonları asetil-koenzim-A (CoA-S-Ac) tarafından sağlanır. Aminler, hidroksilaminler ve bazı hidrazidler asetillenirler.

OCOOH

GLU

OHCOO GLU

OHCOOH

+ GLU

R S GLUGLU+R SH

GLU+R N

O

GLU

R1R N

O

H

R1

RN

RO GLUGLU+

RN

ROH

RN

RGLUGLU+

RN

RH

RCOO GLUGLU+RCOOH

GLUORGLUR +

OH

OO

OHO

OH

COOHH

H

OO

OHO

OH

COOH

H

R

R+R

ROH

COOH

+ GLU

COO GLU

H2N SO2NH N

+ GLU

HN SO2NH N

GLU

H2N SO2NGLU N

Ar(R) NH2 + CoA-S-Ac Ar(R) NH COCH3

57

ÖRNEKLER a) b) c) 3. SÜLFAT KONJUGASYONU

Sülfat konjugasyonu 3’-fosfoadenozin-5’-fosfosülfat tarafından sağlanır. Alkoller, fenoller, aminler ve hidroksilaminler sülfat konjugasyonuna uğrarlar.

4. GLİSİN KONJUGASYONU

Bazı karboksilli asidler değişik enzimlerin yardımıyla glisin ile konjugasyona uğrayabilirler. ÖRNEKLER a) b)

+ CoA-S-Ac

COOHOH

NH2

COOHOH

NHCH3

O

+ CoA-S-AcN

CONHNH2

N

CONHNHCOCH3

+ CoA-S-AcNN

NHNH2

NN

NHNHCOCH3

R(Ar)OH R(Ar)OSO3-

RN

RH

RN

RSO3

-

RN

ROH

RN

ROSO3

-

COOHOH

CONHCH2COOHOH

COOH CONHCH2COOH

58

5. METİLASYON Metilasyon reaksiyonları, S-adenosil-L-metyonin tarafından sağlanır. Diğer

konjugasyon reaksiyonlarının aksine bu reaksiyon sonucu elde edilen metilli ürünler polarizasyonu artırmayıp azaltırlar. Kateşolaminler, fenoller, aminler ve histamin metilasyon reaksiyonuna uğrayabilir.

OH

OHR

OCH3

OHR

RN

RH

RN

RCH3

59

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ

SSS’ nin ana yapıtaşları NÖRON adı verilen sinir hücreleridir. Bir sinir hücresinin

anatomisi aşağıdaki gibi gösterilebilir.

Aksonlar ve dalları diğer nöronların dentrit ve soma kısımları ile çok yakından temas

kurarlar. Bu temas yerlerine SİNAPS denir. SSS dışına çıkan aksonların bir kısmı (Motor

sinirler) çizgili kaslara kadar uzanırlar ve çizgili kas hücreleriyle temas kurarlar. SSS’ den

dışarı çıkan aksonların bir kısmı ise OTONOM SİNİR SİSTEMİ ile ilgilidirler. Bu aksonlar

sempatik ve parasempatik gangliyonlara giderler. Buradan ikinci bir sinir lifi ile temas

kurarlar. Bu ikinci sinir lifinin aksonları düz kas hücreleri ve salgı bezleri ile temas kurarlar.

60

Aksonların çizgili ve düz kas hücreleri ve salgı hücreleri ile temas kurdukları kendine

özgü eylemleri yerine getiren hücrelere EFEKTÖR HÜCRE’ ler denir ve bu temas yerlerine

sinaps yerine KAVŞAK deyimi kullanılır.

SSS’ nin görevi sadece efektör hücreleri innerve etmek değildir. Omurilik ve kafa

sinirleri üzerindeki gangliyonlardan çıkan dentritler vasıtasıyla çevreden gelen sinyalleri ( beş

duyu) de alır. SSS’ den organlara giden sinirler EFERENT sinirler, organlardan SSS’ ye giden

duyu sinirlerine AFERENT sinirler denir. SSS bu iki tür sinir lifleri arasındaki iletişimi ve

entegrasyonu sağlar. SSS’ nin bir diğer önemli görevi de mental etkinliklerdir. Mental

etkinlikler beyin korteksi ve beyindeki diğer nöron toplulukları tarafından oluşturulur.

SİNİRSEL İLETİŞİMİN SAĞLANMASI

Sinapslarda bir yakadan diğer yakaya uyarının aktarılması (sinaptik aşırım) sinir

ucundan salıverilen kimyasal bir maddenin aracılığı ile olur. Bu maddeye

NÖROMEDİYATÖR ve bu şekildeki impuls aşırımına HÜMORAL AŞIRIM denir.

Nöromediyatörün salındığı yere PRESNAPTİK MEMBRAN ulaştığı yere ise

POSTSNAPTİK MEMBRAN denir. Postsnaptik membran üzerinde nöromediyatör

molekülleri tarafından etkilenen RESEPTÖR’ ler bulunur. Bu reseptörlerin nöromediyatör

tarafından etkilenmesi ile hücrenin DEPOLARİZASYON’ una (EKSİTASYON) veya HİPER

POLARİZASYONU’ na (İNHİBİSYON) neden olur. Sinapslar, impuls aşırımını

61

gerçekleştiren nöromediyatörün türüne göre adlandırılır. ADRENERJİK, KOLİNERJİK,

DOPAMİNERJİK, GABAERJİK, SERATONİNERJİK ve PEPTİDERJİK sinapslar gibi.

Postsinaptik membranı etkileyen neromediyatörün etkisinin sona ermesi aşağıdaki

şekillerde olur,

1. Enzimatik yıkılma

2. Re-uptake

3. Difüzyon

Bir nöron sadece bir çeşit nöromediyatör sentez edebilir. Presinaptik akson boyunca

yayılan uyarı sinir ucuna geldiğinde, sinir ucu membranı depolarize olur; bunu bir

milisaniyeden daha kısa bir gecikmeyle nöromediyatör moleküllerinin sinaps aralığına

salıverilmesi izler. Depolarizasyon ve salıverilme olayları arasındaki keneti depolarizasyon

esnasında sinir ucuna giren Ca+2 iyonları sağlarlar. Ortamda Ca+2 bulunmazsa sinir ucu

depolarize olur. SSS’ ni etkileyen İlaçların büyük çoğunluğu nöronların sinaps yapan

kısımları üzerinde etkilidir. Genel anastezikler ve bazı hipnotikler gibi nöron membranının

her tarafını etkileyebilen ilaçlar istisnai durumları oluştururlar. Sinapslarda ilaçların

etkiledikleri olaylar şunlardır,

1. Nöromediyatör sentezinin inhibisyonu

2. Re-uptake’ in inhibisyonu

3. Nöromediyatör salıverilmesinin arttırılması

4. Presnaptik uçtaki nöromediyatör depolama mekanizmasının bozulması

5. Nöromediyatör sentezi sırasında ilacın ara basamaklarda substrat yerine geçmesi

6. Nöromediyatörü inaktive eden enzimin inhibisyonu

7. Nöromediyatörün etkisini taklit etme (mimetik ilaçlar)

8. Reseptörlerin bloke edilmesi

9. Presinaptik uçta nöromediyatör salıverilmesini etkileyen mekanizmanın aktivasyonu

veya blokajı.

62

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ (S.S.S.) İLAÇLARI Santral sinir sistemine (SSS) etkili bileşiklerin etki mekanizmaları etkiledikleri sinapslar ve yolakları kesinlikle belli değildir. Bu nedenle, bu ilaçları, etkiledikleri reseptörlere göre sınıflamak imkansızdır. Klinikte kullanılışlarına göre sınıflanırlar.

Seçici etkili olmayanlar

SSS’ni deprese edenler Genel anestezikler Sedatif ve hipnotikler

SSS’ni stimüle edenler Konvülzanlar Analeptikler

Seçici etkili olanlar Bunlar sistemin belli kısımlarını ve bazı fizyolojik mekanizmaları etkilerler. Depresan veya stimülan olabilirler.

Narkotik analjezikler Narkotik olmayan analjezikler Psikofarmasötikler (Nöroleptikler, timoleptikler, trankilizanlar) Antikonvülzanlar Miyorelaksanlar Antiparkinson bileşikler Lokal anestezikler

HİPNOTİK VE SEDATİFLER Uykusuzluğa karşı kullanılan ilaçlardır. Santral sinir sisteminde (SSS) yatıştırıcı etki yaparlar. SEDASYON = Yatıştırıcı HİPNOZ = Uyku verme anlamına gelir. Sedatif ve hipnotikler SSS’ni deprese etme yönünden birbirinin devamıdır. Bütün hipnotikler düşük dozda verilince sadece sedasyon yaparlar. Birbirlerinden etki dereceleri yönünden ayrılırlar. Trankilizanlar da SSS’de yatıştırıcı etki gösterirler ancak uyku hali oluşturmazlar. Psikofarmasötikler bölümünde mütalaa edilmeleri gerekir.Ancak etki benzerliği nedeniyle bu konuda da incelenebilirler. Hipnotik sedatiflerin kimyasal yapılarının birbirinden oldukça farklı olması, bu ilaçların nöronlarda yaptığı depresyonun spesifik reseptörlerle ilgili olmadığını gösterir. Hipnotik ilaçlarda lipid/su Partisyon Katsayısı yüksekliği oranında hipnotik etki artar. İlaçların bazılarının asidik, bazılarının bazik, bazılarının nonelektrolit özellik göstermeleri de yukarıdaki tezi destekler niteliktedir. Bu ilaçların lipoprotein yapısındaki nöron membranındaki fiziksel özellikleri nedeniyle depolarizasyon eğilimini azalttıkları ve böylece depresyon oluşturdukları söylenebilir. Sinapslarda Asetilkolin ve Noradrenalin salınımını azaltabilirler.

Hipnotikler üç gruba ayrılabilir. 1) Bitkisel droglar ve tabii bileşikler 2) İnorganik tuzlar 3) Organik bileşikler

İNORGANİK TUZLAR KBr bir zamanlar kullanılmıştır. Br¯ un Cl¯ nin antagonisti olmasından dolayı depolarizasyon üzerindeki etkisi uyku ilacı olmasına neden olmuştur. Vücuttan atılımı zordur, dolayısıyla

63

bromizm oluşturabilir. Mg+2 nin Ca+2 nin antagonisti olması nedeniyle magnezyum tuzları kullanılmışlardır.

ORGANİK BİLEŞİKLER

1. Alkoller 2. Aldehidler 3. Amid ve Üreidler 4. Karbamik asid esterleri 5. Barbitüratlar 6. Piperidindionlar 7. 4-Kinazolinon türevleri 8. Bazı Benzodiazepinler 9. Diğerleri

1. ALKOLLER

Düz zincirli alkoller; etanol, propanol vb., yüksek dozlarda narkotiktirler, fakat hiçbir zaman sedatif hipnotik olarak kullanılamazlar. Zira, vücutta pr. ve sec. alkoller kolayca oksitlenirler ve inaktif hale gelirler. Ancak bazı t. alkollerin kullanımı mümkün olmuştur.Bu türevlerin yağda çözünürlüğü arttırıcı halojen ve doymamış yapıları içermesiyle sedatif hipnotik türevleri elde edilmiştir. Günümüzde kullanılmazlar. Amilen hidrat+

2-Metil-2-butanol CH3

CH3

OHCH2CH3

Klorbutanol+

1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol Cl3CCH3

OHCH3

Etklorvinol+

3-(2-klorovinil)-3-hidroksi-1-pentin CH

OHCH

CHClCH2CH3

Dikkat edilirse bir tetraalkilsübstitüe C’ye bağlı OH bulunmaktadır. Triclofos Na+

TRICLORYL® P OOH

ONaOCl3CCH2

SENTEZ

Cl3CCO

H

NaBH4 Cl3CCH2OH P OOH

OHOCl3CCH2

P OOH

ONaOCl3CCH2

+ PPA

1 eq NaOH

64

2. ALDEHİTLER Kötü koku ve tahriş edici etkileri nedeniyle terk edildiler.

Paraldehid+

2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioksan

O O

OCH3

CH3

CH3

Kloralhidrat+

Trikloroasetaldehid hidrat DİLAN®

Cl3CCHOH

OH

3. AMİD ve ÜREİDLER Bu bileşiklerin trankilizan ve myorelaksan etkileri de vardır, bazıları kullanılmaktadır.

Trimeglamid+

N-(3,4,5-trimetoksibenzoil) dietilglisilamid

CH3O

CH3O

CH3O

NH

NEt

O

O

Et

Bromüral +

Bromisoval+

α-Bromoisovalerilüre NH

O

Br

NH2

O

CH3

CH3

Karbromal+

α –Etil-α-bromobütirilüre

NH

O

Br

NH2

O

C2H5

C2H5

Bu türevler gerçekte yapısal olarak barbitüratlara benzerler.

NH

O

Br NH2O

NH

NH

O

O

O

Bromoüreid Barbitürat

4. KARBAMİK ASİD ESTERLERİ

NH

NH2O

OR

R O

O

NH2

R S

O

NH2

Açil üreÜretan (Karbamik asid esteri)

Tiyoüretan

yapısındadırlar.

65

Etil üretan+ C2H5 O

O

NH2

Voluntal+

β,β,β-Trikloroetilüretan O

O

NH2Cl3C

Etinamat+

1-Etinil-1-siklohekzilkarbamat

OCONH2

Bunlardan etil üretan deney hayvanlarında anestezik olarak kullanılmaktadır.

5. BARBİTÜRİK ASİD TÜREVLERİ Barbitürik asidin kendisi etkisizdir. Ancak 5. konumu disübstitüe olunca elde edilen türevler sedatif hipnotiktir. (Genel bölümde bahsedildi) 1,3-Diazin (Pirimidin)

N

N

Hekzahidro-1,3-diazin N

NH

H

Barbitürik asid Hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6-trion

N

NH

H

O

O

O

5,5-Disübstitüe barbitürik asid N

NH

H

O

O

O

R'

R

N

NR''

H

O

X

O

R'

R

İsim

R R’ R’’ X Etki süresi (Saat)

Barbital+

5,5-Dietil-hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6-trion

-C2H5

-C2H5

H

O

4-12

Probarbital+ -C2H5 CH3

CH3

H

O

4-12

66

Fenobarbital+

LUMİNAL®

LUMİNALETTEN® PHENOBARBİTALUM®

-C2H5

H

O

4-12

Allobarbital+ -CH2-CH=CH2

-CH2-CH=CH2

H O 2-8

Siklobarbital+ -C2H5

H

O

2-8

Pentobarbital+ -C2H5

CH3

CH3

H O

2-4

Metilfenobarbital+ -C2H5

CH3

O

1-4

Tyopental Na+

PENTAL® PENTOTHAL SODİUM®

-C2H5

CH3

CH3

H

S

Genel

anestezik

Barbitürik asid türevleri, sedatif etkilerinden dolayı analjezik preparatlarda kombine

halde kullanılmaları yanında uyku ilacı olarak da kullanılabilirler. Örnek: Fenobarbital antikonvülzan ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Doza bağlı olarak etki sırası şöyle sıralanabilir: Sedatif → Hipnotik → Narkotik İlaclar bu sıradaki yerlerine, etkilerinin süresine ve etkilernin şiddetine göre üçe

ayrılabilirler.

A) Uzun etki süreli türevler. (6 Saat ve yukarısı) B) Orta etki süreli türevler. (6 Saat ve daha az) C) Kısa etki süreli türevler. (1/2 Saat)

Yapı-Etki İlişkileri 1) 5.Konum dialkillenmiş veya aralkillenmiş olmalı. Ancak bu durumda ilaç olan türevler elde edilebilir. 2) Hipnotik aktivite artışı, CH3, CH2CH3, diğer uzun zincirler ve aralkil olmasına göre bir sıra takip eder. 3) Alkillerin C sayısı 7 ve 8’den sonra etkiyi düşürür. 4) Alkillerde dallanma arttıkça etki artar. 5) Alkillere –OH, -SH, -NH2, -CONH-, -COOH, -SO2- gibi hidrofilik sübstitüsyonların girişi aktiviteyi azaltır. 6) 1. ve 3. Konumlardan birinin sübstitüsyonu aktiviteyi artırır. 7) 2. Konumun S ile sübstitüsyonu log P’yi artıracağından dolayı absorbsiyon çok hızlıdır ve nedenle narkotik etki ortaya çıkar. 8) 2,4-Ditiyo türevlerinde etki azalır.

67

Sinerjist ve Antagonistler Kendileri sedatif-hipnotik olmayan bazı maddeler barbitüratlarla verilince etkiyi kuvvetlendirirler. Bunlar biyotransformasyonu geciktirerek bu etkiyi sağlarlar.

Dimerkaprol SH OH

SH

Vitamin E

Dietilaminoetil-2,2-dietilvaleryanat

ON

O Barbitüratlar, salisilat ve pirazolonların etkilerini potansiyelize ederler. Barbitüratların antagonistleri analeptikler’dir. SENTEZ

R’ ve R’’: alifatik olduğu zaman

HH

COOEt

COOEt

EtONa

R'X

R'H

COOEt

COOEt

R'R''

COOEt

COOEt

EtONa

R''X

R'''NH

NH2

XEtONa

N

NXNa

O

O

R'

R''

R'''

H+

N

NX

O

O

R'

R''

R'''

HX = O, S

+

R’: sikloalifatik R’’: alifatik olduğu zaman

HH

COOEt

COOEt

EtONa

COOEt

COOEtH

COOEt

COOEtR''

EtONa

R''X

R'''NH

NH2

X

EtONa

N

NXNa

O

O

R''

R'''H

+

N

NX

O

O

R''

R'''

H

O OH

X = O, S

+

+

68

R’: fenil R’’: alifatik olduğu zaman

EtONa

COOEt

COOEtH

COOEt

COOEtR''

EtONa

R''X

R'''NH

NH2

X

EtONa

N

NXNa

O

O

R''

R'''H

+

N

NX

O

O

R''

H

R'''

CNCOOEtCOOEt CN

COOEt H+

COOEt

COOH

EtOH

H+

COOEt

COOEt

X = O, S

+

+

6. PİPERİDİNDİONLAR Yapısal olarak barbitüratlara benzerler.

Methypyrilon+

3,3-Dietil-5-metil-2,4-dioxopiperidin NOLUDAR®

NO

O CH3

H

C2H5

C2H5

Glutetimid+

NO

O

C2H5

H

SENTEZ Gluteteimid :

H

CNCH2 C

HCN

CNCN

H2SO4

NO

O

+Michael katımı

69

Methypyrilon

CH3

OCOOEt NaOEt

C2H5BrCH3CO

C2H5

C2H5

COOEt H

O

OEt

H

O OCOOEt OH

COOEtO

NH3COOEt

O

NH2

O

OOEt

NH2

N

O

O HN

O

O H

N

O

O H

CHOH

N

O

O H

CH3

2+

Na / Toluen

+OH

Siklizasyon

-

Red.

Red.Na

HCOOH

70

4-KİNAZOLİNON TÜREVLERİ

N

N

O

CH3

R'

R

R R’

Metaqualone+ 2-Metil-3-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon REVONAL®

-CH3

H

Etaqualone+

ETİNAZON®

-CH2CH3

H

Mekloqualone+

-Cl H

Nitrometaqualone+ -OCH3 -NO2

SENTEZ

NH2

COOH

(CH3CO)2OO

O

CH3

NH2

R

R'

POCl3

N

N

O

CH3

R'

R

+ +

71

PSİKOFARMASÖTİKLER

1) TRANKİLİZANLAR

Anksiyete, fobi, obsesyon ve heyecan bozuklukları gibi nispeten hafif seyreden psişik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçların anksiyolitik, sedatif ve hipnotik etkileri vardır. Ancak küçük dozlarda sedatif ve anksiyolitik etkileri görülür. Etkileri MSS’deki limbik sistem üzerinedir.

Trankilizan ilaçlar a) Propandiol türevleri b) Difenilmetan türevleri c) Benzodiazepin türevleri d) Diğerleri

a) Propandiol Türevleri İlk bulunan trankilizan ilaç grubudur. Barbitüratlarla diazepinler arasında geçiş sağlayan bileşiklerdir. Myorelaksan etkileri önemlidir.

Meprobamat+

2-Metil-2-propil-propan-1,3-diol dikarbamat MEPROL®

CH3CH2CH2

CH3

O

O

O

NH2

NH2

O Mebutamat+

CH3CH2CH

CH3

O

O

O

NH2

NH2

O

CH3

Tibamat+

CH3CH2CH2

CH3

O

O

O

NHC4H9

NH2

O

SENTEZ

CH3CH2CH2

CH3

CHO CH2OC3H7

CH3

CH2OH

CH2OH

COCl2

C3H7

CH3

O

O

COCl

COClNH3

C3H7

CH3

O

O

CONH2

CONH2

+OH-

+

72

b) Difenilmetan Türevleri Bu grup ilaçların analjezik, spazmolitik ve H1-antihistaminik etkileri yönünden büyük önemleri vardır, fakat; pek çoğunda MSS etki bir yan etki olarak görülür. Zayıf trankilizan olarak bilinen şu türevler önemlidir.

N N

Cl

R

Chlorcyclizine+

1-(4-Klorobenzhidril)-4-metil-piperazin

-CH3

Buclizin+

1-(4-(t-butil)benzil)-4-[(4-klorobenzhidril)]piperazin LONGİFENE®

CH3

CH3

CH3

Hidroxizine+

1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin ATARAX®

VALİDOL®

VİSTARİL®

OOH

Benactizine+

Benzilik asid 2-dietilaminoetil esteri, 2-Dietilaminoetil benzilat

OH

OO

NC2H5

C2H5.HCl

SENTEZ

Cl COCl

AlCl3 O

Cl Cl

OH

SOCl2

Cl

Cl NH N R N N

Cl

R

+Red.

+

73

Benaktizin

OH

OO

N

CHO

O OH

H

O OH

H

OH

COOK ClN

2CN

-Ox.

KOH

+

c) Benzodiazepin Türevleri Sternbach adlı araştırmacı tarafından benzoheptoksidiazin elde etmeyi amaçlarken bunun yerine kinazolin-3-oksit türevini elde etmiştir. Bu yapı üzerinde yaptığı çalışmalarda halka genişlemesi sonunda 1,4-benzodiazepin türevlerine ulaşmıştır. Bu bileşiğin psikotrop etkisinin bulunmasından sonra binlerce bileşik sentezlenmiştir.

Sübstitüsyon farklılıklarıyla hipnotik ve antiepileptik etkilerin arttığı bileşikler de sentezlenmiştir.

N

NO

Cl

CH2NHCH3

N

N

Cl

CH2NHCH3

O

N

N

HN

N

N

N1H-diazepin 2H-diazepin 3H-benzo[1,4]diazepin

Chlordiazepoxide+

7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksid LİBKOL®

LİBRAX®

KLİPAKS®

N

N

N

NCl

NHCH3

O

Diazepam+

7-Kloro-1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on DİAZEM®

NERVİUM®

N

N

CH3

N

NCl

O

74

Oxazepam+

7-Kloro-5-fenil-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-benzodiazepin-2-on SEREPAX®

N

N

HN

NCl

O

OH

Lorazepam+

7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ATİVAN®

N

N

HN

NCl

O

OH

Cl

Medazepam+

1-Metil-7-kloro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin NOBRAL®

N

N

CH3

N

NCl

Chlorazepate dipotassium+

7-Kloro-5-fenil-2,3-dihidro-2-okzo-1H-1,4-benzodiazepin-3-karboksilik asid potasyum tuzu TRANXİLENE® ANKSEN®

N

N

HN

NCl

COOK

OKOH

Nitrazepam+

MOGADON®

Hipnotik

N

N

HN

N

O

O2N

Flunitrazepam+

ROHYPNOL®

Hipnotik

N

N

CH3

N

N

O

O2N

F

75

Flurazepam+

Hipnotik

N

N

N

NCl

O

F

NC2H5

C2H5

Clorazepam+

Antiepileptik

N

N

HN

NCl

O

Cl

Alprazolam+

8-Kloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodazepin XANAX®

APO-ALPRAZ® N

NN

N

NCl

CH3

Klordiazepoksit ve 2-on türevleri sulu asid çözeltilerde hidroliz olarak benzofenon türevini verir.

N

N

N

NCl

O

H+

O

NH2

Cl

4.Konumdaki azot N→O verebilir. N→O Türevi asetik anhidrit ile 3. konumdaki metilen grubu üzerinden oksitlenir.

N

N

H

NCl

O

O

(CH3O)2ON

N

H

OHNCl

O

2. Konumdaki okso grubu LiAlH4 ile indirgenebilir. İndirgenmiş türev kromat ile tekrar 2-on türevine oksitlenebilir.

76

Yapı-Etki ilişkileri

N

N

R2

NR1

O

R3

Aktivite diazepin yapısıyla yakından ilişkilidir, çünkü; yapı hidrolize uğradıktan sonra oluşan benzofenon yapısının hiç etkisi yoktur.

R1 Grubu Elektron çeken gruplarla aktivite artar. CH3 < H = F < Cl < Br < NO2

Brom ve nitro grubu taşıyan yapılarda SSS depresyonu daha fazladır ve hipnotik etki görülmektedir.

R2 Grubu Metil olunca molekül oldukça etkilidir, çünkü; 2-okso grubu ile iyonik tautomerizasyon engellenmiştir. Metilden büyük gruplar etkiyi azaltır. Bunlar metabolizasyon sırasında dealkilasyonu zorlaştırmaktadır.

R3 Grubu F veya Cl Olunca etki yüksektir. Bu sübstitüsyon meta veya para konumunda olunca etki azalır. Bunu 2-piridil yapısının etkili olması da doğrular, çünkü; 3 ve 4-piridiller etkiyi düşürür. Her üç sübstitüenti içeren Flunitrazepam ile en etkili bileşik elde edilir.

Flunitrazepam Hipnotik 1-3 mg/24 saat

N

N

CH3

N

N

O

O2N

F

1,4-Benzodiazepinin halka analoğu olan 1,5-benzodiazepinler de etkili türevler vermiştir. Clobazam+

Antikonvülzan

N

NCl

HO

O

77

SENTEZLER 1. Benzofenon kısmının sentezi:

R

NH2

R'

COOHZnCl2

R= Cl, Br, NO2 R'= H, F, Cl

N

N

ROH

R'

RR'

(CH3)2SO4

N

N

ROH

R'

RR'

CH3

H+

H+

R

NH2

O

R'

R

NH

O

R'

CH3

22

+

2. Bileşiklerin sentezleri: Chlordiazepoxide

Cl

NH2

O

NH2OH

Cl

NH2

N-OHCl

OCl

Cl N-OH

N

H O

Cl

N

N

Cl

Cl

OO

N

NCl

NH

CH3

78

Medazepam

Cl O

NCH3

H Cl

OCl

Cl O

N

CH3 O

ClN

NCl

O

NH3

CH3

Nitrazepam

O

NH2

O2N

N

N

O

O2N

Cl

ONH

O

O

O

N

O2N

HO

NH

O

O

H

HBr

Oksazepam

Cl O

NH

H

Cl N

NH

H N

NCl

OH

NH2

O

OEt COOEt

N

NCl

OH

O

(CH3CO)2O

N

NCl

O

O

O

CH3

H

H

N

NCl

O

OH

Peroksit

Hidroliz

79

Chlorazepate

Cl O

N

H

HN

NCl

OHOH

COOEt

H

NH2

COOC2H5

COOC2H5

Cl

NH

H

N

COOC2H5

COOC2H5

N

NCl

OHOK

COOK

H

KOH

EtOH

Alprazolam

Cl O

N

H

HN

NCl

NHH

NH2

CN

Cl

NH

H

N

CN

N

NCl

NNH2

H

NH2NH2 (CH3CO)2O

NCl

NN

NCH3

3. Tanınma ve miktar tayini:

N

NCl

OH

H+ NH2

OCl

HNO2

N

OCl

N

OH N

OCl

N

OH

]+

80

DİĞER TÜREVLER Buspiron+ 8-[4-[4-(pirimidin-2-il)pipreazin-1-il]bütil]azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion BUSPON® NOPİRON® PİRANİL®

N

O

O

N

NN N

SENTEZ

N

NN N

N

NN NNC

N

NN N

NH2

HClNCNa2CO3

O

O

O

N

O

O

N

NN N

[H]

81

NÖROLEPTİKLER (MAJÖR TRANKİLİZANLAR) Kronik ve ağır psikozların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar sedatif-hipnotikler ve

trankilizanların aksine, sedasyon ve hipnoz yapmaksızın hastanın spontan hareketlerinde yavaşlama, çevreye ilgisizlik, çevre uyarılarına karşı duyarsızlık ve heyecan duymamaya neden olurlar. Fakat, motor fonksiyonlarında ve zihinsel faaliyetlerinde ve bilinçde genellikle bir değişiklik yapmazlar. Beyinde noradrenalin ve dopamin reseptörlerini bloke ederek etki gösterirler.

Aşırı dozda alınınca parkinson sendromuna benzer konvulzan hareketlere neden olabilirler. Otonom sinir sisteminde hipotansiyon oluşturabilirler.

Antiemetik etkileri mevcuttur Öforiye neden olmazlar, bu nedenle bağımlılık yapmazlar. Bu gruptaki ilaçlar altı başlık altına toplanabilirler: 1. Rauwolfia alkaloitleri 2. Fenotiyazin Türevleri 3. Tiyoksanten Türevleri 4. Butirofenon Türevleri 5. Difenilbütilpiperidin Türevleri 6. Diğerleri FENOTİYAZİN TÜREVLERİ

N

S

H Dibenzotiyazin=fenotiyazin Bu halka sistemini taşıyan bileşikler ilk olarak antihelmintik olarak kullanıldılar. Daha

sonra antihistaminik etkileri ortaya çıkarıldı. Analjezik ilaçlarla potansiyalize edici olarak kombine edildiler. 1952 yılından sonra da psikofarmasötik etkilerinden yararlanılmaya başlandı.

Nöroleptik etkinin araştırılması sırasında sentezlenen sayısız bileşikle yapı-etki ilişkileri geliştirildi.

YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ 1. Onuncu konumdan yapılan sübstitüsyonda lineer alkil zincirinin aktivite için gerekli

olduğu, 2C zinciri ile antihistaminik etkinin, 3C zinciri ile de nöroleptik etkinin ortaya çıktığı saptandı.

Bu zincirdeki dallanma nöroleptik etkiyi zayıflatır. Bu zincir Azot ile sonlandığı zaman nöroleptik etki artar. Bu grup ilçlar azotun

durumuna göre sınıflanabilirler A) Aminler: -NR2 veya -NHR

82

B) Piperidinler

N OH NOH

N NH2

O

_ _ _

C) Piperazinler:

N N CH3 N N

OH_ _

D) Karbon zinciri ve azotu halka içinde birlikte taşıyan türevler

N

CH3

CH2

N

CH3

CH2 N

CH3

CH2_

_

_

2. İkinci Konumdan sübstitüsyon nöroleptik aktiviteye kantitatif özellikler verir etki sırası şöyle sıralanabilir. H < Cl < OCH3 < COCH3 < CF3

83

N

S

R

R'

Promazin+

10-(3-dimetilaminopropil)- 10H-fenotiyazin SPARİNE®

N

CH3

CH3

H

Chlorpromazine+

FLEXİNE®

LARGACTİL®

THORAZİNE®

N

CH3

CH3

Cl

Triflupromazine+

VESPRİN®

NCH3

CH3

CF3

Thioridazine+ 2-Metiltiyo-10-(1-metil-2-piperidil) etil-10H-fenotiyazin MELLERİL® MELLERETTES®

N

CH3

S-CH3

Mesoridazine+ 2-Metilsülfinil-10-(1-metil-2-piperidil) etil-10H-fenotiyazin LİDANİL® SERENTİL®

N

CH3

SO-CH3

Trifluperazine+ 2-Trifluorometil-10-[3-(4-metilpeperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin TELAZİN®

NN CH3

CF3

Flufenazine+ 2-Trifluorometil-10-[3-(4-(2-hidroksietil) peperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin MODİTEN® PROLİXİN DECANOATE RETARD®

N NOH

CF3

84

SENTEZ

a) Fenotyazin halka sisteminin oluşturulması 1.

N

S

H

R

Cl NH2 R NH

R

K2CO3Cu

SI2

2.

N

S

H

O

O

O N

S

H O

AlCl3

3.

N

S

H

R

SH

Br

Cl

O2N R

S

Br NO2

R

S

Br NH2

R

K2CO3Cu

[H]

b) Yan zincirin hazırlanması 1.

OH Cl N

R

RH OH N

R

R

SOCl2 Cl NR

R 2.

N CH3

CH2O

N OH

CH3I

N OHCH3

OHNCH3

SOCl2

N

CH3

Cl

[H]

+

85

c) Ürüne geçiş

1. Birinci Yöntem

N

S

H

Cl NCH3

CH3

NaNH2

Toluen N

S

N CH3CH3

2. Yöntem

N

S

H

Cl ClNaNH2

Toluen N

S

Cl

NNH R

N N

N

S

R

TİYOKSANTİN TÜREVLERİ

S

R'

R Chlorprotixene+ 2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropilen) -9H-tiyoksanten 3-(2-kloro-9H-tiyoksanten-9-iliden) -N,N-dimetil-1-propanamin TARACTAN®

NCH3

CH3

Cl

Thiotixene+ NAVANE®

N N CH3

SO2N(CH3)2

Bu moleküllerin Cis izomerleri daha etkilidir.

86

SENTEZ

Cl

COOH

SH

R

K2CO3S

R'COOH

PPA S

O

R'

NClMgRR

S

R'OH

NRR

S

R'

NRR

BUTİROFENON TÜREVLERİ (Peridoller) Narkotik analjezik piperidin grubu bileşiklerin sentezleri sırasında elde edilen haloperidol’ ün nöroleptik etki verdiği saptandıktan sonra değişik türevler elde edilmiştir. Dopamin reseptörlerini reversbl olarak bloke ederek etki gösterirler.

NO R'

R''R

- 4. C’ da tersiyer N’ in varlığı aktivite için şart. - R = F olunca en yüksek etki elde edilir. - Keto grubunun tiyoketo olması etkiyi düşürür. - Ketonun indirgenmesi etkiyi düşürür. - Propil grubunda zincirin uzaması, kısalması veya dallanması aktiviteyi düşürür. - N genellikle altılı bir halkanın üyesidir.

N

R

R'N R N N R

Yapıları olabilir. Bu halkaların 4. konumunda genellikle bir substütient vardır.

87

NO R

R'F

Melperon+ 4-(4-metilpiperidin-1-il)-4’-florobütirofenon BURONON®

H

CH3

Haloperidol+ 4-[4-(4-klorofenil)-4-hidroksi piperidin-1-il]-4’-florobutirofenon LEPTOL® NORODOL® SEDAPERİDOL® HALDOL®

OH

Cl

Trifluperidol+ 4-[4-(3-triflorometilfenil)-4-hidroksipiperidin -1-il]-4’-floro-butirofenon TRİPERİDOL®

OH

CF3

Droperidol+ 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-benzimidazol-1-il) -1,2,3,6-tetrahidropiperidin]-4’-floro-bütirofenon İNAPSİNE®

N NNO

F

OH

SENTEZLER 1. Amin kısmının sentezi:

NH2

O

O

N COOEtCOOEt

N O

COOEt

-CO2

N O

XMgR

NOH

R

Pd/H2 NOH

H

R

2

Dickman Reak.

NaOEt 1. Hidroliz

2.

88

2. Benzimidazolon kalıntısı taşıyan amin kısmının sentezi :

NH2

NH2

NPh O

COOEt

N NNPh

O

H

N NN

O

HH

PdC / H2

RedüksiyonN NN

O

HH

3. Butirofenon kısmının sentezi:

FCl

ClO AlCl3

O

ClF

4. Tamamının sentezi:

O

ClF N

OHH

R

N

O

F OH

R

4-Difenilbutilpiperidinler Butirofenonlara benzerler uzun etki süreli ilaçlardır. Dimoziol+ 1-[1-[4,4-bis(4-florofenil)butil]-4-piperidin -1-il]-2-benzimidazolon NÖROFREN® ORAP®

N NN

F

F

OH

89

SENTEZ

O

O

MgXF

F

F

OH SOCl2

H2 / PdCl

F

F

Cl

F

F

N NN

O

HH

N NN

OH

F

F

2

90

ANTİDEPRESANLAR Bu ilaçlar, depresif hastalarda, kendine güveni arttırarak hastanın hevesini ve isteğini yükseltir. Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayalı bir hastalık değildir. Benzer belirtileri olan fakat farklı sebeplere dayalı depresyon şekilleri bulunabilir. Genel olarak belirtiler şöyledir:

- Yaşamdan hoşlanmama, - Kendi yaşamına ve çevresine karşı aşırı ilgisizlik, - Derin üzüntü, olumsuz algılama, kendini suçlama,

Kilinik olarak iki grupta toplanırlar: 1) Endojen depresyon : Psikotik depresyon da denir. Eğer tedavi ile normale

dönülüyorsa “Unipolar Depresyon” tedavi ile aşırı eksite duruma geçiyorlarsa “Bipolar Depresyon” denir.

2) Reaktif veya non-psikotik depresyon : Nörotik depresyon da denir. Bu hastalarda çevresel faktörler çok aşırı etkilidir. Düş kırıklığı, ruh gerginliği ve üzüntü şeklinde belirtilir.

Antidepresan ilaçlar üç grupta toplanabilir: 1) Trisiklik bileşikler 2) Monoamin oksidaz inhibitörleri 3) Seratonin re-uptake inhibitörleri

Antidepresanlar SSS’ de kateşolaminler, seratonin ve benzerlerinin kinetiği ile ilgili

olayları etkilerler. Bazılarının SSS’ deki kolinerjik sistem üzerinde bloke edici etkileri vardır. 1) Trisiklik bileşikler : Timoleptikler

Yapı olarak fenotiyazin ve tiyoksanten türevlerine benzerler. Bu iki yapı

karşılaştırıldığı zaman fenotiyazin türevlerinde nöroleptik aktivitenin çok yüksek olduğu tiyoksanten türevlerinde ise nöroleptik aktivite yanında antidepresif etkinin de varlığı gözlenir.

N

S

H

S

R İki yapı arasındaki bu fark, molekül yapısından ileri gelmektedir. Fenotiyazinde iki

benzen halkası aynı düzlemde bulunur (coplanar). Tiyoksantende ise sp2 hibritli C atomunun bağları arasında bir açı bulunur. Yani iki benzen coplanar halkası değildir. Trisiklik antidepresan ilaçlarda benzen halkalarının oluşturduğu düzlemler arasında bir açı bulunur. Bu açının büyüklüğü nispetinde antidepresan etki artar.

91

Timoleptik

Nöroleptik

NR

R

Timoleptik

NR

RX

NR

X

R X = S Tyoksanten X = O Ksanten X = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen

X

R 5H-dibenzo[b,f]azepin

NR

5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

R 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin

NR

10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

R X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tyazepin X = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepin X = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin

X

NR

X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tyepin X = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepin X = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin

X

R

92

5H-Dibenzo[b,f]azepin Türevleri Opipramal+ 4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol 4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil) piperazin DEFRENİL® İNSİDON® NN

NOH

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin türevleri

NR R'

İmipramin+ 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin TOFRANİL®

NCH3

CH3

H

Clomipramin+ ANAFRANİL®

NCH3

CH3

Cl

Dibenzo[a,d]siklohepten türevleri Amitriptilin+ N,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin LAROXYL®

LİBROKSİL®

TRİPTİLİN®

N

CH3

CH3

93

TRİSİKLİK DİĞER BİLEŞİKLER Maprotilin+ N-metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin 10-(3-metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen RUDİOMİL® MAPROTİL®

NH

CH3

Mianserin+ 1,2,3,4,10,14-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin TOLVON®

N

NCH3

SENTEZLERİ 1.

CH3

NO2

2 EtONa

O2NNO2

H2 / Pd

NH2NH2

-NH3 NH

2.

Cl

NO2

KOHEtOH

O2NNO2

SnCl2

NH2NH2

NH2 NH2

NH

HCl

Na / Amil alkol

3.

NH

(CH3CO)2O

N

CH3O

NBS

N

Br

Ac

NAc

OHNH

tCollidin Hidroliz

_

94

İmipramin

NH

Cl NCH3

CH3

NaNH2

N

NCH3

CH3 Opipramol

NH

COCl2N

ClO

N NOHO CH3

O

N NO CH3

O

N

O O

CO2

N NO CH3

O

N

N NOH

N

Cu, ISI

-

OH

Hidroliz

_

Amitriptilin

O

O

O

OH

O O

OO

OH

O

ClMg

OH

NCH3

CH3H

+

NCH3

CH3

PPA

95

Maprotilin

O

CN

OK

O

CNH

+

O

COOH

ZnCl2

NH3

COOHCH2 CH2

COOH

NH2 CH3

SOCl2

O

N CH3

H

LiAlH4

N CH3

H

COCl

Mianserin

N

NCH3

NCH3

HOH O

OH

NCH3

OH

SOCl2

Cl

NCH3

Cl

OH

NH2

N

NCH3

OH PPA

96

MONOAMİN OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ Trisiklik antidepresanların pek çok yan etkisi vardır. Bunun yanında, tedavi alanları da çok dardır. Bu nedenle yeni ilaç arama çalışmaları sırasındaki SSS’ deki sempatik sistemle ilgili kateşol aminlerin ve benzeri maddelerin kinetikleri incelenirken bu maddeleri okside ederek etkisiz hale getiren MAO’nun inhibisyonuyla antidepresif etkilerin elde edilmesi düşünülmüştür. MAO’nun inhibisyonuyla kateşolaminlerin etkileri uzamış olur. MAO inhibitörü maddeler sedasyon yapmadan antidepresif özellikler gösterirler. Bu ilaçlara TİMERETİKLER de denir. İlk bileşik antitüberküloz tedavisinde kullanılan İproniaziddir. Tüberküloz tedavisinde kullanılırken yan etkilerinin araştırılması ve hastaların morallerinin yükselmesi bu durumu ortaya çıkarmıştır. Proniazid+ İzonikotinikasid-2-izopropilhidrazid MARSİLİD®

N NN CH3

CH3H

HO

İzokarboxazid+ 5-Metil-3-izoksazolkarboksilikasid-2-benzilhidrazid MARPLAN®

O N

CH3 N

O

H

NH

Tranilsipromin+ Fenilsiklopropilamin PARNATE®

NH2

SENTEZ

RR

X NH2 NH2

RR

NNH2

H

R' O CH3

O

R' NN

OR

RH

H

Tranilsipromin

NH2

NH2 NH2O

O CH3N2

O

O

CH3 N

ONH2

H

NaNO2

O

N3

+

HCl(+,-) Rasemat

Trans (+,-)

Cis (+,-)

97

DİĞER MAO İNHİBİTÖRLERİ Amineptin+ 7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino] heptanoikasid SURVECTOR®

NH

OH

O Tiyaneptin+ 7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]heptanoikasid-5,5-dioksit STABLON®

S

NH

OH

O

NOO CH3

Cl

Flupentiksol+ 4-[3-[2-triflorometil-9H-tyoksanten-9-iliden]propil]-1-piperazinoetanol 2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil] propiliden]tyoksanten FLUANXOL®

N N

S

OHCF3

Viloxazine+ 2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin VİLOXAN®

O

N

O CH3

O

H

Nomifenesin+ 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin ACİVAL® MERİTAL®

NCH3

NH2 SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ Fluoxetine+ 3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin DEPREKS® PROZAC® ZEDPREX®

O

CF3

NCH3

H Paroxetine+ 1-metil-3-(3,4-metilendioksifenoksi)metil-4-(4-florofenil) piperidin SEROXSAT®

N

OO

O

CH3

F

98

Sertaline+ 1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin LUSTRAL® SERALİN® SERDEP®

NCH3H

ClCl

Sitalopram+ CİPRAM®

O

NCF

NCH3

CH3

Venlafaksin+ N,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2,(4-metoksifenil)etil amin EFEXOR®

OH

NCH3

CH3

OCH3 Fluvoksamin+ 4-Metoksibutil-4’-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksimFAVERİN®

OCH3

NO

NH2

CF3

Clozapin+ 8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin LEPONEX®

N

NN

NH

Cl

CH3 Moclobemid+ N-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid AURORİX®

N O

Cl

N

O

H

Bupropiron+ 2-(t-Bütilamino)-3’-kloropropiyofenon

Cl

ON

CH3

H

CH3

CH3

CH3

Trazodon+ 2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazineil]propil]-5-triazolo[4,3-a] piridin-3-(2H)on DESİREL®

NNN

NN

O

Cl

Nefazodon+ 2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2-fenoksietil)-5-etil-5-triazol-3-(2H)on SERZONE®

NNNO

NN

ClO

99

MAO inhibitörleri ve SRA inhibitörlerinin yapı-etki ilişkileri :

a) Lipofilik bir aromatik sistem, b) Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bağlı bir azot, c) Bu azot küçük alkil zincirleriyle sübstitüe olmalı, alkil grubu büyüdükçe ekti

azalır. SENTEZLER Venlafaksin :

OH

NCH3

CH3

OCH3

OCH3

BrO

OCH3

ON

CH3

CH3

NaBH4

SOCl2

1)

2)O

CH3

NCH3

CH3

Cl

OCH3

NCH3

CH3

MgCl

Mg

O

CH3

NCH3

H

Fluvoksamin :

OCH3

NO

NH2

CF3

CF3

O O

AlCl3OH

O

CF3

H2SO4

O

CF3

OCH3

NH2 ONH2

MeOH

Flupentiksol :

SH

OH

O

Br

CF3

AlCl3

PCl5S

O

CF3

N NBrMgOH

NN

S

CF3OHOAc

POCl2

NNOH

S

CF3

1)

2) Hidroliz

100

Nefazodon :

ONH

OCOCl2

ON Cl

NH2 N OH

O

CH3

ONH

NN

OOH

CH3

NaOMe NN

NO

O H

N NN

ClN N

O

O

N N

Cl

Viloksazin :

OHO CH3

OCl

O

O CH3

O

NH2

O CH3

OOH

NH

NO

O CH3

O

O

ClCl

OLiAlH4

NO

O CH3

O

H

veya Pd / C

Nomifenesin : 1. Yol

NO2

Cl

NH CH3

OH

K2CO3

NCH3

OH

NO2

H2 / Raney Ni

NCH3

OH

NH2

NCH3

NH2

H2SO4

101

2. Yol

Cl

NO2

CH3-NH2

NO2

NCH3

HO

Br

NO2

NCH3

O

Pd C / H2

NaBH4

NH2

NCH3

OHH2SO4

NCH3

NH2

1)

2)

Fluoksetin :

O

CH2OCH3

NCH3

H

O NCH3

CH3

NaBH4

OH NCH3

CH3

SOCl2

Cl NCH3

CH3

CF3

ONa

NCH3

CH3

O

CF3

NCH3

HO

CF3

BrCN

102

Clozapine Sentezi

Cl NO2

NH2 Cl

EtOOC

Cu N

Cl

H

NO2 COOEt

NNH CH3

Raney Ni

N

N

N

N

H

Cl

CH3

N

N

N

Cl

H

NO2O

CH3

N

N

N

Cl

H

NH2O

CH3

POCl3

Moclobemid :

Cl

Cl

O

N ONH2

N ONH

Cl

O

Bupropiron :

Cl

O

Br2

ClO

Br

NH2

ClO

NH

103

Trazodon :

N

NNH2

H

H OH

O

NN

N

O

H

ClNH2 O

Cl

N

OH

OHSOCl2

Cl

N

Cl

Cl

NH2 Cl

Cl

NNCl

NN

N

O

Cl

NN

2

A

B

A + B

Paroksetin :

MgBrNCH3

O

O

NCH3

O

O

LiAlH4

NCH3

OH CH3

SCl

O O

NCH3

O

SO2CH3

O

O

OH

O

O

O

NCH3

104

Sertalin :

ClCl

O

ClCl

OCl

AlCl3

O

O

O

O

CH3

CH3

OK

ClCl

COOEt

COOEt

ClCl

COOH

ClCl

COOH

AlCl3

SOCl2

ClCl

O

NH2CH3

ClCl

NCH3

NaBH4

ClCl

NCH3H

HBr [H] 1)

2)

1)

2) Rasemat Ayrimi

105

ANTİKONVÜLZANLAR (Antiepileptikler) Epilepsi : Merkezi sinir sistemindeki belirli odaklardan çıkan yüksek frekanslı konvulsif deşarjların ve bunları teşvik edici çeşitli etkenlerin beyinde yayılması sonucu ortaya çıkan kronik bir hastalıktır. Periyodik nöbetler halinde ortaya çıkar. Üç tipi vardır. Grandmal epilepsi nöbetleri : Hasta aniden bayılır, bilinç kaybı olur, kuvvetli kramplar görülür. Psikomotorik nöbet : Motorik merkezde kendine özgü belirtiler görülür. Hastada nöbet anında bilinçde oldukça ileri azalma ve kısmi hafıza kaybı ile seyreder. Petit-mal epilepsi nöbetleri : Bu hastalarda kısa süreli bilinç bozukluğu ve azalması, kısa süreli hafıza kaybı, hafif kas konvülsiyonları görülür. İlaçlar : Barbitürik asid türevleri Bu türevlerde antiepileptik etki yan etki şeklindedir. İlaç olarak kullanımı sırasında uyku verici etkisi fazla olduğu için ayakta tedavi edilecek hastalarda kullanımı sınırlıdır. Diğer ilaçlarla birlikte bazen kombine edilebilirler.

N

N

O

O

R1

R2

O

H

CH3

Metobarbital 5-etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asid

Ph CH3

Metarbital 5-etil-5-etil-1-metilbarbitürik asid

CH2CH3 CH3

Fetarbital 5etil-5-etil-1-fenilbarbitürik asid

CH2CH3 Ph

Benzodiazepin Türevleri Klonazepam Diazepam Flurazepam Lorazepam Klobazam Hidantoin türevleri : Barbitüratlardan sonra ilaç arama çalışmaları sonunda elde edilen feniletilhidantoin’in antikonvulsif etkisinin yüksek, hipnotik etkisinin zayıf olmasının anlaşılmasıyla birçok değişik türev sentezlenmiştir. Bu yapının bulunmasından sonra antiepileptik yapı şu şekilde belirlenmiştir.

106

R1N

R

O

R2N

O

N

N

O

O

Etkiyi veren temel yapı 2,4-imidazolidindion

(hidantoin)

N

N

O

OH

R1 R2

R R2

Nirvanol+ 5-Etil-5-fenilimidazolidin-2,4-dion

C2H5 H

Fenytoin+ 5,5-Difenilimidazolidin-2,4-dion EPDANTOIN® EPANUTIN®

Ph

H

Mefenitoin+ C2H5 CH3

Etotoin+ H C2H5

Bu türevler grand-mal epilepside kullanılır. SENTEZ

R

R1O + KCN + (NH4)2CO3

2-10 AtmR

R1

NH2

CNco2

O

NR

R1NH

OH

N

NR

R1O

OH

H

107

Fenitoin : CHO

OH

O

2 CN-

O

O

ox.

+ NH2 NH2

OBaz

N

N

O

O

H

H

Oksazalidindionlar :

N

ORR1

O

O

H

Süksinimid türevleri:

NR

R1

O

O

H

Hidantoin ve oksazolidindionlarda 1. konumdaki NH veya O’in biyoizosteri olarak –CH2- grubunun getirilmesiyle elde edilen süksinimid türevleri antiepileptik etkilidir.

NR

R1

O

O

R2

R R1 R2

Fensüksinimid+ Ph H CH3 Mesüksinimid+ Ph CH3 H Ethosüksinimid+ PETİMİD®

C2H5 CH3 H

108

SENTEZ

OCN

COOEt Piperidin

CN

COOEt KCN

CN

COOEt

CN

H+ COOH

COOH

NH2-R

N

O

O

R

Diğer türevler: Pirimidon+

5-etil-5-fenil-hekzahidro-4,6-pirimidindion GRANMID® MYSOLINE® EPIMOD®

N

N

Et

O

O

H

H

Ph

Fenasemid+

Fenilasetilüre O

NH

O

NH2

Etil fenasemid+

2-Fenilbütirilüre O

NH

O

NH2

CH3

Vigabatrin+

γ-vinilGABA SABRIL®

NH2 COOH

Sültiam+ 4-(Tetrahidro-2H-[1,2]-tiyazin-2-il)-benzensülfonamid S,S-dioksit N

SSO2NH2

OO

Carbamazepin+ 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid TEGRETOL®

KARAZEPIN®

TEMPOROL®

KAZEPIN®

N

NH2

O

Okskarbazepin+ 10,11-Dihidro-10-okzo-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid TRİLEPTAL®

N

NH2

O

O

Sodyum Valproat+

2-propilpentanoik asid Na tuzu DEPAKIN® VALPOSIM® CONVULEX®

COONa

109

Lamotrijin+

3,5-Diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin

N

NN

ClCl

NH2NH2 Propilhekzedrin+

N-metil-1-siklohekzil propilamin Barbeksaklon(Propilhekzedrin + fenobarbital) MALIASIN®

NH

Asetazolamid+

5-asetamido-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid DİAZOMİD®

N

S

N

NH

SO2NH2

O

CH3

SENTEZ Pirimidon

N

N

Et

O

O

H

H

PhO

N

N

Et

O

O

H

H

PhS

Redüksiyon Redüksiyon

N

N

Et

O

O

H

H

Ph

Fenasemid ve Etil fenasemid

Sultiam

Karbamazepin

R

COClNH2 NH2

O

O

NH

O

NH2

R

SClCl

OO

NH2 SO2NH2 NS

SO2NH2

OO

N

NH2

ONH

N

ClO

COCl2NH3

110

Sodyum Valproat

COOEt

COOEtCl2

NaOEt COOEt

COOEt

PdC / H2COOEt

COOEt

KOH COOH

COOHCOOH

Lamotrijin

ClCl

COCl

CuCN ClCl

O

CN

NH2

N

NH

NH2

H

ClCl

N

CNNH

NH

NH2

KOH

N

NN

ClCl

NH2NH2 Propilhekzedrin

ONH2-CH3

NCH3

Kat. H2

NCH3H

Asetazolamid

N

S

N

NH2SH

Ac2O N

S

N

NH

SH

O

CH3

Cl2 N

S

N

NH

SO2Cl

O

CH3

NH3

N

S

N

NH

SO2NH2

O

CH3

NH4SCN2 NH2-NH2

N N

S NH2

NH2 S

H H

COCl2N

S

N

NH2SH

111

MIYORELAKSANLAR (SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER) Merkezi sinir sistemi sinapslarına etkisiyle iskelet kaslarının tonusunu düşürürler. Motorik uçlarda nöromüsküler iletime bir etkileri yoktur. İskelet kaslarının romatizmal veya dış etkenlere bağlı ağrılı spazmlarında kullanılırlar. Bu bileşiklerin kısmen sedatif etkileri de vardır. Bu nedenle trankilizan olarak da kullanılabilirler.

1) Propandiol türevleri 2) Aminoalkol türevleri 3) Değişik kimyasal yapıya sahip bileşikler

Propandiol türevleri Monoariloksigliserol ve bunların karbamatlarıdırlar.

O OHOHR

Mephenesine+

3-(2-metilfenoksi)-1,2-propandiol MYANESIN® TOLSEROL®

CH3

Gayafenesin+ MYOCAIN®

OCH3

O OOH

NH2

O

R Mephenesine carbamate+ 3-(3-metilfenoksi)-1,2-propandiol-1-karbamat TOLSERAN®

CH3

Methocarbamol+ MYOKALM® MYOREL® MYOREX®

OCH3

Mefenoksalon+ 5-(2-metoksifenoksi)metil-2-oksazolidinon DORSİFLEX®

DORSİLON® O

N

O

H

O

OMe

112

SENTEZ

O OHOHR

OHR

OCl

OH-

COCl2

O ClOHR

+

O OOHR

Cl

O

O OOH

NH2

O

R

O

N

O

H

O

R

NH2 NH2

O

200oCNH3

Aminoalkoller Feniramidol+

α-(2-piridilamino)metil benzil alkol ANALEXIN® CABRAL®

N NOHH

Piridinol+

1,1-difenil-3-(piperidin-1-il)propanol LYSEEN® Antiparkinson etkili

N

OH

SENTEZ Feniramidol

N NH2 OH

HOOCN N

OHH

O

N NOHH

LiAlH4

+

113

Piridinol MgBr

NHEtOOC NEtOOC

N

OH

Diğerleri Fenprobamat+ GAMAQUIL® GAMAFLEX® KUILIL® KUIFLEX®

O NH2

O

Chlormezanon+ 2-(4-klorofenil)-3-metil-tetrahidro-4H-[1,3]-tyazin-4-on-1,1-dioxid TRANCOPAL® S

N

O O

CH3

O

Cl Klorzoksazon+

5-Kloro-2-benzoksazolinon PARAFLEX® O

NCl

O

Meprobamat+ 2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat

H7C3

CH3

O NH2O NH2

O

O Carizopradol+ N-isopropil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat CAR-AS® (+parasetamol)

H7C3

CH3

O NH2

O N

O

OH

Baclofen+ 4-amino-3-(p-klorofenil)butirik asid MORESAL®

ClNH2

COOH Orfenadrin+ N,N-dimetil-2-( α-fenil 2-metilbenziloksi)etilamin NORFEX® O N

CH3

Tizanidin+ 5-kloro-4-(2-imidazolinil)amino-[2,1,3]-benzotiadiazol SIRDALUD®

NS

N

NN

NCl

H

H

114

SENTEZ Fenprobamat

COCl2OH O Cl

O

O NH2

O

NH3

Chlormezanon

S H

O

OHClOHC

KMnO4

S

NCH3

O

Cl

tHNH2CH3

S

N

O O

CH3

O

Cl Chlorzoxazon

O

NCl

OOH

NH2Cl

COCl2

Baclofen

Cl CHO

OCH3

COOEt2

BazCl

OCH3

OCH3

COOEt

COOEt

HidrolizCl

COOH

COOH

CH3COClOCl

O

O

ClNH2

COOHNCl

O

O

HNH'CONH2

Hoffman

NaOBr

115

Tizanidin

NH2

NH2Cl

SO2

NS

N

Cl

HNO3

NS

N

ClNO2

Fe / CH3CO2H

NS

N

ClNH2

CSCl2

NS

N

ClNCS

NH2

NH2

NS

N

ClN N

SH

H

NH2

(CH3CO2)2Pb / KOH

N

N

NS

N

ClN

H

H

116

ANALEPTİK İLAÇLAR SSS stimülanları : Analeptikler Nootropikler Narkotik antagonistlerdir. Analeptikler anastezi sonrası pulmoner ventilasyonu arttırmak, zayıf uyarıları kuvvetlendirmek ve normal reflekslerin kazanılmasını hızlandırmak için kullanılırlar. Kullanım yerlerine göre dört gruba ayrılırlar.

1) Solunum Stimülanları, 2) Konvülzan Stimülanları, 3) Psikomotor Stimülanları, 4) Adrenerjik Stimülanlar.

Solunum Stimülanları Doksapram+ 1-Etil-4-[2-(4-morfolinil)etil]-3,3-difenil-pirolidin-2-on

NO

N

O

CH3

Niketamid+ N,N-Dimetilnikotinamid

N

O

N

CH3

CH3

Etamivan+ N,N-Dietil-3-metoksi-4-hidroksi-benzamid

N

CH3

CH3

OH

CH3O

O

Bemegrit+ 4-Etil-4-metilpiperidin-2,6-dion

N

O

O

H

SENTEZ Niketamid :

N

CH3 KMnO4

N

COOH SOCl2

N CH3

CH3H N

O

N

CH3

CH3

2)

117

Etamivan :

OH

CH3O

O

OH

OH

CH3O

O

H N CH3

CH3H

P2O5

N

CH3

CH3

OH

CH3O

O

Oksid.

Bemegrit :

OCN

COOEt

CN

COOEt

CN

COOEtCOOEt

COOEt

NC

NC

H+

COOH

COOH

(CH3CO)2OO

O

O

NH2 NH2

O

N

O

O

H

Baz

Konvülzan Stimülanlar Pentilentetrazol+ 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin

N

NN

N

SENTEZ

O NOH N

H

O

H+ N

OH

H2N-OH

N

NH-NH2

HNO2 N

NN

N

118

Psikomotor Stimülanlar (serebral stimülanlar)

N

N N

N

OR'

O

CH3

R''

Kafein+ 1,3,7-Trimetilksantin

-CH3

-CH3

Teofilin+ 1,3-Dimetilksantin

-CH3 H

Teobromin+ 3,7-Dimetilksantin

H -CH3

Fenetilin+ 7-[2-(1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin

-CH3

NH

CH3

Kafedrin+ 7-[2-(2-hidroksi-1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin

-CH3

NH

CH3

OH Teodrenalin+ 7-[2-(2-hidroksi-2-(3,4-dihidroksifenil)feniletilamino)etil]teofilin

-CH3

NH OH

OH

OH

SENTEZ

N

N N

N

OCH3

O

CH3

HBr

Br N

N N

N

OCH3

O

CH3

BrNH

CH3

H

N

N N

N

OCH3

O

CH3

NH

CH3

119

Adrenerjik Stimülanlar

R

CH3 NH

R'

Amfetamin+ 1-Fenil-2-aminopropan

H H

Fenfluramin+ 1-(3-triflorometilfenil)-2-etilaminopropan

-CF3 -C2H5

Metilfenidat+ Metil 2-fenil-2-(2-piperidinil)asetat RİTALİN®

NH

COOCH3

Fenmetrazin+ 2-Fenil-3-metilmorfolin

N

O

CH3

H Fendimetrazin+ 2-Fenil-3,4-dimetilmorfolin

N

O

CH3

CH3 Pipradol+ α,α−Difenil-2-piperidinometanol

N

OHH

SENTEZ Amfetamin :

CHO

CH3

NO2

CH3 NO2CH3 NH2

[H]

120

Metilfenidat :

CN

N

Br

N

CN

CH3OH

H2SO4

N

COOCH3

H2 / Pt

N

COOCH3

H

Fenmetrazin ve fendimetrazin :

CH3 N

OH

HH

Cl

Cl O

N

O

CH3

HO N

O

CH3

H

CH3 N

OH

H

CH3

Cl

Cl O

N

O

CH3

CH3

O N

O

CH3

CH3

LiAlH4

LiAlH4

Pipradol :

N CH3

KMnO4

N COOH

EtOH

H+

N COOEt

MgBr

NOH

Pt / H2

NOH

H

2

121

NOOTROPİK İLAÇLAR Bilinç azalması ile ortaya çıkan dikkat ve konsantrasyon eksikliğinde algılamayı düzenlerler. Pirolidin-2-on Türevleri

NO

R

O

NH2

Pirasetam+

2-(2-okzo-1-pirolidinil)asetamid NÖROTROP®

NOOTROPİL®

BİOSETAM®

-H

Atirasetam+ 2-(2-okzo-1-pirolidinil)bütiramid

-C2H5

SENTEZ

NO

H

NO

O

NH2

Cl

O

NH2

NaH

Piritinol+ Bis[(4-hidroksimetil)-5-hidroksi-6-metil-3-pridilmetil]disülfür

NN

OH

OH

CH3

S S

OH

CH3

OH

Takrin+ 5-Amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin

N

NH2

SENTEZ Takrin

NH2

CN

O

Lewis asidi

N

NH2

122

PSİKOMİMETİKLER Bunlar, karamsarlık hali, hayal etme, algılama ve davranışlarda değişikliklere neden olurlar, halusinojenik etkilidirler. İndol Türevleri

N

RR'

H

NCH3

CH3

Bufatenin+ 3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-İndol-5-ol

H -OH

Psilosin+ -OH H Karbolin Türevleri Harmin+ 7-Metoksi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol

N

NCH3O

HCH3

Harmalin+

N

NCH3O

HCH3

Harman+

N

N

HCH3

Meskalin+

CH3O

NH2

CH3O

CH3O Lizerjik Asid Türevleri

N

N

NCH3

R

O

d-Lizerjik asid dietilamid H dl-Asetillizerjik asid dietilamid -COCH3

123

Marihuana ve Kannabinoitler

OH

Kannabidiol

O

9-Tetrahidrokannabinol

OH

COOH

Kannabidiolik asid

O

COOH

9 -Tetrahidrokannabinolik asid

124

ANALJEZİKLER Ağrı (ALJEZİ) impulslarının algılanmasının azalmasıyla artaya çıkan duruma ANALJEZİ, ağrının algılanmasını baskılayan veya azaltan bileşiklere de ANALJEZİK ilaç denir. Ağrı, aslında hastalanmanın ve yaralanmanın oluşması durumunda meydana gelen bir semptomdur. Bu nedenle doğal bir uyarıcı ve koruma mekanizmasıdır. Ağrı impulslarının oluşumu, iletişimi ve merkezi dönüşümü NOSİSEPTİF olarak adlandırılır. Ağrı reseptörlerine de NOSİSEPTÖR’ ler denir. Analjezikler iki gruba ayrılır :

1) Narkotik Analjezikler 2) Periferik Antinosiseptifler

Narkotik Analjezikler (Opiatlar, opioitler) Güçlü analjeziklerdir, aynı zamanda SSS üzerine depresif etkileri de vardır. Çoğu bağımlılık yapar. Periferik antinosiseptiflerin aksine antipiretik ve antienflamatuvar etkileri yoktur. Etkilerini SSS’ de Nöromediyatör olarak görev yapan endojen, opiatların etkilediği OPİAT RESEPTÖRLER’ i aktive ederek gösterirler. Bu endojen opiatlar veya opioitler, yani endorfinler peptid yapılı bileşiklerdir. Bu gruptaki bileşikler agonist veya antagonist etkili olabilirler. Opiat antagonistler, morfin ve benzeri analjeziklerin etkisini ortadan kaldırırlar. Bu ilaçlar narkotik analjeziklerin neden olduğu solunum depresyonunu ortadan kaldırmak veya azaltmak için kullanılırlar. Nalokson ve naltrekson gibi.

Beyin

Omirilik

Agri reseptörü

Anestezikler

Sinir Genel anestezikler

Yüzeysel anestezikler

Nonopioid analjezikler

Narkotik analjezikler

125

Morfin Türevleri Opiat ve opioitlerde halka sistemleri ve numaralandırmaları aşağıdaki gibidir.

NH

NHN

H

MorfinanBenzomorfanMorfan

12

3 4

5

67

8

9 10 111

2

3 4

5

6

78

912

13

1'

2'3

3'4'

1

2

4

5

6

78

914

1516

17

O

O-R'

O-R

NCH3

Morfin+ 7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol

H H

Kodein+ 7,8-Didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol

-CH3 H

Dionin+ -CH2CH3 H Eroin+ -COCH3 -COCH3 Buprenorfin+ TEMGESİK®

O

OH

OH

N

Pentazosin+ 2’-Hidroksi-2-(3-metil-2-bütenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan SOSEGON®

FORTRAL®

OH

N

Dekstrometorfan+ 2-Metoksi-17-metil-morfinan ACTİDEM®

BENİCAL®

DORFAN®

MORFAN®

MADİNAİT®

TUKODİL®

N

OMe

CH3

126

Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) ‘ dir. Bu konfigürasyondaki morfin molekülü levojirdir ve total konfigürasyonu D ‘dir. Buna göre morfinin uzaysal yapısı aşağıdaki gibidir. Sentetik ve yarı-sentetik türevlerin uzaysal konformasyonları morfinin uzaysal yapısına benzemektedir.

O

NOH

OH

CH3

O

NCH3

Meperidin grubu

NCH3

CH3

O

Metadon grubu

Meperidin Grubu Meperidin+ Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksilat ALODAN®

DOLANTİN®

O

NCH3

O

Fentanil+ N-Fenil-N-[1-(2-fenetil)-3metil-4-piperidinil]propiponamid FENTANYL®

N

CH3

N O

Loperamit+ [4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-il] N,N-dimetil-2,2-difenilbutanamit DİADEF®

DİYASİF®

LOPERMİD®

OHNO

NCH3

CH3

Cl

PhPh

Difenoksilat+ Etil 1-(3-siyano-3,3-difenilpropil)-4-fenil-4-piperidin karboksilat LOMOTİL®

N

PhPh O

ONC

127

Metadon Grubu Metadon+ 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon DOLOFİN®

CUTİCURA®

GASTROGUANİL®

NCH3

CH3

OCH3

Dekstromoramid+ (+)-1-(3-metil-4-morfolino-2,2-difenilbutiril)pirolidin JETRİUM®

N

O NO

CH3

Dekstropropoksifen+ (+)-1,2-Difenil-2-propiyonoksi-3-metil-4-dimetilaminobutan DOLOKSEN®

PALJİN®

DARUAL®

PRODOL®

NCH3

CH3

O

CH3

O

CH3

Tramadol+ Trans(±) 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)siklohekzanol CONTRAMAL® OH

NCH3

CH3

OMe

128

SENTEZ Dekstrometorfan :

OCN

COOH

CH3COONH4 CN CN

RedüksiyonNH2

HOOC

OMe

OMe

ONH

POCl3 NH

OMe

CH3INCH3

OMe

Rasemik ayirma

Pentazosin :

N

CH3

CH3

CH3I

N

CH3

CH3

CH3

CH3O MgBr

N

CH3

CH3

CH3

OMe

H2 / Pd

N

CH3

CH3

CH3

OMe

NCH3

OMe

BrH

NCH3

OH

(CH3CO)2ON

CH3

OCOCH3

NH

OCOCH3

H+

NH

OH

BrN

OH

+ +

BrCN

von Braun

129

Meperidin :

NCH3 ClCl

CNNaNH2

CNNCH3 EtOH

H2SO4

NCH3

COOEt

Difenoksilat :

Ph

PhCN

BrBr Ph

Ph Br

CNN COOEtH

N

PhPh O

NC OEt

Loperamid :

Ph

PhCOOEt

O

OPh

Ph

O

OHPh

Ph

O

Br

SOCl2

NCH3

CH3

H

Ph

Ph

O

Br

NCH3

CH3

NH OH

Cl

OHNO

NCH3

CH3

Cl

PhPh

HBr1)

2)

Fentanil :

NPh

O

NH2NPh

N

NPh

N H(CH3CH2CO)2O

NPh

N

O

Redüksiyon

130

Metadon :

CH3N

ClCH3

CH3

Ph Ph

CN

Ph Ph

CN

CH3N

CH3

CH3EtMgBr

Ph Ph

CH3N

CH3

OCH3

1)

2) Hidroliz

Dekstromoramid :

Cl

CH3N

O

Ph Ph

CN H2SO4

SOCl2NH

NO

Ph Ph

CN

CH3

NO

NPh Ph

OCH3

1)

2)

3)

Dekstropropoksifen :

CH3N

CH3

H CH2O

O CH3N

CH3

O

BrMg

CH3N

CH3

OHPh

Ph

(CH3CH2CO)OCH3

NCH3 Ph

Ph

O

O

131

Tramadol :

CH3N

CH3

H CH2O

MgBr

OMe

O

NCH3

CH3O

NCH3

CH3 OH

OMe Narkotik Antagonistler Nalorfin+ 7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil)morfinan-3,6-diol O

OH

OH

N

Nalokson+ 4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(2-propenil)morfinan-6-on NARCANTİ® O

O

OH

NOH

Naltrekson+ 4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(siklopropilmetil)morfinan-6-on

O

O

OH

N

132

SENTEZ Nalorfin :

O

OH

OH

NCH3

(CH3CO)OO

OCOCH3

OCOCH3

NCH3

BrCN

O

OCOCH3

OCOCH3

NH O

OH

OH

NH

Br

O

OH

OH

N

Hidroliz

Nalokson ve Nalthekzon :

O

OH

NCH3

OMe

ON

CH3

OMe

OH

OMe

OHH2O2

ON

CH3

OMe

OH

O

Pd / C / H2

ON

CH3

OH

OH

O

BrCN

ON

H

OH

OH

O

Br

Br

ON

OH

OH

O

ON

OH

OH

O

Tebain

Oksikodon

OksimorfonNalokson

Naltrekson

133

ANTİTUSİF VE EKSPEKTORANLAR Öksürük, solunum yolları iritasyonu sonucu ortaya çıkan koruyucu ve fizyolojik bir reflekstir. Öksürüğe neden olan reseptörlerden gelen impulslar beyin sapında bulunan öksürük merkezini uyarırlar. Öksürük merkezinin inhibe edilmesiyle veya spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki reseptörlerin duyarlılığının azaltılmasıyla öksürüğün yoğunluğu ve sıklığı azaltılabilir. Opiat ve Opioit Antitusifler Kodein+ Dekstrometorfan+ Noskapin+ ARBİTUS®

COLDEKS®

TUSİFON®

İzoaminil+ 3-Siyano-3-fenil-5-dimetilamino-2-metilhekzan PERACON®

NCH3

CH3CH3

CN

Butamirat+ 2-(2-Dietilamino-etoksi)etil α-etilfenilasetat SİNEKOD®

O

OO

N

Karbetapentan+ 2-(Dietilaminoetoksi)etil-1-fenil-1-siklopentankarboksilat GAYABEN®

O

OO

N

Difenhidramin+ 2-Benzhidriloksi-N,N-Dimetil etilamin ALLERJİN®

BENADRİL®

BENAFED®

BENİLİN®

ONCH3

CH3

134

Ekspektoranlar Bromhekzin+

N-siklohekzil-N-metil-2-(2-amino-3,5-dibromobenzil amin BROLYN®

Br

BrNCH3

NH2

Ambroksol+ 4-[(2-Amino-3,5-dibromofenil)metilamino]siklohekzanol SEKROL®

MUKORAL®

Br

BrN

NH2

H

OH

Asetilsistein+

L-α-asetilamido-β-merkaptopropiyonik asid ACETYLCYSTEİN® CH3

O

NH O

OHSHH

Karbosistein+

S-Karboksimetil-L-sistein MUKOBRON®

MUKOTİK® NH2

O

OHSH O

CH3

SENTEZ İzoaminil

CNBr

NaNH2

CN

NCH3

CH3CH3

CN

Br

NCH3

CH3CH3

NaNH2

Butamirad

O

OO

N

O

Cl

OHO

N

135

Karbetapentan

O

OO

N

CNNaNH2

BrBr

CN

O

Cl

O

OH

SOCl2

OHO

N

Hidroliz

Difenhidramin

ONCH3

CH3

Cl

O

AlCl3 ONaBH4

SOCl2Cl

OHN

CH3

CH3

1)

2)

Bromhekzin

ONCH3

CH3

Cl

O

AlCl3 ONaBH4

SOCl2Cl

OHN

CH3

CH3

1)

2)

136

NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER

Bu grup analjeziklere NONSTEREOİDAL ANTİENFLAMATUVARlar (NSAI) veya sadece antienflamatuvarlar da denir.. Antipiretik ve antiflojistik etkileri de vardır.

Ateş ve enflamasyon: Termoregülasyon merkezi, ön hipotalamusda bulunur, ve vücut sıcaklığını 37oC de

tutar. Sıcaklık ayarlanması gerekince deride bulunan termoreseptörlere gelen uyarılar termoregülasyon merkezine ulaştırılır. Bu uyarı sonucu deriye kan pompalanır ve terleme gerçekleşir. Ateş, bu merkezin yüksek sıcaklık seviyesine çıkmış olmasıyla ortaya çıkar.

Enfeksiyon hastalıklarında, bakterilerin salgıladığı eksojen pirojenler ateş yükseltirler. Bu olay, pirojenlerin fagositleri uyarmasıyla başlar, sonuçta vücuda özgü endojen pirojenler oluşur. Bunlar da termoregülatör merkezin daha yüksek bir eşiğe çıkmasına neden olurlar.

Enflamasyon da bütün organlarda çeşitli fiziksel ve kimyasal etkilerin ve mikroorganizmaların neden olduğu bir tepki reaksiyonudur. Bu etkenler kan damarlarının bağ dokusunun enflamasyonuna neden olurlar. Enflamasyon belirtileri: ∗ Kızarma(Eritema ∗ Şişme(Ödem) ∗ Sıcaklık’tır

Bu tepkiler ağrı reseptörlerini uyararak ağrı hissedilmesine neden olurlar. Prostoglandinlerin enflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda önemli rolleri vardır.

Narkotik olmayan antienflamatuvar ilaçlar, prostoglandin’in biyosentezini inhibe ederek etki gösterirler.

Doymamis yag asidleri

NSAI Siklooksijenaz

Siklik endoperoksitler

Prostoglandinler

137

SALİSİLİK ASİD TÜREVLERİ Salisilik asid+ COOH

OH

Asetil salisilik asid+ COOH

O CH3

O

Diflunisal+ 2-Hidroksi-5-(2,4-diflorofenil)benzoik asid DOLPHİN®

COOHOH

FF p-AMİNO FENOL TÜREVLERİ Parasetamol+

N-(4-Hidroksifenil)asetamit

NHCOCH3

OH Fenasetin+

N-(4-Etoksifenil)asetamit

NHCOCH3

O CH3 PİRAZOLİNON TÜREVLERİ

RCH3

ONN

CH3

Fenazon+ (antipirin) 1-Fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on BLEPHAMİDE LİQUİFİLM® (fenazon salisilat)

H

Propilfenazon+ 1-Fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3-pirazolin-5-on

CH3

CH3

138

Aminofenazon+ 1-Fenil-2,3-dimetil-4-dimetilamino-3-pirazolin-5-on N

CH3

CH3 Dipiron+ (metamizol) 1-Fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon-4-metilamino metansülfanat sodyum NOVALGİNE®

GERALGİNE®

ANDOLOR®

CH3

N SO3Na

ANTRANİLİK ASİD TÜREVLERİ Mefenamik asid+ 2-[(2,3-Dimetilfenil)amino]benzoik asid FENAMİN®

PONSTAN®

ROLAN®

N H

CH3

CH3

COOH

Etofenamat+ 2-[[3-(Triflorometil)fenil]amino]benzoik asid 2-(2-hidroksietoksi)etil ester FLEXO-JEL®

RHEUMON-JEL®

THERMO RHEUMON®

N H

CF3

OO

OH

O

ARİLASETİK / PROPİYONİK ASİD TÜREVLERİ Ibuprofen+ (±)-2-(4-İzobutilfenil)propiyonik asid BRUFEN®

PROFEN®

NUROFEN®

ARTRİL®

CH3

COOH

Ketoprofen+

2-(3-Benzoilfenil)propiyonik asid KETOFEN®

PROFENİT®

CH3

COOH

O

Diklofenak potasyum+

2-[(2,6-Diklorofenil)amino]fenilasetik asid VOLTAREN®

CATAFLAM®

DOLOREKS®

NH

ClCl

COO K

Naproksen+

(d)-2-(6-Metoksi-2-naftil)propiyonik asid APRANAX®

APROL®

RUMAZOLİDİN®

NAPROSYN®

MeO

CH3

COOH

139

Indometazin+ 1-(4-Klorobenzoil)-2-metil-5-metoksiindol-3-asetik asid ENDOL®

ENDOSETİN® NCH3

O

MeO

Cl

COOH

Tolmetin+

1-Metil-5(4-metilbenzoil)-pirol-2-asetik asid TOLECTİN®

NO

CH3

COOH

CH3 ARİLASETİK ASİD PREKÜRSÖRLERİ Fenbufen+

4-(4-Bifenilil)-4-oksobutanoik asid CİNOPAL®

O

COOH

Nabumeton+

4-(6-Metoksi-2-naftalenil)-2-butanon RELİFEKS®

CH3O

O

CH3

OKSİKAMLAR Piroksikam 4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiyazin-3-karboksamit-1,1-dioksit OKSİKAM INFLAMEKS

N

N

SN

CH3O O

O O

H

Tenoksikam 4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tiyeno[2,3-e]-1,2-tiyazin-3-karboksamit-1,1-dioksit ARTROKSİN TENOX

N

N

SN

CH3O O

O O

H

S

140

SELEKTİF SİKLOOKSİJENAZ-2(COX-2) İNHİBİTÖRLERİ Selekoksib+

1-(4-aminosülfonilfenil)-3-trifllorometil-5-(4-metilfenil)pirazol CELEBREX® N N

NH2SO2

CH3

CF3

Refokoksib+

3-Fenil-4(4-metilsülfonilfenil)furan-2(5H)-on

O

CH3SO2

O

Diğerleri Benzidamin+ 1-Benzil-3-(3-dimetilaminopropoksi)-1H-indazol TANFLEX® TANTUM®

TERNEX®

N

O NCH3

CH3

Azapropazon+ 5-(dimetilamino)-9-metil-2-propil-1H-pirazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3-(2H)-dion PRODİSAN®

N

CH3

NCH3

CH3

NN

CH3O

O

SENTEZ Asetil salisilik asid :

OHNaOH

ONaCO2

OHCOOH

(CH3CO)2OO

COOH

O

CH3

141

Diflunisal :

NH2

FF

OMe

FF

N N

FF

OMe

FF

OH

K2CO3 / CO2

FF

OH

OH

O

diazo ]+

HI

Parasetamol :

OH

HNO3

NO2

OH

NH2

OH

(CH3CO)2O

NHCOCH3

OH

[H]

Fenazon türevleri :

CH3 O

O

OEt

NH2NH

NNH

CH3

O NNCH3

CH3

O(CH3)2SO4

CH3

CH3

O

H2 / NiN

NCH3

CH3

O

CH3

CH3

1)

2)

142

Aminopirin ve Dipiron :

NNCH3

CH3

OHNO2 N

NCH3

CH3

O

NO

[H]N

NCH3

CH3

O

NH2

(CH3)SO4N

NCH3

CH3

O

NCH3

CH3

CHO

NNCH3

CH3

O

N(CH3)SO4

NNCH3

CH3

O

NCH3 +

OH2

NNCH3

CH3

O

N HCH3

NaHSO3 / CH2ON

NCH3

CH3

O

NCH3

SO3Na

Mefenamik asit ve etofenamat :

COOH

Br

NH2

R

R'

K2CO3 / Cu

N H

R

R'

COOH

COOH

NH2

ClR

R'

K2CO3 / Cu

N H

R

R'

COOH

Veya

N H

R

R'

COOK

ClO

OH

N H

R

R'

O

OO

OH

143

Ibuprofen :

O

CH3 CH3

OHCN

CH3COCl

AlCl3

HCN

CH3

COOHHI / P

Ketoprofen :

CH3

COCl

AlCl3

CH3

O O

BrBr2

NaCN

O

CN O

OEtEtO

NaOEt

O

CN

COOEt

NaOEt

CH3I

O

CH3

CN

COOEt

O

CH3

COOHHidroliz

+

Naproksen :

MeO

(CH3CO)2O

AlCl3 MeO

CH3

OONH

S

N O

MeOS

H3O+

MeO

COOH CH3OH

H2SO4

MeO

COOCH3 CH3I

NaH MeO

COOCH3

CH3

MeO

CH3

COOH

Hidr.

144

Diklofenak :

Br

Cl ClNH2

K2CO3 / Cu NH

ClCl

ClCl

O

NClCl

O

Cl

NO

ClCl

AlCl3 KOHN

H

COO K

ClCl

Indometazin :

CH3O

NHNH2

O CH3

COOEt ClH

NH

CH3

COOEt

Cl COCl

NCH3

COOEt

O

Cl

Fischer indol sent.

Tolmetin :

N

CH3

N

CH3

NCH3

CH3N

CH3

NCH3

CH3CH3

CH3I NaCN

N

CH3

CN

CH3 COCl

AlCl3N

CH3

CN

O

Cl

CH2O

HN(CH3)2

N

CH3O

Cl

COOH

+

Hidr.

Fenbufen :

O

O

O

AlCl3

O

COOH

145

Nabumeton :

CH3O

CHO

O

NaOH CH3O

O

CH3Pd / H2

CH3O

O

CH3

Piroksikam :

SN

O

O

Na

ClO

OEt

SN COOEt

O

ONaOEt

O O

SN

CH3O O

OCOOEt

NNH2

N

N

SN

CH3O O

O O

H

Benzidamin :

NH2

COOEt Cl

NH

COOEt HNO2

NN

OHNaOEt

Cl NCH3

CH3

NN

O NCH3

CH3

Azapropazon :

NO2

NH2

CH3N N

CH3

CH3

N

NNCH3

NCH3

CH3

O

H2 / Raney-Ni

N

NNCH3

NCH3

CH3

HH C3H7

COOEt

COOEt

NaOEtN

CH3

NCH3

CH3

NN

CH3O

O

146

Rofekoksib

O

OH CH3SO2

OCl

O

OO

SO2CH3

BazO

CH3SO2

O

N(Et)3

Selekoksib

N N

NH2SO2

CH3

CF3

O O

CF3

NH2SO2

NNH2

H