Fármacos y Embarazo - · PDF fileMedicamentos y Embarazo Defectos congénitos en...
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Fármacos y Embarazo
Dra. Stephanie Viroga. Asistente del Departamento
de Farmacología y TerapéuticaResidente Clínica Ginecotológica B
Medicamentos y Embarazo
Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1% atribuible a medicamentos
Alto consumo de medicamentos en el embarazo: datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume 2 o
más medicamentos
Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la edad reproductiva
Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado
Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia
Medicamentos y embarazo
Embarazo sobre los medicamentos
0 Cambios Farmacocinéticos
0 Cambios Farmacodinámicos
0 No adherencia
Medicamentos sobre el embarazo
Efectos sobre el feto:
0 Teratogenicidad
0 Alteraciones del desarrollo
0 Efectos secundariosContraindicaciones y precauciones en el
embarazo
Clasificaciones de riesgo
Efectos terapéuticos sobre el feto
0 Corticoides para la IMPF
0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas
0 Indometacina en polihidramnios
0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con antiepiléticos
0 Sulfato de magnesio para neuroprotección
Cambios Farmacocinéticos
Según período de la gravidez
Cambios Farmacocinéticos
Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica:
información limitada
(Estudios en embarazadas, nuevas técnicas)
Medicamentos
¿Implicancia clínica de lo cambios farmacocinéticos de los medicamentos que no cumplen con estas características?
variable clínica clara monitorización plasmática rutinaria ancho rango terapéutico
Cambiosfarmacocinéticos no
relevantes
Absorción GI en el embarazo
Vía oral
0 disminuye motilidad intestinal
0 aumenta pH gástrico
(disminuye 40% secreción acida)
0 enlentecimiento del vaciado gástrico
No alteración clínica significativa
Vómitos
Distribución en el embarazo
Aumento del volumen plasmático
3° trimestre: aumenta volemia 50%,
gasto cardiaco 30%
aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino
Aumenta el volumen de distribución
sin cambios en la vida media o Cmax
Distribución en el embarazo
Concentración albúmina disminuye a un 80%
Cambio en la UPP
significancia para fármacos de alta UPP y eliminación principalmente hepática
Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el fármaco libre
Ácido valproico: 3° trim. concentración plasmática disminuye 50% pero fracción libre solo 25%, por lo que ajustar la dosis por concentración plasmática llevaría
a una dosis demasiado alta
Metabolización en el embarazo
CYP Cambio Fármacos Ajuste teórico
3 A4 Aumenta CBZ, hidrocortisona, paracetamol
aumentar dosis
2D6 Aumenta Amitriptilina, morfina, propanolol
aumentar dosis doble en el 3°
trimestre
2C9 aumenta Fenitoína, fenobarbital, diclofenac
aumentar dosis
1 A2 disminuye Amitriptilina, paracetamol disminuir dosis:1/3 al inicio y 2/3
en 3° trim.
2C19 disminuye Amitriptilina, propanolol disminuir dosis
No hay estudios que
apoyenCambios de dosis en el embarazo
Excreción renal en el embarazo
0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1°trimestre con disminución en el 3 trimestre
0 No se conocen los cambio en la secreción o reabsorción tubular
Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden requerir un ajuste de dosis entre 20-65%
Pasaje placentario
>Superficie< Grosor
IntegridadFlujo sanguíneo
Fármaco:
<Peso molecularFracción libre
Grado de disociación
LiposolubilidadGradiente de concentración
Placenta
Principal factor cinético determinante del riesgo fetal
Ph fetal <0,1Fármacos básicos
Fármacos y lactancia
Efectos en lactante
Ø IdiosincráticosØ Dosis dependientes Concentración materna Pasaje por la leche Acceso lactante y eliminación
Difusión pasivaLiposolubilidad
Grado ionización UPPPH
< pasaje: lactada previo a dosis del
fármaco
• Fármacos sin abs oral (adrenalina)
• Prematuros:< capacidad de eliminación
% de dosis materna diaria(gralmente < 2%)
50% de los fármacos no hay inf. De su uso en lactancia
Compatible o no con la lactancia
Efectos sobre el feto
Efectos teratógenos:
«los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el
momento del parto o más tardíamente» OMS
Efectos mayores: Incidencia 2-3%
incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para corrección, produce disfunción mayor.
Efectos menores: incidencia 7-10%
Principios de la teratogénesis
0 Susceptibilidad genética
0 Fase de desarrollo de la exposición
0Mecanismos de teratogenicidad
0 Naturaleza del agente
0 Dosis del agente
Efectos sobre el feto
0 Fases de desarrollo embrio fetales
Fases de desarrollo embrio- fetal
0 Primer trimestre: organogénesis
(malformaciones estructurales más importantes)
0 2° y 3° trimestre: crecimiento,
desarrollo funcional
anomalías morfológicas menores
Clasificaciones de Riesgo
Limitaciones:• No considera experiencia clínica
• No valora frecuencia, intensidad y tipo de los efectos
• Extrapolación de estudios animales• Poco específica
Clasificaciones de Riesgo
Categoría A Fcos. Ingeridos por gran número de emb .y mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones
Categoría B Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones
Categoría C Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles
Categoría D Fcos con aumento de malformaciones en humanos o daño irreversible
Categoría X Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían usarse
B1
Estudios animales: no daño
B2
Estudios en animales inadecuados: carencia de mayor riesgo
B3
Estudios animales: mayor riesgo
Clasificación de riesgo no jerárquica
“Catástrofe de la talidomida”
Fármaco comercializado en 1958 y 1963
sedante y antiemético durante los tres primeros meses de embarazo.
Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades)
No teratogenicidad
en ratas
Limitante de extrapolar resultados de animales
Birth Defects May Be Linked to High Blood Pressure, Not Use of ACE Inhibitors in Early Pregnancy
Fármacos en el embarazo:algunos ejemplos
Antieméticos
Antieméticos
Primer antiemético aprobado por la FDA para el embarazo (2013)
DICLEGIS® ( doxilamina + piridoxina)“… a fixed dose combination drug product of doxylamine succinate, an antihistamine, and pyridoxine hydrochloride, a Vitamin B6 analog, indicated for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy in women who do not respond to conservative management”
Antinflamatorios no esteroideos
Bajo riesgo de teratogenicidad
Después de la semana 20: riesgo de cierre de ductus arterioso y afectación de la función
renal fetal (todos menos aas a bajas dosis)
Abandono más allá de la semana 32 (menos AAS a bajas dosis)
Antinflamatorios no esteroideos
Paracetamol: categoría B de la FDA
§ a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro
§ Analgésico de 1° línea en el embarazo
§ altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía
§ No aumenta riesgo de hemorragia al término
§ Baja concentración en leche materna
Ibuprofeno: categoría B (D en el 3°trim.) compatible con lactancia
Dipirona: no aprobada por la FDA, escasa evidencia
Corticoides
No mayor riesgo de malformaciones
Hidrocortisona y prednisona: Paladar hendido
Pobl. Gral. 1:1000 GCC 3:1000
Placenta Metabolización corticoides Diferente grado según el corticoide
Seguros en la lactancia , no inmunosupresión neonato
Corticoides
Placenta: 11 -Hidroxiesteroid-dehydrogenasaβ
Corticoides Metabolitos inactivos
Cortisol y cortisona 90%
Prednisolona ampliamente inactivada
Dexametasona 54%
Betametosona 47%
Hidrocortisona inactivada
corticoides
Inducción de la maduración pulmonar
Dexametasona 6 mgrs im cada 12 hs por 48 hs
Antiplaquetarios y anticoagulantes
AAS
§ FDA : C, dosis completa en el 3°trim D
§ Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia, riesgo RCIU
§ suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado)
§ Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN
Clopidogrel
§ Categoría:B
§ No riesgo descrito en animales, humanos: reportes de casos
§ No se conoce cruze por placenta
§ No información en lactancia
Antiplaquetarios y anticoagulantes
Warfarina: fda X
compatible con lactancia
ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B
Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal)
Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a inactivación en tracto gastrointestinal
Inihibidores BombaProtones
Categoría FDA:
• Lanzoprazol : B
• Pantoprazol: B
• Rabeprazol: B
• Omeprazol: C
Teratogenicidad en estudios en animales(Dosis decenas de veces superiores)
Evidencia a favor del uso de omeprazol
Regla de uso de fármacos durante el
embarazo
Uso de fármaco con mayor tiempo en el mercado, con
mayor información de seguridad fetal
Dentro de los IBP:OMEPRAZOL
Estudio cohorte, bases de datos800.00 nacimientos5000 expuestos a IBP preconcepcional y 1° trimestre
odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34
Antiepilépticos
0Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de malformaciones.
0Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia
0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto
0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en mujeres en edad reproductiva
Antiepilépticos: recomendaciones
0 Continuar con la medicación
0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para alcanzar control de las crisis.
0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis)
0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg
día, para evitar defectos del tubo neural
0 Vitamina k durante el último mes de gestación para evitar hemorragias maternas y neonatales
Antibióticos en el embarazoConocimiento actual:
La gran mayoría de los antibióticos no causan grave daño para el feto si se utiliza correctamente y en las dosis adecuadas durante el embarazo.
Pero….
ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede ser descrito como absolutamente seguro.Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period:
aspects for consideration Arch Gynecol Obstet. 2011
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en el embarazo
Antibióticos en la lactancia
Amino-glucósidos si Baja absorción GI niño
Beta lactámicos si Riesgo sensibilización
Metronidazol no Altas concentraciones en leche materna
Nitrofurantoína si Evitar en deficiencia de G-6PDF
Macrólidos si Posibilidad de dis bacteriosis
tetraciclinas no Alteraciones óseas y dentales
Embarazo como población de riesgo: limitantes de la
evidenciaEmbarazada:
“huérfana terapéutica”
( se carece de adecuada información para un correcto tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)
Embarazo como población de riesgo: limitantes de la evidencia
0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad, implicancias de los cambios farmacocinéticos
0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos, registros de malformaciones congénitas, debate en aspectos regulatorios y éticos de incluir embarazadas en ECC, dificultades metodológicas
0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA) inespecíficas, resultados extrapolados de animales, no toma en cuenta experiencia clínica
“prescribing without evidence”
N de embarazadas con patologías:N pequeño
Valor estadístico?????
Balance individual
Riesgo de no tratar
Algunas recomendaciones:
Evitar automedicación Considerar que ningún medicamento es totalmente
inocuo Valoración individual: beneficio riesgo, considerando la
necesidad de tratar la enf. (enf. no tratadas pueden ser mas peligrosas para el feto)
Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica Tener en cuenta trimestre Evitar preparados con múltiples principios activos
Manejo multidisciplinario de la embarazada
Uso racional de medicamentos
Prescripción racional:
• Correcto diagnóstico• Opciones terapéuticas:
selección de medicamento (eficacia, seguridad, conveniencia, costos)
• Correcta prescripción: información al paciente
• seguimiento