Farmakoterapijasladkornebolezni3pa2

AndrejJanež

Katedradružinskemedicine,Ljubljana23.10.2014

Maščevje

Mišičje

Jetra

Pankreas GIT

Izločanje insulina

ß-celična funkcija

Insulinska rezistenca

Produkcija glukoze v

jetrih

Insulinska rezistenca

Inkretinov

Glukagon

DM2

Glucose

Adipose Tissue

Intestine

Liver

Sulfonylurea / Glinides

Metformin Muscle

Pancreas Insulin

α-Glucosidase Inhibitors

Glitazones

DPP-4 Inhibitors

DPP-4

GLP-1

GLP-1 Receptor Agonists

1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411; 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607; 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–32; 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab

1999;13:309–29; 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–84.

Kidney

Primary sites of action of anti-diabetic agents

Zdravilo Način OdletaUčinkovitostkotmonoterapija:

%↓inHBA1c

Insulin s.c. 1921 ≥2.5

Sulfonilsečnine peros 1946 1.5

Glinidi peros 1997 1.0-1.5

Me<ormin peros 1995 1.5

α-glukozidazniinhibitorji peros 1995 0.5

TZD peros 1999 0.8-1.0

GLPanalogi s.c. 2005 0.8-1.0

DPP-IVinhibitorji peros 2006 0.5-0.7

Amylinanalogue

Colesevelam

Bromocriptine mesylate

An3hiperglikemiki

Bigvanidi

Inhibitorjiα-glukozidaze

Metformin (Glucophage, Aglurab,Siofor)

Akarboza (Glucobay)

Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL)

Repaglinid (NovoNorm)

SulfonilsečnineGlinidi

DPP-4inhibitorji

Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Saksagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

SGLT-2inhibitorji

Dapagliflozin (Forxiga)

SGLT-2inhibitorji

•  Dapagliflozin•  Canagliflozin•  Empagliflozin•  Ipragliflozin

Antidiabetična terapija

Oral Triple

POAD+insulin/+GLP-1

POAD monoterapija

POAD-dvotirna terapija

POAD -trotirna terapija

NPH insulin, Glargin, Levemir

Metformin + SU+DPP-4-inhib.

Metformin

DPP-4 inhibitorji

Glinidi Sulfonilsečnine

α-glukozidazni-inhibitorji

Metformin + DPP-4-inhibitor*

SU + DPP-4-inhibitor

Metformin + SU

Eksena3d,,Liraglu3d*

HbA1c>7.0%

HbA1c>7.0%

HbA1c>7.0%

BMI≥35!

*

*

HbA1c–kakonizkonajgremo?

Spremljanjeurejenos3sladkornebolezni

CiljnavrednostHbA1c≤7.0%Kerjepritakivrednos[tveganjezanastanekali

Napredovanjekroničnihzapletovminimalno

Slovenskesmernicezakliničnoobravnavosladkornebolezni[pa2priodraslih2011

Spremljanjeurejenos3sladkornebolezni

CiljnavrednostHbA1cpod6.5%Čejebolnikzmoženinjetveganjezahipoglikemijosprejemljivo:

MlajšibolnikibrezSŽB

Novoodkri[bolniki

Slovenskesmernicezakliničnoobravnavosladkornebolezni[pa2priodraslih2011

Spremljanjeurejenos3sladkornebolezni

CiljnavrednostHbA1cnajnebopod7.0%Pribolnikih,kiimajotežaveshipoglikemijo

Bolniki,kineobvladajosamovodenja

Bolniki,kiimajopridruženeresnejšebolezni(srčnopopuščanje...)

Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih 2011

Bigvanidi

Metformin (Glucophage,Aglurab,Siofor)

Me<ormin

Prednos3

Slabos3

Kombinacijaz

drugimizdravili

Mecormin-kontraindikacije

•preobčutljivostnamecorminalikateroodsestavinzdravila.

•Diabe[čnaketoacidoza

•Ledvičnaodpovedalipopuščanje(klirenskrea3nina<60ml/min).

•Akutnastanja,kibilahkoposlabšalaledvičnofunkcijo:dehidracija,sepsa,šok.

•Akutnoalikroničnoobolenje,kilahkopovzročitkivnohipoksijo:srčnaalidihalnaodpoved,nedavniakutnimiokardniinfarkt,šok.

•Jetrnainsuficienca,akutnazastrupitevzalkoholom,alkoholizem.

SPC:

Mecormin-kontraindikacije

•preobčutljivostnamecorminalikateroodsestavinzdravila.

•Diabe[čnaketoacidoza

•Ledvičnaodpovedalipopuščanje(klirenskrea3nina<60ml/min).

•Akutnastanja,kibilahkoposlabšalaledvičnofunkcijo:dehidracija,sepsa,šok.

•Akutnoalikroničnoobolenje,kilahkopovzročitkivnohipoksijo:srčnaalidihalnaodpoved,nedavniakutnimiokardniinfarkt,šok.

•Jetrnainsuficienca,akutnazastrupitevzalkoholom,alkoholizem.

SPC:

- Tes[ranjeledvičnefunkcije(klirenskrea[ninapoCGenačbi)vsaj1xletno

- tes[ranjeledvičnefunkcijevsaj2xletnopribolnikihzledvičnofunkcijonaspodnjimejinormaleinpristarejšihbolnikih

- Posebnopozornospremljanjeledvičnefunkcijepristarejših,vprimeruuvajanjanovihzdravil,npr.an[hipertenzivovinNSAID.

METFORMIN-PRIPOROČILA

• Mecorminukini[prioGFpod30ml/min/1.73m2• Zniža[odmerekmecorminaoboGFpod45ml/min/1.73m2ADA/EASD,2012

• MecorminjekontraindiciranpriKLB4.in5.stopnjeAACE,2011

• Zzdravljenjemnadaljujemo,čejeGFRnad45ml/min/1.73m2• Ozdravljenjupremislimo,čeGFRmed30in45ml/min/1.73m2• MecorminukinemoobGFRpod30ml/min/1.73m2

KDIGO,2013

NICE,2009• Preverimoodmerekmecormina,čejekrea[nin>1.5mg/dlalioGFpod45ml/min/1.73m2• Mecorminukinemo,čejekrea[nin>1.7mg/dlalioGFpod30ml/min/1.73m2

NHMRC,AVSTRALIJA,2009

• MecorminkontraindiciranoboGFpod30ml/min/1.73m2• PotrebnaprevidnostpriuporabimecorminaoboGF30-45ml/min/1.73m2

Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL)

Repaglinid (NovoNorm)

SulfonilsečnineGlinidi

Insulinskisekretagogi

Prednos3

Slabos3

Kombinacija

zdrugimizdravili

Zmanjšanje celotne umrljivosti

Schramm TK et al, Eur Heart J. 2009

Gliclazide XR 60

Hazard ratios (95% CI) for different endpoints in relation to monotherapies with different glucose-lowering agents according to previous myocardial infarction.

Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:1900-1908

Inhibitorjiα-glukozidaze

Akarboza (Glucobay)

Inkre3nskaterapija

SekrecijaGLP-1jemotenapriDM2

EndogeniGLP-1imakratkodelovanje

GLP-1analogispodaljšanimdelovanjem:

Eksenatid (Byetta)

Liraglutid (Victoza)

Injekcije

InhibicijaencimovDPP-4,kirazgradijoendogeniGLP-1:Sitaglip[n(Januvia)

Vildaglip[n(Galvus)

Saksaglip[n(Onglyza)

Linaglip[n(Trajenta)

Tablete

GLP-1 targetira številne vidike diabetičnega fenotipa (spodbuja izločanje insulina ob obroku, inhibicija izločanja glukagona)

Nativni GLP-1 hitro razgradijo encimi DPP-4

Metaboliti nimajo insulinotropnega učinka

Terapevtska strategija: DPP-4 rezistentni analogi GLP-1

(GLP-1 receptor agonisti; inkretinski mimetiki) Namen: povečati plazemsko koncentracijo agonistov v nivo

farmakološke učinkovitosti

Inhibirati aktivnost encimov DPP-4 (DPP-4 inhibitorji; spodbujevalci inkretinov) Namen: Preprečiti razpad endogenih inkretinov in s tem povečati

plazemski nivo intaktnih peptidov

Deacon CF et al. Diabetes 1995; 44:1126-1131.

Zdravila ki delujejo na inkretinski sistem

Hansen L et al, Endocrinology 1999

DPP-4 (kapilarni endotelij)

GLP-1 (L-celica)

Inkre3nskaterapija

SekrecijaGLP-1jemotenapriDM2

EndogeniGLP-1imakratkodelovanje

GLP-1analogispodaljšanimdelovanjem:

Eksenatid (Byetta)

Liraglutid (Victoza)

Injekcije

InhibicijaencimovDPP-4,kirazgradijoendogeniGLP-1:Sitaglip[n(Januvia)

Vildaglip[n(Galvus)

Saksaglip[n(Onglyza)

Linaglip[n(Trajenta)

Tablete

Inkre3nskaterapija

Način vnosa

GLP1 koncentracija

Mehanizem delovanja

Vpliv na izločanje insulina

Zniža izločanje glukagona

Praznjenje želodca

Izguba telesne mase

Vpliva na beta celično maso

Slabost/bruhanje

Potencialna imunogenost

GLP1R agonisti Injekcije

Farmakološka

GLP1

DA

DA

Inhibira

DA

DA

DA

DA

DPP4 Inhibitorji Tablete

Fiziološke GLP1 +GIP

DA

DA

Ni učinka

NE

DA

NE

NE

DruckerD.JClinInvest2007;117:24-31.

Razred Stranski učinki DPP-4 inhibitorji Okužbe zgornjih dihal,glavobol,

okužbe sečil, gastroenteritis

GLP-1 agonisti Slabost, bruhanje, akutni pankreatitis

DPP-4 inhibitorji:

podobnosti in razlike

Rasmussen O et al. Nature, 2003.

DPP-4 inhibitor

• Odkritje kristalne strukture in karakteristike vezalnega mesta so omogočale načrtovati zdravila, ki so visoko selektivna in potentna.

• DPP-4 inhibitorji so majhne molekule, ki se lepo prilegajo v katalitično mesto encima.

• DPP-4 inhibitorji ne spreminjajo terciarne strukture DPP-4/CD26 molekule ali vplivajo na njeno vezavno sposobnost.

DPP-4 inhibitorji so bila prospektivno načrtovana antidiabetična zdravila

DPP-4 inhibitorji v klinični praksi imajo primerljive stranske učinke s placebom.

Značilnosti DPP-4 inhibitorjev

Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija

Sitagliptin 8 – 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku

Vildagliptin 1½ – 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%;

>80% 12 h po odmerku

Saxagliptin 2 – 4 h (prvotna oblika) 3 – 7 h (metaboliti)

5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku

Alogliptin 12 – 21 h 25 mg qd Max ~90%; ~75% 24 h post-dose

Linagliptin 10 – 40 h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku

Deacon CF.Diabetes Obes Metab, 2011..

25 mg / 1x dan Maks ~90%; ~75% 24 h po odmerku

Indikacije Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Monoterapija ! ! ! !

+ Metformin ! ! ! !

+ SU ! ! !

+TZD ! ! ! !

Trotirna terapija

! ! !

+ Insulin ! ! ! !

DPP-4inhibitorji:kliničneindikacije(EMA,2014)

DPP-4zaviralci

Prednos3

Slabos3

Kombinacija

zdrugimizdravili

Stopnjaledvičnebolezni 0 1 2 3 4 5

oGF ≥90 ≥90** 89-60 59-30 29-15 <15

Vildagliptin100mg

Saxagliptin 5 mg

Sitagliptin 100mg 50 mg

50 mg

25 mg

50 mg 2,5 mg

50ml/min

50 mg

Prilagoditev odmerkov glede na ledvično okvaro

Linagliptin5mg- ni potrebno prilagoditi odmerka

Inkre3nskaterapija

SekrecijaGLP-1jemotenapriDM2

EndogeniGLP-1imakratkodelovanje

GLP-1analogispodaljšanimdelovanjem:

Eksenatid (Byetta)

Liraglutid (Victoza)

Eksenatid KAR (Byduren)

Injekcije

InhibicijaencimovDPP-4,kirazgradijoendogeniGLP-1:Sitaglip[n(Januvia)

Vildaglip[n(Galvus)

Saksaglip[n(Onglyza)

Linaglip[n(Trajenta)

Tablete

Učinki GLP-1 so odvisni od odmerka

Vpliv GLP-1 agonistov na HbA1c (meta–analiza)

Amori RE. JAMA 2007;(2):194-206.

≈ -1,0%

Recept, ZZZS 2013: GLP-1 agonisti

•  Le za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 ob maksimalnih odmerkih dvotirne peroralne terapije, ki imajo indeks telesne mase enak ali višji od 35 kg/m2; le, če je prišlo do znižanja glikiranega hemoglobina za več kot eno odstotno točko v 6 mesecih po uvedbi zdravljenja.

Zdravljenje z insulinom

BolnikJ.L.,December15,1922 Februar15,1923

Insulinglargin

2000

Insulinskaterapija

1922

Insulinskečrpalke

Pozno1970

NPHinsulin

1946

Lenteinsulin

1952

HbA1c

1975

Insulinskianalogi

1996

Glukometri

Insulinska terapija DM1:DM2

DM1:nadomeščamopopolnopomanjkanjeinsulina.

DM2:delnopomanjkanjeendogenegainsulina.

DM1:uvedbaobpostavitvidiagnoze.DM2:začetekzdravljenjaobičajno5-10letkasneje.

DM1:stabilnapotrebapoinsulinu(Honeymoon).DM2:progresivnopovečanapotreba(debelost,IR,MetS).

Insulin v plazmi in profil glukoze pri zdravem

0

25

50

75

0

50

100

150

.

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Insulin

vpazmi(µU/m

L)

Glukozavplazm

i(mg/dL)

BAZALNASEKRECIJA

PRANDIALNA

SEKRECIJA

Čas

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

zajtrk kosilo večerja

8:0012:008:00Čas

Bazalniinsulin

Plazmainsulin

Bazalno-bolusno insulinsko zdravljenje

Lispro

Aspart Glulisin

Delovanje insulinov Ni

vo p

lazem

skeg

a ins

ulin

a

Kratkodelujoči

Čas (h)

Dolgodelujoči

Ultrakratkodelujoči

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

Srednjedolgodelujoči BAZALNIINSULINI

PRANDIALNIINSULINI

Insulinska terapija pri DM2

•  Bazalniinsulin1x,popotrebi2xdnevno(obPOAD)

•  Dvofazniinsulini1xali2xdnevno

•  Bazalniinsulin1xali2xdnevnoinprandialniinsulinpredobroki

•  SamoprandialniinsulinobnadaljevanjuPOAD

Hvala za Vašo pozornost! "