FARMACOVIGILANCIA

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA

Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos

Braslia DF 2010

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA Gerncia de Farmacovigilncia Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria

Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de MedicamentosSrie A. Normas e Manuais Tcnicos

Braslia DF 2010

2010 Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada na ntegra na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs Srie A. Normas e Manuais Tcnicos Tiragem: 1. edio 2010 5.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes: Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria Gerncia de Farmacovigilncia Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria SIA Trecho 5, rea Especial 57, bloco D, 1 Andar CEP: 71205-050, Braslia DF Tels: (61) 3462-5458 Fax: (61) 3462-5453 E-mail: [email protected] Home page: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/posuso/farmacovigilancia Responsabilidade Tcnica: Gerncia de Farmacovigilncia Capa e Projeto Grfico: All Type Assessoria Editorial Ltda Editora MS Coordenao de Gesto Editorial SIA, trecho 4, lotes 540/610 CEP: 71200-040, Braslia DF Tels.: (61) 3233-1774 / 2020 Fax: (61) 3233-9558 E-mail: [email protected] Home page: http://www.saude.gov.br/editora Equipe editorial: Normalizao: Delano de Aquino Impresso no Brasil / Printed in Brazil

Ficha Catalogrfica Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Gerncia de Farmacovigilncia. Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria. Guias de Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos / Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Gerncia de Farmacovigilncia, Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Vigilncia Sanitria. Braslia : Ministrio da Sade, 2010. 156 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos) ISBN 978-85-334-1682-6 1. Farmacovigilncia. 2. Vigilncia Sanitria. 3. Registro de Medicamentos. I. Ttulo. II. Srie. CDU 615 Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2010/0320 Ttulos para indexao: Em ingls: Guidelines on Pharmacovigilance for Marketing Authorization Holders Em espanhol: Guas de farmacovigilancia para los titulares del registro de medicamentos

Sumrio

Apresentao Resoluo-RDCn4,de10defevereirode2009(DOU11/02/2009) InstruoNormativan14,de27deoutubrode2009 BoasPrticasdeInspeoemFarmacovigilnciaparaDetentoresde RegistrodeMedicamentos(BPIF) 1 Introduo 1.1 Objetivo 1.2 Exignciaslegais 1.3 PapiseresponsabilidadesdoDetentordeRegistrode Medicamentos(DRM)edoResponsvelpela Farmacovigilncia(RFV) 2 RequisitosparaumSistemadeFarmacovigilncia,Monitorizaodeseu CumprimentoeInspeesemFarmacovigilncia 2.1 Introduo 2.2 DescriodoSistemadeFarmacovigilncia 2.3 MonitorizaodoCumprimentodeBoasPrticaspeloDRM 2.4 InspeesemFarmacovigilncia Referncias RelatrioPeridicodeFarmacovigilncia/RPF ParteI:Aspectosgerais 1 Introduo 1.1 ObjetivosdoguiaedosRelatriosPeridicosde Farmacovigilncia 1.2 Contexto 1.3 Periodicidade 1.4 PrincpiosGerais 2 ContedodeumRelatrioPeridicodeFarmacovigilnciaRPF 2.1 Introduo 2.2 Statusdoregistronomundo 2.3 Atualizaesdasmedidasregulatriasouaestomadaspelos detentoresderegistropormotivodesegurana

7 9 21 25 26 26 26 27 31 31 32 35 38 43 45 47 48 48 49 50 52 65 65 65 66

Alteraesnosdocumentosderefernciasobreseguranado detentorderegistro 2.5 Graudeexposiodospacientes 2.6 ApresentaodoHistricodosCasosIndividuais 2.7 Estudos 2.8 Outrasinformaes 2.9 AvaliaoGeraldaSegurana 2.10 Concluso 3 Anexos 3.1 Glossriodetermosespeciais 3.2 Tabelas ParteII:ConfecodoRelatrioPeridicodeFarmacovigilnciaRPF Referncias PlanodeFarmacovigilnciaePlanodeMinimizaodeRiscoPFV/PMR ParteI:AspectosGerais 1 Introduo 1.1 Objetivo 1.2 Exigncialegal 1.3 DodesenvolvimentodosPlanos

2.4

67 68 69 73 75 76 77 78 78 79 83 109 111 114 115 115 116 116

ParteII:EstruturaModeloparaconfecodoPlanodeFarmacovigilnciae MinimizaodeRisco 119 Referncias 137 Anexos 138 Glossrio 149

Apresentao

A Resoluo N 04 de 2009 que dispe sobre as normas de farmacovigilncia para os detentores de registro de medicamentos de uso humano, demandou a necessidade do desenvolvimento de Guias para complementao da norma. Esses guias foram desenvolvidos dentro de um prazo de 180 dias da data de sua publicao. Foi constitudo um grupo coordenado pela Gerncia de Farmacovigilncia do Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Investigao em Vigilncia Sanitria, com a participao de representantes de vrios seguimentos da indstria farmacutica brasileira e das Vigilncias Sanitrias. O grupo utilizou referncias tcnicas atualizadas, fazendo suas devidas adaptaes para nossa realidade, mas buscando harmonizao com os guias internacionais de referncia. O texto tem a finalidade de preconizar padres de trabalho de elevado gabarito, permitindo que o Brasil d um grande passo no fortalecimento da farmacovigilncia. Assim, por meio da Instruo Normativa N 14 de 2009, os guias foram publicados no stio da Anvisa. Adicionalmente, sua impresso em formato de manual permitir ainda mais a sua divulgao e uso. Esse novo padro de qualidade para o desenvolvimento das atividades de Farmacovigilncia proporcionar um novo olhar em busca dos riscos aos medicamentos em uso ou comercializados. Tanto as Vigilncias Sanitrias quanto os DRM estaro na responsabilidade de promover uma melhor condio de identificao precoce dos problemas relacionados a medicamentos, reforando, assim, que a farmacovigilncia uma responsabilidade compartilhada. Tanto a RDC N 04 quanto seus guias, ora materializados nessa publicao, demonstram um processo de inovao, com aes efetivas para que o Pas promova, continuamente, proteo sade pblica para os usurios de medicamentos. Anvisa

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Resoluo - RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009)


Dispe sobre as normas de farmacovigilncia para os detentores de registro de medicamentos de uso humano. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Anvisa, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 3 de fevereiro de 2009, e considerando que a sade direito de todos e dever do Estado, garantido mediante polticas sociais e econmicas que visem reduo do risco de doena e de outros agravos e ao acesso universal e igualitrio s aes e servios para sua promoo, proteo e recuperao, nos termos do art. 196 da Constituio da Repblica Federativa do Brasil, de 5 de outubro de 1988; considerando que as aes e servios de sade so de relevncia pblica, nos termos do art. 197 da Constituio, cabendo ao Poder Pblico dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamentao, fiscalizao e controle; considerando o art. 79, da Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, e o art. 139 do Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que determinam a transmisso, ao rgo de vigilncia sanitria competente do Ministrio da Sade, de todos os informes sobre acidentes ou reaes nocivas causadas por medicamentos; considerando os dispositivos da Portaria MS n 577, de 20 de dezembro de 1978, que estabelecem que o Brasil, na qualidade de EstadoMembro da Organizao Mundial de Sade, comunique a esse rgo a adoo de qualquer medida limitativa ou proibitiva ao emprego de medicamento que tenha efeitos prejudiciais graves, adotada em conseqncia de avaliao nacional; considerando o dispositivo da Resoluo do Conselho Nacional de Sade n 3, de 28 de junho de 1989, que recomenda ao Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria a instituio e manuteno de eficiente Sis11

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tema de Farmacovigilncia, que paute o levantamento gil da incidncia de efeitos colaterais resultantes do uso de medicamentos no Pas; considerando que a sade um direito fundamental do ser humano, devendo o Estado prover as condies indispensveis ao seu pleno exerccio, conforme previsto pelo art. 2 da Lei Orgnica da Sade (LOS), Lei n. 8.080, de 19 de setembro de 1990; considerando as prioridades da Poltica Nacional de Medicamentos, definida pela Portaria n 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998, que incluem aes de farmacovigilncia para assegurar a promoo do uso racional de medicamentos; considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que definiu o Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria - SNVS, criou a Anvisa e estabeleceu as competncias dos Estados e Municpios para o controle e fiscalizao dos produtos e servios relacionados sade, estabelecendo em seu art. 7, inciso XVIII, que atribui Anvisa a competncia de estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilncia toxicolgica e farmacolgica, e art. 8, que incumbe Anvisa regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e servios que envolvam risco sade pblica; considerando a Portaria n 696/MS, de 7 de maio de 2001, que instituiu o Centro Nacional de Monitorizao de Medicamentos - CNMM, sediado na Unidade de Farmacovigilncia da Anvisa; considerando que o Brasil foi admitido em agosto de 2001 como o 62 Pas-Membro do Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da Organizao Mundial de Sade; considerando a Resoluo - RDC n 55/2005, de 17 de maio de 2005, que dispe sobre os requisitos mnimos relativos obrigatoriedade por parte das empresas detentoras de registros (fabricantes ou importadores), de comunicao s autoridades sanitrias competentes e aos consumidores e de implementao da ao do recolhimento de medicamentos, em hipteses de indcios suficientes ou comprovao de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia sade, bem como para o recolhimento de medicamentos por ocasio de cancelamento de registro relacionado segurana e eficcia.12


considerando o Boletim de Servio, n. 16, de 15 de maro de 2007, pgina 7, Captulo VII, Seo II, que instituiu a Gerncia de Farmacovigilncia; considerando a necessidade de promover a identificao precoce de problemas relacionados com os medicamentos distribudos ou comercializados, com o objetivo de prevenir e minimizar os danos sade dos usurios; considerando a necessidade de dispor de informaes, em seus diversos detalhamentos acerca do processo de farmacovigilncia a ser desenvolvido pelos detentores de registro de medicamentos e pelos responsveis pelos medicamentos de notificao, adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Captulo 1 - Disposies gerais Art. 1 Esta Resoluo se aplica a todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano, distribudos ou comercializados no Brasil. Pargrafo nico: Para fins desta Resoluo, o termo detentores de registro de medicamentos abrange quaisquer responsveis pelos medicamentos de uso humano regulados pela Anvisa. Art. 2 Para fins desta Resoluo, entende-se como farmacovigilncia as atividades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno de efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos. 1 Os efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos mencionados no caput deste artigo so denominados, nesta Resoluo, eventos adversos - EA. 2 Nesta Resoluo, os eventos adversos so classificados como: I. Suspeita de Reaes Adversas a Medicamentos; II. Eventos Adversos por desvios da qualidade de medicamentos; III. Eventos Adversos decorrentes do uso no aprovado de medicamentos; IV. Interaes medicamentosas; V. Inefetividade teraputica, total ou parcial; VI. Intoxicaes relacionadas a medicamentos; VII. Uso abusivo de medicamentos;13


VIII. Erros de medicao, potenciais e reais; 3 Caso existam indcios suficientes ou comprovao de desvio de qualidade que representem risco, agravo ou conseqncia danosa sade, os detentores de registro de medicamentos devem proceder de acordo com a legislao vigente para o desvio da qualidade de medicamentos. 4 Os detentores de registro de medicamentos so responsveis por registrar, acompanhar e avaliar os casos de exposio de pacientes grvidas a medicamentos, quando do seu conhecimento. 5 Os eventos adversos relacionados s pacientes grvidas devem ser notificados nas formas e nos prazos estabelecidas nesta Resoluo. Art. 3 Os detentores de registro de medicamentos devem desenvolver aes de farmacovigilncia no Brasil. Para isso, devem: I. Designar responsvel pela farmacovigilncia; II. Implantar estrutura organizacional de acordo com a complexidade das aes a serem executadas; III. Elaborar manual de procedimento que contemple todas as aes desenvolvidas pela farmacovigilncia da empresa. a) Esse documento dever ser assinado por um responsvel pela rea de farmacovigilncia; b) O documento deve estar disponvel na empresa para encaminhamento de via ao SNVS, quando solicitado. IV. Fornecer os dados relativos ao volume de produo e de vendas, bem como quaisquer outros dados referentes s notificaes de seus produtos, quando solicitado pela autoridade sanitria. V. Comunicar prvia ou simultaneamente ao SNVS qualquer informao relativa a farmacovigilncia a ser divulgada publicamente. VI. Informar em at 72 horas aos rgos de vigilncia sanitria as medidas de ao tomadas pela prpria empresa em relao aos seus produtos que afetem a segurana do paciente. 1 A comunicao prevista neste artigo deve explicitar os motivos tcnico-cientficos que justificam as medidas adotadas. 2 Caso existam, as aes promovidas por agncias regulatrias internacionais devem tambm ser informadas de acordo com o inciso VI deste artigo.

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Captulo 2 - Das funes e rotinas em Farmacovigilncia Art. 4 Os detentores de registro de medicamentos devem: I. Seguir as normas vigentes em farmacovigilncia regulamentadas pelo SNVS; II. Codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reaes adversas recebidas; III. Entrar em contato com o notificador para complementao de dados ou verificao das informaes, se necessrio; IV. Encaminhar as notificaes ao SNVS conforme estabelecido nesta Resoluo; V. Realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clnico. Nesse caso, deve-se tambm encaminhar ao SNVS essa complementao, indicando que uma notificao de seguimento; VI. Designar profissional de sade de nvel superior com capacidade tcnica para ser responsvel pela farmacovigilncia de seus produtos; VII. Possuir um sistema para o registro sistemtico, atualizado e rotineiro das atividades e informaes relacionadas s notificaes de eventos adversos recebidas; VIII. Arquivar as notificaes, sistematicamente, de forma a possibilitar sua rastreabilidade e acesso rpido s informaes. Os arquivos fsicos e os arquivos eletrnicos devero ser mantidos sob responsabilidade da empresa por no mnino 20 anos; IX. Manter procedimento que viabilize a identificao de sinais de segurana relacionados com seus produtos; X. Implementar plano de minimizao de risco quando solicitado pela Anvisa, podendo ser desenvolvido de forma voluntria pela prpria empresa; XI. Produzir Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia de seus produtos; XII. Implementar aes de auto-inspeo em farmacovigilncia; XIII. Implantar mecanismos para receber as notificaes dos profissionais da sade e consumidores, sempre garantindo sua confidencialidade; XIV. Responder os questionamentos das autoridades sanitrias necessrios para a avaliao do perfil de segurana e eficcia dos medicamentos.

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Captulo 3 - Da notificao e seus prazos Art. 5 As notificaes relacionadas farmacovigilncia, conforme descrito no artigo 2 desta Resoluo, devem ser encaminhas por meio do sistema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa, obedecendo aos critrios e prazos a seguir: I. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao SNVS, o mais breve possvel, todo evento adverso grave ocorrido em territrio nacional que envolva bito ou risco de morte, sendo estabelecido o prazo mximo de 7 (sete) dias corridos a partir da data de recebimento da informao do EA; II. Os detentores de registro de medicamentos devero notificar ao SNVS, o mais breve possvel, os demais eventos adversos graves ocorridos em territrio nacional, no contemplados pelo inciso I deste artigo, sendo estabelecido o prazo mximo de 15 (quinze) dias corridos a partir da data de recebimento da informao do EA; 1 Os dados complementares referentes evoluo do caso devem ser notificados ao SNVS nos mesmos prazos definidos pelos incisos I e II, a partir de seu conhecimento; 2 Aps a primeira notificao de evento adverso grave, caso no ocorra em at trs meses o desfecho clnico citado no artigo 4, inciso V, a empresa poder encerrar o acompanhamento do caso; 3 Os detentores de registro de medicamentos devem incluir todas as notificaes recebidas no Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, inclusive os eventos no graves, mesmo quando ocorridos em outros pases. Os prazos para encaminhamento dos relatrios esto estabelecidos no artigo 10. 4 O no cumprimento dos prazos estabelecidos referente s notificaes no desobriga seu envio posterior. Art. 6 Com relao origem da notificao recebida pelos detentores de registro de medicamentos, devem ser encaminhadas ao SNVS as notificaes de eventos adversos relatadas por profissionais da sade. Tambm podero ser solicitadas, a qualquer momento, as notificaes relatadas ao sistema de farmacovigilncia da empresa por profissionais que no sejam da rea de sade e por usurios.

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Captulo 4 - Da transmisso das notificaes Art. 7 As notificaes provenientes dos detentores de registro de medicamentos relacionadas a eventos adversos devem ser encaminhadas para o sistema de informao eletrnico do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria - SNVS definido pela Anvisa. Pargrafo nico. Cada empresa deve possuir um gestor do sistema eletrnico que ser responsvel pelas senhas de acesso. Art. 8 Os detentores de registro de medicamentos que desejarem encaminhar as notificaes agrupadas ou mesmo individualmente, de forma a utilizarem seus prprios sistemas informatizados de farmacovigilncia, devero gerar arquivos em formato XML, compatveis com o sistema eletrnico de notificao do SNVS definido pela Anvisa. Art. 9 Para o envio dos relatrios e das notificaes ao SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem utilizar como terminologia mdica o Cdigo Internacional de Doenas - CID, 10 edio, ou edio posterior a esta. Para os eventos adversos, devem utilizar bases de dados compatveis com o WHO-ART (Terminologia de Reaes Adversas - Organizao Mundial da Sade). Pargrafo nico. Os usurios do sistema MedDRA podero utilizar o arquivo denominado Bridge para transferncia de seus dados em formato XML para o sistema eletrnico de notificao. Captulo 5 - Dos relatrios peridicos de segurana Art. 10 Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) registrados a partir da publicao desta Resoluo, bem como dos demais medicamentos por ocasio da renovao do registro, devem elaborar um relatrio peridico de segurana, denominado Relatrio Peridico de Farmacovigilncia, por produto. 1 No caso dos medicamentos novos (nova entidade molecular), os detentores de registro devem peticionar para a Anvisa o sumrio executivo - em portugus - respeitada a periodicidade e o limite de 60 dias aps o trmino do prazo previsto nos incisos seguintes:

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I. II. 2

3

4 5

a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de registro; nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anualmente, at a primeira renovao. Os detentores de registro de medicamentos novos (nova entidade molecular) tambm devem encaminhar para a Anvisa o Relatrio Peridico de Farmacovigilncia ao final do primeiro e segundo ano do registro do produto, respeitado o limite de at 60 dias aps o trmino do prazo previsto neste pargrafo. Na ocasio das renovaes, o sumrio executivo em portugus - referente ao perodo de cinco anos do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia do mesmo perodo deve ser encaminhado para as respectivas reas de registro da Anvisa. Os detentores de registro de medicamentos devem manter cpia do Relatrio Peridico de Farmacovigilncia arquivada e encaminh-la Anvisa, quando solicitado. Poder ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilancia para perodos e prazos diferentes dos citados neste artigo.

Captulo 6 - Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco Art. 11 A Anvisa poder solicitar por ocasio do registro, ou a qualquer momento, o Plano de Farmacovigilncia para as empresas farmacuticas, com a descrio das aes da rotina ou descrio de aes adicionais propostas para a vigilncia dos medicamentos. Art. 12 Poder ser exigido por ocasio do registro, ou a qualquer momento, para qualquer medicamento, de forma adicional ao Plano de Farmacovigilncia, um Plano de Minimizao de Risco (PMR), no caso de situaes de segurana que necessitam de aes adicionais. Nesse Plano a empresa dever explicar como ir avaliar a efetividade de suas aes para minimizar os riscos de seus produtos. 1 O PMR a que se refere este artigo tem por finalidade o gerenciamento de novos riscos no perodo ps-registro ou mesmo o acompanhamento de riscos conhecidos em populaes j estudadas.

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Tem tambm como finalidade a aplicao em situaes em que o produto ter um provvel uso que no foi estudado adequadamente no perodo pr-registro; 2 Alm da rotina em farmacovigilncia, o PMR deve apresentar uma proposta baseada em mtodos farmacoepidemiolgicos para a avaliao dos pontos crticos relacionados segurana do medicamento. Captulo 7 - Da inspeo em farmacovigilncia Art. 13 Sempre que houver necessidade de avaliao do cumprimento desta Resoluo, os detentores de registro de medicamentos podero ser submetidos a inspeo em farmacovigilncia pelo SNVS. Art. 14 As inspees em farmacovigilncia tero como objetivo a avaliao dos sistemas de farmacovigilncia das empresas farmacuticas, e podero ser executadas de forma programada ou espordica. Art. 15 As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise documental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais. Art. 16 Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio das aes corretivas necessrias. 1 As empresas devem possuir documento de registro das autoinspees realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas aes corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria. 2 As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padro para a conduo de suas auto-inspees. 3 As auto-inspees devem ser registradas em documentos a serem mantidos por no mnimo trs anos. 4 Podero ser exigidos na inspeo realizada pelo SNVS quaisquer documentos relacionados ao sistema de farmacovigilncia da empresa e a esta Resoluo.

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Captulo 8 - Dos estudos fase IV, ps-registro Art. 17 As empresas e instituies responsveis pela realizao de pesquisas clnicas executadas no perodo ps-registro, consideradas estudos Fase IV, devem encaminhar para a rea de pesquisa clnica, pelo sistema eletrnico de notificao do SNVS, as notificaes de eventos adversos graves, ocorridas em territrio nacional, o mais breve possvel, em at 15 dias corridos, a partir da data do conhecimento do evento adverso pelo patrocinador do estudo. Captulo 9 - Disposies finais Art. 18 A Anvisa publicar guias tcnicos especficos de orientao e complementao desta Resoluo, para a correta execuo. Art. 19 Caber Gerncia de Farmacovigilncia/Nuvig, no mbito de suas competncias, a adoo de medidas ou procedimentos para os casos no previstos nesta Resoluo. Art. 20 Sem prejuzo de outras cominaes legais, inclusive penais, de que sejam passveis os responsveis tcnicos e legais, a empresa responder administrativa e civilmente por infrao sanitria resultante da inobservncia desta Resoluo e demais normas complementares, nos termos da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977. Art. 21 Fica estabelecido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias para os detentores de registro de medicamentos se adequarem a esta Resoluo. Art. 22 Fica estabelecido o prazo de 180 dias a contar da publicao desta Resoluo para que a Anvisa disponibilize as ferramentas e sistemas necessrios para o cumprimento das determinaes previstas nesta Resoluo. Art. 23 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. Dirceu Raposo de Mello

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Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009

Instruo Normativa n 14, de 27 de outubro de 2009

Aprova os Guias de Farmacovigilncia para a execuo da RDC n4, de 10.02.2009. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54, e no inciso II do art. 55 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 20 de outubro de 2009, considerando o art. 18 da Resoluo - RDC n 4, de 10.02.2009, que determina a publicao de guias tcnicos especficos de orientao e complementao para sua correta execuo; considerando o art. 22 da mesma Resoluo - RDC n 4, de 10.02.2009 que determina a disponibilizao, pela ANVISA, das ferramentas e sistemas necessrios para o cumprimento das normas de farmacovigilncia, resolve: Art. 1 Aprovar os seguintes guias de farmacovigilncia, nos termos dos Anexos, I, II, III e IV desta Instruo Normativa: I. Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos II. Relatrio Peridico de Farmacovigilncia III. Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco IV. Glossrio da Resoluo RDC n 4, de 10 de fevereiro de 2009 Art. 2 Os guias referidos no artigo anterior ficaro dispostos no endereo eletrnico da ANVISA. Art. 3 Esta Instruo Normativa entra em vigor na data de sua publicao. Dirceu Brs Aparecido Barbano

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Boas Prticas de Inspeo em Farmacovigilncia para Detentores de Registro de Medicamentos (BPIF)


1 Introduo

1.1

Objetivo Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo fornecer orientaes prticas para a monitorizao do cumprimento das obrigaes Regulatrias em Farmacovigilncia e Inspeo em Farmacovigilncia, bem como preparar os detentores de registro de medicamentos (DRM) e as equipes do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), conforme determinado pela RDC n 04, de 10 de Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009). Seu modelo referenciado nos documentos VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders, EMEA, e verso de setembro de 2008 e o GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS. Drafit 9, November 2008. Pan American Network on Drug regulatory Harmonization. Whorkong Group on Pharmacovigilance, com adaptaes, visando estabelecer uma relao harmnica com critrios internacionais.

1.2

Exigncias legais A RDC 04/2009 prev, no captulo 7, do artigo 13 ao 16, inspees em farmacovigincia. Os DRM sero submetidos inspeo em farmacovigilncia pelo SNVS sempre que houver necessidade de avaliao do cumprimento dessa Resoluo. Alm disso, as inspees em farmacovigilncia tero como objetivo a avaliao dos sistemas de farmacovigilncia das empresas farmacuticas, e podero ser executadas de forma programada ou espordica. As inspees em farmacovigilncia sero baseadas em anlise documental, entrevistas, visita presencial institucional, reviso de base de dados e na avaliao do cumprimento das exigncias legais. Podero ser exigidos quaisquer documentos relacionados ao sistema de farmacovigilncia da empresa e a essa Resoluo.

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Alm das inspees em farmacovigilncia pelo SNVS, os detentores de registro de medicamentos devem realizar, no mnimo uma vez por ano, uma auto-inspeo em relao s aes de farmacovigilncia, mantendo em seu poder o registro da auto-inspeo com a descrio das aes corretivas necessrias. As empresas devem possuir documento de registro das auto-inspees realizadas. Os resultados dessas auto-inspees e suas aes corretivas devem fazer parte de um processo de melhoria. As empresas devem possuir Procedimentos Operacionais Padro para a conduo de suas auto-inspees. As auto-inspees devem ser registradas em documentos a serem mantidos por no mnimo trs anos. De acordo com o captulo 2, art. 4, inciso VI, VII e XII, os detentores de registro de medicamentos devero designar profissional de sade de nvel superior com capacidade tcnica para ser responsvel pela farmacovigilncia de seus produtos e possuir um sistema para o registro sistemtico, atualizado e rotineiro das atividades e informaes relacionadas s notificaes de eventos adversos recebidas. Deve, ainda, entre outras funes, implementar aes de auto-inspeo em farmacovigilncia. De uma forma geral, Boas Prticas em Farmacovigilncia so destinadas a garantir: Veracidade dos dados coletados visando avaliao de riscos associados aos medicamentos; Confidencialidade sobre a identidade das pessoas, produtos e instituies sob processo de vigilncia sanitria; Uso de critrios uniformes para que os Detentores de Registro de Medicamentos e Autoridades Sanitrias possam avaliar as notificaes e promover uma melhor perspectiva de identificao de sinais de segurana. 1.3 Papis e responsabilidades do Detentor de Registro de Medicamentos (DRM) e do Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) Os DRM devem garantir a existncia de um sistema de farmacovigilncia capaz de cumprir os aspectos legais da RDC N 04/2009 e ga27


rantir que sejam tomadas aes apropriadas, quando necessrio. Todas as informaes relevantes sobre o equilbrio benefcio/risco de seus medicamentos devero ser encaminhadas para a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), de acordo com a legislao vigente. Cabe aos DRM possuir documento de descrio de seu sistema de farmacovigilncia (DDSF) e possuir evidncias de que o RFV possua qualificaes tcnicas para o desenvolvimento de suas funes. O papel do RFV muito importante e este documento apresenta uma descrio de suas atribuies e responsabilidades. Alm disso, indica o tipo de suporte necessrio que o DRM dever providenciar para a execuo da farmacovigilncia. Os DRM devero indicar um RFV para todas as funes de farmacovigilncia de todos os produtos de sua empresa. O RFV dever providenciar informaes que promovam a possibilidade de contato. Se disponvel, informar contato 24 horas por dia, caso exista necessidade por parte das Autoridades Sanitrias. 1.3.1 Responsabilidade do Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) O Responsvel pela Farmacovigilncia (RFV) dever: estabelecer e manter um sistema de farmacovigilncia para seu DRM; possuir uma viso geral sobre os perfis de segurana e questes relativas a emergncias com risco potencial ou real sade pblica dos produtos do DRM; ser o ponto focal do DRM para discusses e contato (24 horas) das Autoridades Sanitrias. O RFV dever ser responsvel por um sistema que possua estrutura e performance para garantir: que todas as informaes sobre eventos adversos, notificadas ao DRM e seus representantes de visitao mdica, sejam coletadas e processadas;28


que o sistema de farmacovigilncia cumpra as diretrizes e orientaes regulatrias; constante melhoria de seu sistema, por meio de contnua avaliao e auto-inspeo no perodo ps-registro dos produtos; que as solicitaes das Autoridades Sanitrias, no tocante a informaes para avaliao sobre benefcio e risco de seus produtos, sejam providenciadas completamente e prontamente, incluindo a disponibilizao de informaes sobre o volume de vendas ou prescries e ainda de estudos. O sistema de farmacovigilncia do DRM no poder ser desenvolvido sem a observncia de todos os aspectos de segurana relevantes de seus produtos. Isso inclui controle de qualidade, garantia da qualidade, execuo de Procedimentos Operacionais Padro (POP), existncia de banco de dados, disposies contratuais, dados de cumprimento regulatrio (p.ex: qualidade, completude e encaminhamento oportuno dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia e Notificaes de casos individuais), auditoria interna, auto-inspeo e treinamento de pessoal em relao farmacovigilncia. 1.3.2 Responsabilidades do DRM em relao ao RFV Os DRM devem dar o suporte adequado para que o RFV desenvolva suas funes. Isso envolve processos de trabalho, recursos materiais e humanos, mecanismos de comunicao e acesso a todas as fontes de informao relevantes para o pleno desenvolvimento das atividades. Alm disso, os DRM devem garantir que existam documentaes completas que cubram todos os procedimentos e atividades do RFV. Esses mecanismos devem ser suficientemente adequados para garantir que o RFV possa receber ou buscar todas as informaes relevantes. Os DRM devem tambm implementar mecanismos para que o RFV seja informado de todas as questes emergenciais relativas segurana dos medicamentos e sobre qualquer outra informao relacionada avaliao da relao benefcio/risco.

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Os RFV devem receber suficiente autoridade para: implementar alteraes no sistema de farmacovigilncia para promover, manter e melhorar o cumprimento das exigncias regulatrias; promover incluses e sugestes nos Planos de Farmacovigilncia e Minimizao de Risco; contribuir com a preparao de aes regulatrias quando em resposta a questes de segurana (p.ex: restries urgentes de segurana e produo de informes tcnicos, como carta aos profissionais da sade ou usurio de medicamentos). Os DRM devero possuir um plano de contingncia para imprevistos relativos pessoal, falha em software ou hardware relativo aos bancos de dados. 1.3.3 Delegao de atividades em farmacovigilncia Os DRM podero transferir qualquer ou todas as atividades de farmacovigilncia para uma pessoa ou organizao, mas a responsabilidade das obrigaes legais e sanitrias ser sempre do DRM. No caso de delegao de atividades, dever existir documentao contratual clara e descritiva sobre quais funes sero desenvolvidas por terceiros. Esse contrato dever conter a possibilidade do SNVS inspecionar suas funes, dependendo da necessidade e especificidade. No caso de acordos contratuais entre DRM, dever existir uma definio clara da responsabilidade das questes de farmacovigilncia. Entretanto, dever ser evitada duplicidade de submisses de notificaes de casos individuais.

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2 Requisitos para um Sistema de Farmacovigilncia, Monitorizao de seu Cumprimento e Inspees em Farmacovigilncia

2.1

Introduo Uma identificao e avaliao da segurana dos medicamentos de forma rpida e efetiva depende do acesso a informaes as mais completas possveis , tanto para as Autoridades Regulatrias, quanto para os Detentores de Registro de Medicamentos. Esta seo apresenta as obrigaes de cumprimento das exigncias regulatrias em farmacovigilncia e sua inspeo. 2.1.1 Papis dos DRM Os DRM devem garantir que exista um sistema de farmacovigilncia apropriado para suas necessidades e que permita tomadas de ao sobre os produtos de suas responsabilidades, quando necessrio. Deve tambm manter continuamente um responsvel pela farmacovigilncia no Brasil. 2.1.2 Papis das Autoridades Sanitrias funo das Autoridades Sanitrias a aplicao do exigido nos dispositivos legais, especialmente a RDC 04/2009. 2.1.3 Documento de Descrio do Sistema de Farmacovigilncia (DDSF) necessrio que todo DRM tenha um documento com descrio detalhada de seu sistema de farmacovigilncia e, quando apropriado, um sistema de gerenciamento de risco. Esse documento deve ficar sob sua posse e deve ser encaminhado para as Autoridades Sanitrias sempre que exigido.

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2.2

Descrio do Sistema de Farmacovigilncia Os elementos constitutivos do DDSF, que mostra uma viso geral das funcionalidades e elementos chaves do sistema de farmacovigilncia do DRM, esto descritos a seguir: 2.2.1 Localizao O Sistema de farmacovigilncia dos DRM dever estar localizado no Brasil. Mesmo que elementos e processos sejam desenvolvidos em outros pases, necessrio que exista a capacidade operativa de monitorizar e identificar problemas relacionados com seus medicamentos em nvel nacional. Outro fator importante a obrigatoriedade de o Responsvel pela Farmacovigilncia do DRM residir no Brasil. 2.2.2 Elementos Os elementos a seguir so necessrios para o desenvolvimento de um sistema de farmacovigilncia dos DRM. Quaisquer outros elementos a serem desenvolvidos devero ser especificados e acrescentados no documento descritivo. a) Responsvel pela Farmacovigilncia O RFV dever possuir residncia no Brasil. Cada DRM dever encaminhar seus dados de cadastro para a Vigilncia Sanitria do seu Estado, tais como: nome completo; endereo comercial; telefone acessvel; Outras informaes, devero ficar disposio, caso solicitado, por ex: Resumo do Currculo, descrevendo informaes relevantes sobre suas principais qualificaes, treinamentos e experincia em farmacovigilncia;

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Resumo das funes e descrio do cargo em Farmacovigilncia; Descrio do procedimento aplicvel em caso de ausncia do RFV. b) Organizao Os DRM devero apresentar como est organizado seu sistema de farmacovigilncia. Todos os elementos constitutivos devero ser descritos. As parcerias nacionais e internacionais tambm devero constar na descrio do sistema, bem como os nveis de relacionamento de cada parte do sistema de farmacovigilncia, sem a necessidade de descrio de nomes. Nas situaes em que existam parcerias envolvendo algum medicamento em especial, esta dever ser assinalada. Esquemas e diagramas de fluxo so importantes para a descrio do processo de trabalho e das fontes de notificao dos eventos adversos. Por isso, devem ser aplicados, sempre que possvel para descrever o sistema de farmacovigilncia do DRM. c) Procedimentos documentais essencial que os sistemas de farmacovigilncia dos DRM sejam claros, possuam procedimentos escritos e sejam executados de forma contnua. A seguir esto alguns tpicos que, geralmente, fazem parte dos procedimentos escritos: Atividades do RFV e procedimentos em sua ausncia; Coleta, processamento (entrada e gerenciamento de dados), controle de qualidade, codificao, classificao, reviso mdica e notificao para Autoridades Sanitrias; Processo de captura de Notificaes de diversas fontes; Procedimento de acompanhamento de notificaes sem desfecho concludo; Processo de deteco de duplicao de notificaes;

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Processo de Produo de Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia; Descrio das atividades de farmacovigilncia, incluindo: Deteco de sinal e sua reviso; Avaliao Benefcio-Risco; Interao entre questes de segurana e desvios da qualidade Processo de resposta s exigncias das Autoridades Sanitrias; Gerenciamento de restries urgentes por questes de segurana; Processo de lanamento no mercado de novos produtos e suas questes de segurana, por exemplo, execuo do Plano de Farmacovigilncia e Plano de Minimizao de Risco; Gerenciamento e uso de banco de dados e outros sistemas eletrnicos; Procedimentos de auto-inspeo (auditorias) de seus sistemas de farmacovigilncia; Treinamento; Arquivamento. Esses elementos devero ser detalhados em documento escrito e, quando solicitados devero ser encaminhados em at cinco dias teis para as Autoridades Sanitrias. d) Banco de dados Os principais bancos de dados relacionados farmacovigilncia dos DRM devero ser listados com uma breve descrio de suas funes. Caso exista a necessidade de transferncia de informaes para o SNVS entre seus bancos de dados, esse procedimento dever seguir as orientaes regulatrias. e) Atividades contratuais O desenvolvimento de atividades contratuais como comarketing, por exemplo, dever conter, explicitamente, a34


responsabilidade relacionada com as atividades de farmacovigilncia de cada parte, especialmente o papel do RFV, bem como as funes de farmacovigilncia (p. ex: todo o procedimento relacionado notificao, ao gerenciamento do banco de dados, deteco de sinal e ao Relatrio Peridico de Farmacovigilncia). f) Treinamento As equipes envolvidas em farmacovigilnica devero ser apropriadamente treinadas para que suas funes e responsabilidades sejam cumpridas. O treinamento envolve, tambm, pessoas responsveis pelo processo de vendas e pesquisa clnica. Uma descrio do sistema de treinamento dever ser providenciada na documentao tcnica do sistema de farmacovigilncia. g) Gerenciamento da qualidade O Sistema de Farmacovigilncia dever ter como apoio um processo de gesto de sua qualidade. Isso inclui o papel e responsabilidades do DRM, atividades e documentao, controle de qualidade e reviso do sistema e aes corretivas e de preveno de risco. h) Documentao de suporte Os DRM devem assegurar que o sistema de farmacovigilncia est implementado e documentado. Os documentos e informaes relacionados com o sistema de farmacovigilncia devero ser rastreveis pelo DRM. Esse procedimento de rastreabilidade poder ser avaliado em uma inspeo em farmacovigilncia. 2.3 Monitorizao do Cumprimento de Boas Prticas pelo DRM A seguir, tem-se orientaes de como o monitoramento deve ser realizado pelas Autoridades Sanitrias. Esse contexto de controle diz respeito s atividades que so separadas de uma inspeo, mas que podem funcionar como indicativo ou seguimento de uma inspeo.35


Assim, deficincias identificadas durante este processo de vigilncia podem levar a uma inspeo de farmacovigilncia. As Autoridades Sanitrias devero verificar se um sistema de farmacovigilncia est em vigor atravs da anlise das notificaes de eventos adversos, documentaes dos DRM, Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia e por meio de inspees em Farmacovigilncia. 2.3.1 Responsvel pela Farmacovigilncia Os DRM devero encaminhar para a Vigilncia Sanitria de seu Estado os dados cadastrais e providenciar toda e qualquer atualizao de dados. 2.3.2 Alterao na avaliao da relao Benefcio/Risco Uma das principais responsabilidades dos detentores de medicamentos informar imediatamente s autoridades competentes qualquer alterao no equilbrio entre os benefcios e riscos de seus produtos. Qualquer falha em faz-lo pode representar uma ameaa significativa para a sade pblica. Qualquer prova de falha desta comunicao pode implicar em infrao sanitria. 2.3.3 Submisso da Notificao de Evento Adverso Grave O no cumprimento da expedio de notificaes, que pode incluir a no-notificao ou o atraso de comunicao (ou seja, 7 ou 15 dias, aps seu conhecimento, dependendo da gravidade do evento adverso), e a apresentao de notificao de m qualidade sem justificativa (em especial quando existem indcios de que esta resulta de uma inadequao da empresa quanto ao acompanhamento de casos individuais) so passveis de infrao sanitria. As Autoridades Sanitrias podero utilizar alguns mtodos para monitorizao do cumprimento das normas, de forma prospectiva, sobre as notificaes de eventos adversos:

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Monitorizao dos eventos adversos graves recebidos pelo DRM, comparados com outras fontes que notificaram tanto para as empresas farmacuticas quanto para a vigilncia sanitria; Ausncia de notificaes, com evidncias de sua existncia; Acompanhamento do tempo entre a recepo, pelo DRM, e apresentao s Autoridades Sanitrias de notificaes; Monitoramento da qualidade dos relatrios; Apresentao de notificaes consideradas de m qualidade; Acompanhamento das notificaes encaminhadas eletronicamente e avaliao dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia, observando discrepncias e subnotificaes; Na inspeo, poder haver uma reviso de uma amostra dos relatrios para avaliar a qualidade dos dados, verificando se houve a expedio adequada dos eventos adversosgraves e se esto includos no Sistema Eletrnico do SNVS, verificando o cumprimento dos procedimentos descritos. 2.3.4 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia Os Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia so importantes documentos. Eles oferecem uma oportunidade para a obteno e manuteno de um registro de medicamento. por meio deste documento que tanto os DRM quanto a Anvisa avaliam o perfil de segurana. Os DRM utilizam desta abordagem para rever o perfil de segurana de seus produtos e garantir que as bulas sejam atualizadas. Por isso, a importncia do cumprimento quanto s exigncias regulatrias sobre o RPF. O no cumprimento pode incluir: No-apresentao: a no-apresentao de um RPF ou a apresentao fora do ciclo correto, no-submisso de RPF diante de novas necessidades, quando necessrio; Formato fora das especificaes regulatrias: Relatrio que no esteja em conformidade com a RDC 04/2009, seus guias e outros dispositivos legais;

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A omisso de informaes exigidas pelos dispositivos legais e regulatrios; M qualidade dos relatrios: Pobre documentao de eventos adversos ou informao insuficiente para realizar uma avaliao minuciosa dos casos individuais, novos sinais de segurana no avaliados ou uso indevido no destacado; Alteraes do Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM), por exemplo, bulas, desde a apresentao do ltimo RPF, com distores importantes com relao a esse RPF; 2.3.5 Informao solicitada por Autoridades Sanitrias Em princpio, toda solicitao de informao feita por uma Autoridade Sanitria a um DRM deve ser respondida o mais breve possvel, dentro do prazo estipulado. Sem dvida, quanto mais urgente for o assunto relacionado com farmacovigilncia e seu impacto potencial na sade pblica, mais rpida dever ser a resposta dada. Caso o DRM no possa atender s exigncias das Autoridades Sanitrias dentro do prazo solicitado, dever ser encaminhada uma solicitao de dilao de prazo, com justificativa, para anlise. Entretanto, dependendo da urgncia, dados parciais podero ser encaminhados primeiramente, at que seja obtida toda a informao necessria, a posteriori. Caso isso ocorra, dever estar descrito este tipo de abordagem, com sua devida justificativa para anlise da Autoridade Sanitria. 2.3.6 Encaminhamento de dados adicionais sobre estudos Caso existam novos dados, proveniente de estudos ps-registro, indicando sinais de segurana ou mudanas no perfil benefcio/risco dos medicamentos, os DRM devero comunicar Anvisa, na maior brevidade possvel. 2.4 Inspees em Farmacovigilncia Para avaliar o cumprimento de regulamentos sanitrios no mbito da farmacovigilncia, o SNVS poder executar inspees em farmacovigilncia. As inspees podero ser de rotina, para introduo de um novo medicamento no mercado, inspees espordicas ou mesmo38


emergenciais. Os resultados de uma inspeo sero comunicados aos DRM para encaminhamentos posteriores. Os resultados sero utilizados para ajudar a melhorar o cumprimento das exigncias regulatrias sobre os DRM e tambm pode ser usado como uma base para uma ao coercitiva. A programao e realizao dessas inspees sero impulsionadas por programao de rotina e critrios de anlise de risco. 2.4.1 Conduzindo uma inspeo As inspees podero ser conduzidas tanto pela Anvisa quanto pelas autoridades sanitrias estaduais, municipais e do Distrito Federal . Para isso, dever existir colaborao e cooperao entre as Autoridades Sanitrias para minimizar esforos e no duplic-los, maximizando sua cobertura. 2.4.2 Inspees de rotina (Programada) Inspees de Rotina so realizadas pela Anvisa e Vigilncias Sanitrias locais. Em geral, esperado que uma programao nacional de inspees satisfaa a necessidade de rotina de inspees. O foco dessas inspees determinar se os DRM possuem um RFV, sistemas e instalaes no Brasil para cumprir as suas obrigaes sanitrias. Essas inspees podem ser solicitadas para avaliar um ou mais produtos especficos, sendo utilizados como evidncias concretas do funcionamento do sistema de farmacovigilncia do DRM. Os DRM recebero uma comunicao da inspeo programada com a agenda, podendo conter listagem de documentao a ser analisada. Sero dadas preferncias para inspees baseadas no risco potencial para a sade pblica, a natureza dos produtos, grau de utilizao e outros fatores de risco. 2.4.3 Inspees no programadas Alguns fatos podem ser utilizados para indicar uma inspeo no programada em farmacovigilncia, como, por exemplo:39


DRM no ter sido previamente inspecionado; Introduo de um novo medicamento no mercado ou existncia de um processo de fuso ou aquisio que possa indicar a necessidade de analisar como ser organizado o novo sistema de farmacovigilncia do DRM; Mudanas significativas do sistema de farmacovigilncia do DRM, como por exemplo, novo sistema de base de dados ou subcontratao de atividades. Esses fatos podem estar relacionados a questes especficas ou preocupaes sobre a segurana dos medicamentos, ou ainda por um real descumprimento das exigncias. Alguns exemplos so dados abaixo: Atrasos na execuo ou a incapacidade de realizar as obrigaes especficas; Incapacidade de monitorar a segurana dos produtos; Atrasos na notificao de eventos adversos graves ou notificaes sistematicamente incompletas; Apresentao de m qualidade ou problemas de falta de dados ou inconsistncias nos RPF; No comunicao de mudana significativa na relao benefcio/risco de medicamentos; Experincias com inspees anteriores; Informaes recebidas de outras autoridades sanitrias, inclusive internacionais; Baixa adeso s exigncias de pedido de informaes pelas Autoridades Sanitrias; Comunicao de informaes sobre farmacovigilncia ao pblico em geral, sem que haja prvia ou concomitante informao Anvisa. Apesar dos exemplos acima serem considerados uma preocupao potencial, nem sempre ser executada uma inspeo espordica. 2.4.4 Inspees em sistemas So inspees com o objetivo de revisar os sistemas, pessoal, recursos disponveis e seu cumprimento com as obrigaes re40


gulatrias. Elas podero ser executadas utilizando um medicamento para testar o sistema. Tambm poder ser utilizada essa estratgia nas inspees de rotina nas no programadas. 2.4.5 Inspees baseadas em produtos So inspees com foco em um medicamento que gerou uma preocupao de segurana. 2.4.6 Inspees de terceiros Quaisquer elementos relacionados com as atividades de farmacovigilncia do DRM podero fazer parte de avaliaes em inspees. No caso de outras empresas que fazem parte do sistema de farmacovigilncia do DRM, elas podero ser inspecionadas para confirmar sua capacidade em dar suporte para o alcance das exigncias regulatrias do DRM. Cabe lembrar que a responsabilidade final dos processos de farmacovigilncia ser sempre do DRM. 2.4.7 Inspees no anunciadas de se esperar que a maioria das inspees sejam anunciadas (comunicadas), antecipadamente, aos DRM. No entanto, em algumas ocasies, pode ser adequado realizar inspees sem aviso prvio. 2.4.8 Relato de inspees e seu acompanhamento Cada inspeo realizada pelo SNVS dever resultar em um relatrio descritivo e estar disponvel para consulta pela Anvisa, quando solicitado. Quando uma inspeo revela uma noconformidade com as exigncias regulatrias, os DRM devero providenciar um plano de ao de correo. Se necessrio, o DRM dever providenciar evidncias do processo de implementao dessas correes. Se houver necessidade de uma reinspeo, ser dado um prazo apropriado ao DRM para corrigir a no-conformidade.

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2.4.9 Ao regulatria O SNVS tem por obrigao legal implementar as legislaes sanitrias. A aplicao dos dispositivos regulatrios de sanes dependero do potencial negativo sade pblica causada pelo DRM e pelo no cumprimento das exigncias, em especial RDC N 04/2009. Podero ser decorrncia da inspeo pelo SNVS, alm do disposto na Lei 6437/77, as seguintes aes: Orientao: recomendaes de como cumprir as exigncias; Nova Inspeo: para determinar o cumprimento das orientaes ou exigncias regulatrias; Advertncia: recomendaes formais para os DRM sobre a necessidade de correo ou de cumprimento das exigncias regulatrias; Restrio urgente por motivo de segurana: suspenso da comercializao, suspenso do uso ou cancelamento do registro de um dado medicamento.

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Referncias

VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use PART I: Guidelines for Marketing Authorisation Holders. London: EMEA, set. 2008. GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS. Drafit 9, November 2008. Pan American Network on Drug regulatory Harmonization. Whorkong Group on Pharmacovigilance.

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Relatrio Peridico de Farmacovigilncia / RPF

Parte I: Aspectos gerais


1 Introduo

1.1

Objetivos do guia e dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia Este guia considerado um documento regulatrio e tem por objetivo fornecer orientaes prticas para a preparao de Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia (RPF) por parte dos detentores de registro de medicamentos, conforme descrito pela RDC n 04, de 10 de Fevereiro de 2009 (DOU 11/02/2009). Este documento referenciado no E2C (R1) do INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH, 2005), com adaptaes, visando estabelecer uma relao harmnica com os relatrios peridicos de segurana internacionais. O RPF um documento de responsabilidade de todos os detentores de registro de medicamentos de uso humano e tem por objetivo apresentar periodicamente, Anvisa, uma atualizao dos dados nacionais e internacionais de segurana, com suas respectivas anlises do perfil benefcio/risco, de forma padronizada e consolidada. No RPF so tratadas, durante o perodo coberto pelo relatrio, a anlise dos relatos de eventos adversos, a reviso dos dados acumulados, a apresentao dos dados de segurana de estudos e de outras informaes relevantes de segurana, bem como as atualizaes do plano de minimizao de risco, quando aplicvel. Faz parte tambm dos dados do RPF, relatos de inefetividade, principalmente para medicamentos utilizados no tratamento de condies com risco de morte ou outros produtos como contraceptivos e vacinas. Embora esse tipo de evento no necessariamente deva ser includo nas listagens de casos, tais achados devero ser discutidos dentro do RPF (vide seo 2.8), quando clinicamente relevante.

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Adicionalmente, dados de exposio ou eventos adversos durante a gravidez ou no perodo de amamentao devem ser discutidos no RPF. O RPF tambm uma importante ferramenta para os detentores de registro de medicamento conduzirem anlises sistemticas regularmente, identificando precocemente problemas e propondo intervenes. Aes efetivas no controle da segurana e efetividade de seus produtos garantiro a permanncia de produtos farmacuticos no mercado e, principalmente, contribuir com a sade da populao. Em perodos previamente definidos (Quadro 1), os detentores de registro dos medicamentos no pas devem elaborar o RPF com as informaes de segurana de seu produto, bem como uma avaliao crtica da relao benefcio/risco com base em novas informaes ou alteraes das informaes conhecidas. Essa avaliao deve indicar se existem evidncias relacionadas a mudanas no perfil de segurana do medicamento que possam motivar alteraes no registro ou na bula. 1.2 Contexto Os RPF so aplicados a todos os medicamentos sob vigilncia sanitria. Entretanto, os novos medicamentos (novas entidades moleculares sintticas, semi-sintticas, novas vacinas e biotecnolgicos) so de especial interesse para a farmacovigilncia, pois, quando um novo produto submetido aprovao de registro, a demonstrao da sua eficcia e a avaliao da sua segurana so baseadas em estudos com nmero restrito de pacientes. O nmero limitado de sujeitos de pesquisa includos no ensaio clnico, a excluso, pelo menos inicialmente, de certos pacientes em risco, ausncia de tratamento de longa durao e a impossibilidade de terapias concomitantes, no permitem uma avaliao ideal do perfil de segurana. A fim de desenvolver um retrato abrangente da segurana clnica, os produtos farmacuticos devem ser monitorados mais de perto, principalmente nos primeiros anos de comercializao. Por isso, um relatrio que acumule as informaes de segurana do perodo, impulsiona o processo de reviso peridica do perfil benefcio/risco do medicamento, tanto pela empresa detentora do registro quanto pela Anvisa, tornando-o uma responsabilidade compartilhada.

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Nos ltimos anos, a notificao de eventos adversos por diferentes fontes, o desenvolvimento de novos mtodos de farmacovigilncia e a troca mtua de dados sobre a segurana tm contribudo com a deteco oportuna de problemas relacionados com medicamentos. Em situaes de eventos adversos graves, os detentores de registro de medicamentos devem notificar, rapidamente, ao Sistema de Notificao e Investigao em Vigilncia Sanitria do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), devido ao fato de que nem todas as informaes so analisadas com o mesmo grau de prioridade, apesar do encaminhamento peridico de relatrios consolidados em farmacovigilncia. O RPF favorece uma anlise global do produto porque apresenta os relatos mundiais sobre segurana do medicamento, num tempo definido, aps a autorizao de comercializao. Assim, utilizado principalmente para: Submeter autoridade regulatria todas as novas informaes relevantes de fontes de notificao; Relacionar os dados notificados com o volume de uso pelos pacientes (dados de exposio); Apresentar resumidamente o status da autorizao de comercializao em diferentes pases e qualquer variao significativa relativa segurana; Criar, periodicamente, a oportunidade de uma avaliao geral da segurana; Indicar se mudanas deve ser feitas nas informaes do produto de forma a aperfeioar o seu uso.

As renovaes de registro de medicamentos, geralmente a cada 5 anos, tambm necessitam de reavaliao da segurana. Por isso, um relatrio cumulativo dos dados do perodo favorece uma viso geral do perfil benefcio/risco do medicamento na populao usuria. Assim, o RPF um documento chave para este processo. 1.3 Periodicidade Como descrito na legislao vigente, a periodicidade para elaborao de RPF de medicamentos novos a seguinte (Quadro 1):50


I - a cada seis meses, nos primeiros dois anos da concesso de registro; II - nos trs anos seguintes ao perodo do inciso anterior, anualmente, at a primeira renovao; III Sempre que solicitado pela ANVISA. Deve ser submetido ANVISA o RPF respeitando a periodicidade e o limite de 60 dias aps o trmino do prazo do ponto de fechamento do banco de dados. Considerando a iniciativa da ANVISA, na rea de registro de medicamentos, relacionado ao peticionamento eletrnico, poder ser encaminhado, o RPF conforme as orientaes pertinentes sobre o assunto. Para produtos registrados anteriormente a esta data de vigncia da resoluo, a submisso se dar no momento da renovao do produto, ou segundo outras determinaes legais. Poder ainda ser solicitado aos detentores de registro de medicamentos, se necessrio, Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia para perodos e prazos diferentes dos definidos pela legislao, fora do ciclo de rotina (Quadro 1).

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Quadro1Elaborao do RPF 1 2 3 4 5 6 7 8,9etc Aqualquer momento

PeriodicidadedeelaboraoesubmissodoRelatrioPeridicode Farmacovigilncia,paramedicamentosnovos.Tempo de cobertura do RPF 6meses 6meses 6meses 6meses 12meses 12meses 5anos 5anos Quandosolicitado Submisso para Anvisa 6meses 12meses 18meses 24meses 36meses 48meses 5anos Submisso

Sumrioexecutivo Sumrioexecutivo+RPFdoperodo Sumrioexecutivo Sumrioexecutivo+RPFdoperodo Sumrioexecutivo Sumrioexecutivo RPFdoperodoouoRelatrioIntegrado (Bridgingreport)dosltimos5anos 10anosemdiante DemaisrenovaesRPFdoperodoouo RelatrioIntegradodosltimos5anos Quando Dadosacumulativosdoperodosolicitado estipuladopela RelatrioSuplementar(addendum Anvisa report)

1.4

Princpios Gerais 1.4.1 Um RPF por princpio-ativo Um nico relatrio dever conter todos os produtos com mesmo princpio-ativo de um mesmo detentor de registro. Se possvel e relevante, os dados de indicao ou populao (por exemplo, crianas x adultos), forma farmacutica, via de administrao ou dosagens especficas, devem ser apresentados em sees separadas do corpo do RPF e os pontos de segurana a serem considerados devem ser tratados adequadamente, porem, sem elaborar um relatrio separado. Entretanto, uma viso dos dados combinados dever ser providenciada. Para combinaes de substncias que tambm so registradas individualmente os detentores de registro devero apresentar um RPF, para a combinao (RDC 136/03). As combinaes frmaco e no-frmaco, devero ser elaboradas no formato RPF quando existir como registro de medicamentos. Caso exista a necessidade de encaminhar para a ANVISA relatrios em separado para o frmaco (rea de far-

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macovigilncia e medicamentos) do no-frmaco (rea de produtos para sade), uma mesma data final de fechamento dos relatrios deve ser estabelecida, para facilitar a avaliao. 1.4.2 Informaes gerais Todos os dados clnicos ou no clnicos de segurana devem contemplar somente o perodo do relatrio (intervalos dos dados). A exceo se faz s informaes do status regulatrio sobre aprovao de registro ou de renovao, assim como dados graves ou eventos adversos ainda no descritos, que devem ser acumulativas. O foco principal do relatrio deve ser os eventos adversos. Para as notificaes espontneas, a menos que se indicado o contrrio pelo profissional de sade, todos os eventos adversos devem ser assumidas como suspeitas de reaes adversas ao medicamento; para estudos clnicos e casos da literatura, somente aqueles avaliados como no relacionados com o medicamento pelo notificador ou pelo fabricante, devem ser excludos. O aumento na freqncia das notificaes de eventos adversos conhecidas tem sido tradicionalmente considerado como informaes novas relevantes, podendo gerar sinais de segurana. Embora deva ser dada ateno no RPF para tal aumento nas notificaes, nenhum critrio quantitativo ou regras so indicados nesse documento. Uma avaliao deve ser feita em tais situaes para determinar se o dado reflete uma mudana significativa na ocorrncia de eventos adversos ou no perfil de segurana e se uma explicao pode ser proposta para tal mudana (por exemplo, mudana de populao exposta, aumento da durao da exposio). 1.4.3 Medicamentos produzidos ou comercializados por mais de uma empresa Todos os detentores de registro so responsveis pela submisso do RPF, mesmo se diferentes empresas comercializam o mesmo produto em um pas. Quando empresas esto envolvi53


das em relaes contratuais (p.ex., licenciador-licenciado), os arranjos para o compartilhamento devem ser claramente especificados. De forma a garantir que todos os dados relevantes sero regularmente notificados para a ANVISA, as respectivas responsabilidades pelo RPF devem ser tambm claramente especificadas. Quando o dado recebido de uma empresa parceira puder contribuir significativamente para a anlise da segurana e influenciar em qualquer mudana proposta ou efetuada no relatrio da empresa sobre as informaes do produto, estes dados devem ser includos e discutidos no RPF, mesmo sabendo que tenham sido includos no RPF da outra empresa. 1.4.4 Data de nascimento do medicamento (DNM) Cada medicamento deve ter uma data de nascimento (DNM) para fins de contagem de tempo para elaborao dos RPF. Esta data ser a data de registro no Brasil concedida a um detentor de registro nico. Cada DNM est atrelada a uma nica numerao de registro, equivalente aos nove primeiros dgitos do registro. A data de incio do perodo para elaborao do RPF ser considerada em duas situaes: Para produtos registrados apenas em territrio nacional, a data de registro do produto no Brasil ser considerada a data de nascimento; Para produtos registrados em territrio nacional que possuam registros anteriores em outros pases, o RPF poder ser elaborado pela soma do Relatrio Peridico de Segurana do ltimo perodo disponvel, baseado na International Birth Date (IBD), acrescido por um relatrio suplementar, em documento nico. Este ltimo ter como data de incio a data de primeiro registro no Brasil e conter os dados de segurana nacional e internacionais em forma de suplemento ao relatrio peridico de segurana internacional, seguindo a periodicidade estabelecida na legislao vigente. Entre-

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tanto, uma viso dos dados combinados dever ser providenciada no relatrio conjunto. Para medicamentos novos registrados, mas ainda no disponvel para consumo no perodo de cobertura do RPF, no havendo dados de farmacovigilncia, a detentora do registro dever encaminhar uma declarao negativa no prazo de submisso dos RPFs. Sincronizao do RPF com o PSUR Quando o IBD no coincidir com a DNM, devero ser observadas as seguintes situaes: Quando o perodo adicional for menor que trs meses para um PSUR apresentado semestralmente ou anualmente; ou quando o perodo adicional for menor que seis meses para um PSUR longa durao (maior que 1 ano), dever ser apresentado o ltimo PSUR acrescido listagem de casos ou sumrios de tabulaes que cubram o perodo adicional, com comentrios sobre dados relevantes e novos riscos importantes, se identificados. Caso o tempo do perodo adicional seja maior que trs meses para um PSUR semestral ou anual, ou no caso de ser maior que seis meses para um PSUR de longa da durao, dever ser apresentado o ltimo PSUR acrescido de um Relatrio Suplementar.

Ponto de fechamento do banco de dados a data na qual o banco de dados fechado para anlise (ver Quadro 1), que teve como incio na DNM. Os detentores de registro devem submeter o RPF no prazo mximo de 60 (sessenta) dias corridos aps o ponto de fechamento.

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Relatrio Integrado (RI) O Relatrio Integrado (bridging report) um documento que soma a informao apresentada em dois ou mais RPF para cobrir um perodo especificado em que um nico relatrio seja requerido pela agncia regulatria (Quadro 1). O objetivo do relatrio integrado fornecer s autoridades regulatrias uma viso geral dos RPFs. Deve ser feita uma anlise consolidada dos RPFs anteriores com base no cruzamento das informaes. O RI deve fornecer um sumrio breve que integra dois ou mais RPF (por exemplo, dois relatrios semestrais consecutivos para um relatrio anual ou dez relatrios semestrais consecutivos para fazer um relatrio de cinco anos). Geralmente, o RI no deve incluir listagem de casos, uma vez que o sumrio de tabulaes apresentado deve fornecer informao de segurana suficiente sobre o perodo. A cada confeco de um RI, um novo sumrio de tabulaes dever ser extrado do banco de dados. Desta forma, o sumrio de tabulaes refletir os dados mais atualizados disponveis no momento em que so gerados. A contagem dos casos pode diferir dos sumrios de tabulaes individuais apresentados anteriormente nos RPFs contemplados neste RI, pois so provenientes de uma base de dados dinmica, continuamente atualizada. O formato do RI deve ser idntico ao do RPF usual, mas o contedo deve consistir em destaques sucintos e em uma viso geral dos dados dos RPF anteriores. O RI pode ser solicitado a qualquer momento pela autoridade regulatria. Um RI deve conter as seguintes sees:

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Introduo (finalidade); Situao mundial de registro (descrio sumria da situao de comercializao nos diversos pases, se aplicvel); Atualizao de Aes Regulatrias (sumrio de aes realizadas no perodo); Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro (bula do profissional de sade e do paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o que for aplicvel); Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente citado); Casos individuais ou listagem de casos (se solicitado); Sumrio de tabulaes; Estudos (sumrio de quaisquer estudos sobre eficcia e segurana do medicamento); Outras informaes (Somente informaes importantes sobre segurana devem ser descritas, como, por exemplo, dados de EA obtidas aps o ponto de fechamento do RPF); Avaliao da Segurana e Concluses (Meno somente aos pontos no resolvidos e medidas aplicveis para lidar com o problema de segurana identificado).

Relatrio Suplementar (RS) O Relatrio Suplementar uma atualizao do ltimo RPF de um medicamento e cobre um perodo fora do ciclo regular de confeco e submisso do RPF, ou seja, fora do perodo definido pela DNM. Esse relatrio pode ser utilizado quando houver necessidade de submisso do RPF, em uma data diferente do ciclo regular, e o ltimo RPF foi confeccionado h mais trs meses, para um relatrio semestral ou anual, ou mais de seis meses para um relatrio de intervalo longo (acima de 1 ano). Esse tempo deve ser calculado a partir do tempo decorrido desde o ponto do fechamento do banco de dados do RPF mais recente. Um relatrio suplementar poder ser solicitado a qualquer momento pela ANVISA.57


O relatrio suplementar deve apresentar os dados de segurana recebidos entre o ponto do fechamento do bancode dados do RPF mais recente e a data de fechamento solicitada pela autoridade regulatria. No esperado que o relatrio suplementar fornea uma anlise detalhada dos casos adicionais, visto que estes podem ser includos no prximo RPF. O relatrio proposto deve conter novas informaes ou alteraes apresentadas pelo medicamento desde o ltimo RPF. Dependendo das circunstncias e do volume de dados adicionais desde o ltimo relatrio programado, o relatrio suplementar deve seguir o formato do RPF ou poder ser apresentado de forma simplificada, contendo no mnimo as sees descritas a seguir: Introduo (finalidade); Medidas regulatrias significantes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana. Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro (bula do profissional de sade e do paciente ou Company Core Safety Information CCSI, o que for aplicvel; incluir cpia desses documentos caso sejam diferentes dos apresentados no ltimo RPF); Dados de exposio (estimativas do nmero de pacientes expostos no perodo. O mtodo dever ser claramente citado); Listagem de casos ou sumrio de tabulaes; Concluses (breve reviso dos novos casos includos e um comentrio se eles esto de acordo com o perfil de segurana conhecido do medicamento).

Novas necessidades de submisso de RPF Para medicamentos que j possuem um RPF de longa durao (5 anos ou mais), a necessidade de relatrios semestrais ou anuais pode se aplicar depois de importantes alteraes (adies ou mudanas) no uso clnico aprovado inicialmente para esse produto. Como exemplo, podemos citar:

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Nova indicao clnica; Nova aprovao para pacientes de populaes especiais, tais como crianas, mulheres grvidas e idosos;

No caso de novos sinais de segurana, em sistema rgos especficos, poder ser elaborado um relatrio especfico de forma voluntria, pelo detentor de registro, ou solicitados pela ANVISA. Novas necessidades da submisso do RPF tem por finalidade uma anlise dando foco na populao recentemente indicada sob o risco. Esse procedimento visa identificar e caracterizar quaisquer diferenas dessa populao em relao ao perfil estabelecido de segurana para as populaes previamente indicadas. Alm disso, pode servir para dar ateno especial ao perfil de segurana, portando deve-se seguir os prazos de medicamentos novos (Tabela 1). Tempo adicional para submisses Em circunstncias excepcionalmente justificveis, o detentor do registro pode solicitar a autoridade regulatria um prazo adicional de trinta dias para submeter o RPF, exceto para os de renovao de registro. Necessariamente, esse pedido deve ser feito antes do ponto de fechamento do RPF. A autoridade regulatria emitir sua posio o mais rpido possvel. O embasamento de tal pedido pode incluir (como justificativa): Um grande nmero de casos ocorridos no perodo do relatrio, contanto que no haja nenhuma alterao significativa no perfil de segurana do medicamento; Tpicos levantados pela autoridade regulatria anteriores ao RPF, os quais o detentor de registro ainda prepara anlises adicionais a serem tratadas no prximo relatrio; Pontos identificados pelo detentor do registro que necessitam de uma anlise adicional relevante.

O detentor de registro deve fazer tal pedido referindo-se somente ao RPF em questo, e no a outros RPF subseqentes.59


Via de regra, a autoridade regulatria esperar que os RPF subseqentes sejam submetidos na data apropriada, mantendo, assim, sua periodicidade original. 1.4.5 Referncia de informao sobre segurana Um dos objetivos do RPF estabelecer qual informao registrada durante o perodo de monitorizao est em consonncia com o conhecimento prvio da segurana do medicamento. Isto importante para indicar quais alteraes regulatrias devero ser feitas. A bula um documento fundamental nesse processo. Entretanto, ela no deve conter um contedo extenso e no deve ser confundida com uma monografia do medicamento, devido ao seu propsito de ser um documento simples para consultas rpidas, acessveis e orientadoras para os profissionais de sade e para os usurios. Alguns detentores de registro de medicamentos possuem seus prprios documentos de base sobre segurana que tem um formato de ficha tcnica de segurana. Este documento apresenta dados consolidados sobre a segurana do medicamento. Em alguns pases este documento denominado Company Core Safety Information (CCSI). Servem para auxiliar na anlise se um evento adverso considerado listado ou no-listado, com base em todas as informaes de registro nacional e internacional. Assim, os termos listado ou no-listado se referem ao CCSI ou a ficha tcnica de segurana, que so diferentes dos termos previsvel/esperado/descrito ou no-previsvel/no-esperado/no-descrito, usados para indicar se os dados de segurana esto ou no contidos na bula nacional. Eles servem como orientao de base aos profissionais de sade, porque um EA, no descrito na bula, considerado, ento, no-esperado e deve ser notificado, mesmo que seja, conhecidamente, listado. Na ausncia de um documento do tipo ficha tcnica de segurana ou CCSI, deve ser indicado qual ser o Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM) utilizado para considerar um EA listado ou no-listado.60


importante colocar que a citao relacionada com os termos listados do RPF atual devero ser feitas tomando como referncia uma ficha tcnica de segurana ou CCSI anterior, sem que exista uma incluso imediata dos novos achados do perodo com o documento de referncia sobre segurana. A mesma idia se aplica s novas informaes sobre EA relacionados com a previsibilidade e o texto de bula. As mudanas realizadas nos documentos de segurana (bula ou ficha tcnica de segurana) devem ser explicadas nas sees 2.4 Alteraes nos documentos de segurana de referencia do detentor de registro ou 2.9 (Avaliao Geral de da Segurana). 1.4.6 Apresentao dos casos individuais Fontes de informao Geralmente, as fontes a seguir de informao de casos de eventos adversos esto disponveis para os detentores de registro e devem ser includas no RPF: a) Notificaes diretas aos detentores de registro de medicamentos: Notificaes espontneas dos profissionais de sade; Notificaes espontneas de no profissionais de sade ou de consumidores; Estudos clnicos1 patrocinados pelos detentores de registro de medicamentos ou por uso compassionado; b) Literatura; c) Sistema de notificao de EA das autoridades regulatrias; d) Outras fontes de dados, incluindo notificaes de EA permutadas entre parceiros contratuais;

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A constituio de um estudo clnico pode nem sempre ser clara, devido ao recente uso, por exemplo, de notificaes estimuladas e programas de suporte a pacientes. Em algumas dessas circunstncias, a distino entre notificao espontnea, notificao estimulada e um estudo clnico no est bem definida. O detentor do registro deve especificar quais dados relevantes de tais fontes esto inclusos no RPF.61


Descrio dos eventos adversos Sempre que possvel, os termos dos eventos adversos do RPF devero ser provenientes da Terminologia de Reaes Adversas a Medicamentos da Organizao Mundial da Sade (WHOART) ou dicionrios compatveis. Entretanto, quando existirem termos no clinicamente apropriados ou significativos, os detentores de registro devem usar o melhor termo alternativo compatvel do seu dicionrio de EA para garantir a representao mais precisa possvel do termo original. Nessas circunstncias, os seguintes aspectos devem ser levados em considerao: De forma a torn-lo disponvel em caso de solicitao, o termo informado pelo notificador, deve estar presente no formulrio de origem (documento fonte) e deve ser arquivado, mantendo a verso na lngua original e no termo leigo relatado. Na ausncia de diagnstico realizado pelo profissional de sade durante a notificao, uma sugesto de diagnstico com base no conjunto de sintomas pode ser feita pelo detentor do registro e usada no caso, descrevendo os sinais, sintomas e dados laboratoriais que indicaram o diagnstico; Se o detentor de registro discordar do diagnstico feito na notificao pelo profissional de sade, ele pode indicar essa discordncia na listagem de casos (veja a abaixo); Os detentores de registro devem tentar entender todas as informaes fornecidas no caso notificado. Um exemplo so as anormalidades laboratoriais no explicadas/avaliadas pelo notificador, mas descrita em uma dada notificao. Relatos de medicamentos de Amostra Grtis.

Entretanto, quando necessrio e relevante, duas descries de sinais, sintomas ou diagnstico podem ser apresentadas em listagem de casos (line listing): primeiro, o evento da forma originalmente relatada; segundo, quando for diferente, a interpreta-

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o mdica do detentor de registro (identificada por asterisco ou outros meios indicativos). Lista de casos e sumrio de tabulao Dependendo do tipo ou da fonte, os casos de eventos adversos a medicamentos de conhecimento dos detentores de registro devem ser apresentados como uma listagem de casos ou sumrio de tabulao de casos. Uma listagem de casos fornece informaes chave, mas no necessariamente todos os detalhes usualmente coletados nos casos individuais. No entanto, ela serve para auxiliar as autoridades regulatrias a identificar os casos que elas queiram examinar de forma mais detalhada, solicitando o caso completo para a empresa ou atravs das notificaes caso-a-caso realizadas de acordo com o captulo 3 da RDC N 4/2009. (geralmente o maior interesse so pelas graves e no descritas, expedidas em perodo mximo de 7 a 15 dias). Os detentores de registro devem preparar listas de casos consistentes e que contenham as notificaes recebidas diretamente por eles (vide 1.4.6a), bem como aquelas recebidas das autoridades regulatrias. Os casos publicados na literatura tambm devem ser includos (aqueles bem documentados; caso contrrio dever ser promovido contato com o autor para complementao). A incluso na lista de casos de um caso individual de fonte secundria ou terciria, tais como, parceiros contratuais e registros especiais (vide 1.4.6d) pode no ser possvel sem a padronizao dos dados ou adequao, devido insuficincia de informao, produzir um sumrio de tabulao ou mesmo uma reviso das narrativas desses dados. Alm da lista de casos, poder ser apresentado um sumrio de tabulao dos termos para sinais de EA, sintomas e diagnstico de todos os pacientes para fornecer uma viso geral. Estas tabulaes devem ser baseadas nos dados da lista de casos (p.ex. todos os eventos adversas graves e todos os eventos no graves63


e no descritas), mas tambm devem incluir outras fontes que no foram apresentadas na forma de lista de casos (p.ex: eventos no graves descritos). 1.4.7 Relatrio Peridico de Farmacovigilncia e o processo de gerenciamento de risco O Plano de Farmacovigilncia (PFV) e Plano de Minimizao de Risco (PMR), quando existentes no momento do registro, ou em suas subseqentes atualizaes, devero ser entregues em conjunto com os RPF, a menos que outros requisitos sejam estabelecidos como condio para a autorizao de comercializao. Em geral, questes de segurana devem ser identificadas, nas fases iniciais do desenvolvimento de um novo medicamento, e estas questes devem ser abordadas em um PFV/ PMR. Estes documentos podem propor vrias aes para melhor lidar com as questes de segurana, como por exemplo: a educao (mdicos, pacientes, representantes comerciais etc), utilizao de bases de dados de segurana, promoo de estudos especficos, entre outros. Os PFV e PMR serviro como documentos orientadores e dever existir uma avaliao geral sumarizada no corpo do RPF. Essa seo servir para atualizar o revisor sobre o andamento dos planos. Caso existam alteraes substanciais nos PFV e PMR, uma nova verso dever ser encaminhada em forma de documento em separado.

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2 Contedo de um Relatrio Peridico de Farmacovigilncia RPF

A seguir, esto descritas informaes e explicaes sobre tpicos de contedo das partes de um RPF. Esta seo tem por finalidade facilitar o entendimento acerca do relatrio e propiciar uma elaborao adequada e harmnica do RPF entre os detentores de registro de medicamentos. 2.1 Introduo Os detentores de registro devem apresentar brevemente os dados de seus medicamentos na introduo do documento. O RPF, apesar de refletir individualmente um perodo especfico de cobertura, deve ser situado em relao aos relatrios e circunstncias anteriores. So feitas referncias, no somente em relao ao produto coberto pelo relatrio, mas tambm a aqueles, com o mesmo princpio ativo, que foram excludos. As excluses devem ser explicadas. Por exemplo, cobertura em separado de um produto combinado. Caso se tenha conhecimento de que um RPF de um mesmo produto ser submetido por outro detentor de registro de medicamento, e alguns desses dados esto inclusos no relatrio (vide 1.4.6), deve ser relatada a possibilidade de duplicao de dados. Os RPFs contm informaes restritas. Portanto sua pgina de rosto deve conter uma frase alertando quanto confidencialidade dos dados. 2.2 Status do registro no mundo Esta parte do relatrio fornece informao cumulativa sobre o produto que dever ser apresentada como sumrio explicativo e detalhada em uma tabela em anexo. Deve ser citado em quais pases a deciso regulatria sobre o registro tenha sido feita, relacionando os seguintes pontos: Data do registro e subseqente renovao;65


Quaisquer qualificaes em torno da autorizao, tais como limitaes na indicao se relevante para a segurana do produto; Indicao de tratamento e populaes especiais sobre a cobertura do registro, quando relevante; Indeferimento do registro, incluindo explicao, pelas autoridades regulatrias; Retirada da submisso de registro por motivo de segurana e eficcia; Datas de lanamento, quando conhecidas; Nomes comerciais.

A indicao de uso, populao tratada (p.ex. crianas x adulto) e forma de dosagem podem ser as mesmas na maioria dos pases onde a comercializao do produto foi autorizada. No entanto, se houver importantes diferenas que reflitam em diferentes tipos de exposio do paciente, essas informaes devem ser observadas. A lista dos pases que possuem autorizao de comercializao do produto deve ser apresentada preferencialmente em ordem cronolgica de obteno do registro. A Tabela 1 um exemplo, com dados fictcios para um antibitico, de como uma tabela pode ser organizada. Nesse caso, o medicamento inicialmente foi desenvolvido como uma forma slida oral para tratamento de vrias infeces. 2.3 Atualizaes das medidas regulatrias ou aes tomadas pelos detentores de registro por motivo de segurana Esta seo deve conter detalhes de aes relacionadas segurana que foram tomadas durante o perodo de cobertura do relatrio. Aes tomadas entre o ponto de fechamento dos dados (data lock point) e a data de submisso do relatrio, tambm devero ser informadas. A seguir, esto alguns exemplos: 66

Suspenso de comercializao; Cancelamento de registro; Indeferimento da renovao do registro; Restries na distribuio; Suspenso dos ensaios clnicos;


Modificao na posologia; Mudana da populao alvo ou indicao; Mudanas na formulao.

Os motivos relacionados com a segurana que levaram a estas aes devem ser descritos e a documentao anexada quando aplicvel; qualquer comunicao com os profissionais de sade (por exemplo, Carta aos Profissionais de Sade) como resultado de uma ao regulatria, tambm dever ser descrita e a cpia da carta anexada. 2.4 Alteraes nos documentos de referncia sobre segurana do detentor de registro Deve-se usar como referncia a verso do Documento de Referncia sobre Segurana do Medicamento (DRSM) em vigor no incio do perodo coberto pelo relatrio. Este documento deve ser numerado, datado e anexado ao RPF e conter a data da ltima reviso. As alteraes no DRSM, tais como novas contra-indicaes, precaues, advertncias, Reaes Adversas a Medicamentos ou interaes j feitas durante o perodo coberto pelo relatrio, devem ser claramente descritas, com a apresentao das sees modificadas. O DRSM revisado deve ser usado como referncia para o prximo relatrio e perodo. Salvo situaes emergenciais, pode-se levar algum tempo para que as alteraes pretendidas sejam introduzidas nos materiais de informao. Durante este perodo, o documento de segurana alterado pode conter mais informaes listadas que as informaes existentes do produto em muitos pases. Quando existirem diferenas significativas entre o documento de segurana (DRSM) e as informaes oficiais de segurana do produto registrado em outros pases, um breve comentrio deve ser feito pela empresa, descrevendo as diferenas no Brasil e as suas conseqncias para a avaliao de segurana e para as aes propostas ou iniciadas. Estes comentrios podem ser feitos na apresent

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