Farmakogenetika warfarinu

Tomek Aleš *+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza **

*Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha**Nemocnice Na Homolce, Laboratoř molekulární

diagnostiky

4. – 6. 3. 2008, Neurovaskulární kongres, Ostrava

Nebezpečí warfarinu……nízký terapeutický index!

…riziko krvácení 1,3*-4,2**/100 pt.yrs.*Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994; 154:1449

Riziko terapie warfarinem

• Klíčový faktor - stabilní INR 2,0-3,0*

Mortalita -Major Bleeding

<60% 4.20% -3.85%60%-75% 1.84% -1.96%>75% 1.69% -1.58%

•Nepřesahovat INR 4,0**

*White et al. Arch Intern Med 2007; 167:239** Odén et al. Thromb Res 2006; 117:493-9.

Variabilita odpovědi

• Genetická – 50-65% variability (CYP450 2C9, VKORC1)

• Strava (obsah vitamínu K >400 g/den – kapusta, špenát, kysané zelí, brokolice, cereálie, játra)

• Lékové interakce (induktory a inhibitory CYP450)

• Jiná onemocnění (jaterní, renální)

• Věk, hmotnost (-0,5mg/+10 let nad 20 let věku)**

• Compliance – 40% pacientů (>20% vynechání, >10% dávek navíc)***

** Sconce et al. Blood 2005; 106:2329-2333***Kimmel et al. Arch Inetrn Med 2007; 167:229-235.

Farmakogenetika warfarinu

4-hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-fenylbutyl]kumarín

BiotransformaceCYP450 2C9

Cílový enzym

VKORC1 II, VII, IX, X, prot.C a S

Riziko terapie warfarinem dle genotypu

• Riziko závažného krvácení§

– 8,28 %*/1 pt.yr. – nositelé CYP2C9*2 a *3– 2,25 %*/1 pt.yr. – běžná populace CYP2C9*1

• Zvýšené riziko INR > 4,0 – OR 5,97, 95% CI 2,26-15,82§ během indukční

fáze u pacientů s 2C9*2 a 2C9*3

• Riziková jen indukční fáze §§

§Aithal et al. Lancet 1999; 353:717§§Taube et al. Blood 2000; 96:1816

Cytochrom P450 2C9

Williams et al. Nature 2003; 424, 464-468

Wild typeCYP2C9*179,9% bílé populace

Pomalí metabolizéřiCYP2C9*212.2% populace*

17% redukce

CYP2C9*3 (7,9% bílé populace*

37% redukce*Sanderson et al. Genet Med 2005; 7:97

Podjednotka 1 komplexu Vitamín K-

epoxid reduktázy (VKORC1)

Rieder M et al. N Engl J Med 2005;352:2285

10 haplotypů

Wild typestandardní dávka (H7-9)64% populace

Nízká dávka (H1,2)36% populace42,3% redukce

Variace v dávce dle genotypu (2C9, VKORC1)

Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:2563-2570.

Tradiční dávkovací schéma

• První 3 dny 10mg – 35% pacientů INR>3.0

• Dle INR – 1. a 2. den 10mg, pak dle denních kontrol (INR 4.den – 30% pod 2,0, 6% nad 3,0)*

• Srovnání 5mg x 10mg loadovací dávky – 83% 10mg pacientů mělo INR 2-3 5.den , oproti 46% v 5mg skupině (P < 0.001)**

*Fennerty et al. Br Med J 1984; 288(6426):1268-70.**Kovacs et al. Arch Intern Med 2003; 138:714

„Farmakogenetické schéma“

D = 0,628-0,0135(věk)-0,24(2C9*2) -0,37(2C9*3)-0,241(VKORC1)+0,0162(výška)

Odchylka –0,2mg ± 0,8mg

Např.:• Muž 90 let, 170cm, CYP2C9 *1/*3,

VKORC1-AA = 1,15mg denně• Muž 30 let, 170cm, CYP2C9 *1/*1,

VKORC1-GG = 7,49mg denně

Sconce et al. Blood 2005; 106:2329-2333.

Tradiční vs. Farmakogenetické schéma

Průměrná absolutní deviace od nastavené dávky v mg/týden

Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:2563-2570.

Výsledky analýzy CYP 2C9 prvních 47 pacientů

Team farmakogenetiky 1/2008

Polymorfismy probandů

35 (74,6%)

5 (10,7%)

1 (2,1%)1 (2,1%)

5 (10,7%)

Frekvence alel CYP2C9

• *1 = 0,85 (95%, CI = 0,836-0,864)• *2 = 0,09 (95%, CI = 0,076-0,104)• *3 = 0,06 (95%, CI = 0,046-0,074)

• N = 47

(vs. N = 254 - 81,9 %, 12,2 % a 5,9 % - Buzková H et al. Klin. Biochem. Metab., 15 (36), 2007, No. 2, p. 102–105.)

Denní dávka warfarinu dle alely

• Nosiči *1 – 5,17 mg• Nosiči *2 – 4,92 mg– redukce 0,25mg

(4,8%)

• Nosiči *3 – 2,88 mg– redukce o 2,29mg

(44,3%)

Výpočet udržovací dávky

• Gage et al.• Sconce et al.• Zhu et al.• Millican et al.• Korekce Sconce et al.

Alela Skutečná Sconce – cor. Rozdíl

*1 5,17 3,93 1,24

*2 4,92 3,82 1,1

*3 2,88 3,41 0,53

Celkem 4,84 4,63 0,21

Kazuistika

N .J. 1967 – cílové INR 3,5 (HŽT, PE)• Warfarin 10mg denně – INR - 3,5; 3,18• 1*/1*

Výpočet na INR 2,5 = 7,91 mg (rozdíl 2,08)

Výpočet na INR 3,34 = 9,75 mg (rozdíl 0,25)

Přínos pro klinickou praxi

• Snížení rizika přesahu INR nad 3,0 při loadu

• Plynulejší dosažení výsledného INR

• Omezení krvácivých komplikaci v úvodu terapie

• Korelace dosažené výsledné dávky s vypočtenou, vhodné při úpravách dávky pro INR mimo terapeutický rozsah

Žádanka Váha:________ kgVýška: _______cm Užívá pacient amiodaron: ano neUžívá pacient statin: ano ne Kouří více než 10 denně: ano neCílové INR: 2,0 - 2,5 - 3,0 - 3,5

Děkujeme za pozornost a těšíme se na spolupráci!!

Nemocnice Na Homolce, OKBHI, Laboratoř molekulární diagnostiky. Roentgenova 2, Praha 5.