FÁRMACOS COLINÉRGICOS Agonistas...
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FÁRMACOS COLINÉRGICOS Agonistas muscarínicos
Q.F. NIDIA J. HERNÁNDEZ ZAMBRANO
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Acción principal: estimulación o inhibición de las células efectoras autonómicas con inervación parasimpática posganglionar Los agonistas muscarínicos también actúan en los ganglios, en puntos presinápticos del SNA y en las células que no reciben inervación parasimpática pero que poseen receptores colinérgicos
AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN MUSCARÍNICA
ACCIÓN DIRECTA
A. Esteres de colina
acetilcolina
metacolina
carbacol
betanecol
B. Alcaloides colinomiméticos (acción directa en receptores colinérgicos de células efectoras)
policarpina
muscarina
arecolina
C. De síntesis
oxotremorina (poderosa acción en el SNC, se usa sólo con fines de investigación)
Xanomelina (selectivo M1)
Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y muscarínicos) presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les otorga un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos y prácticamente nula penetración en sistema nervioso central.
Actualmente, el empleo de los ésteres de la colina en terapéutica es prácticamente nulo.
Hidrólisis de la acetilcolina Se lleva a cabo en tres etapas sucesivas: 1) Formación del complejo enzima-sustrato Estudios experimentales indican que la enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan con los sustratos: · El sitio aniónico, está cargado negativamente, atrae la carga positiva del átomo de nitrógeno de la acetilcolina. · El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis. 2) Liberación de la colina Luego de la unión de la acetilcolina se produce la liberación de la colina, quedando la enzima acetilada. 3) Regeneración de la colinesterasa La adición de agua permite la formación de ácido acético y la recuperación de la enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de hidrólisis.
ACCIÓN INDIRECTA (inhibidores de la acetilcolinesterasa) potencian la acetilcolina endógena A. De acción reversible neostigmina fisostigmina piridostigmina edrofonio ambenomium B. De acción irreversible (compuestos organofosforados) ecotiofato diisopropilfluorofosfato tetratilpirofosfato tabun, sarin, soman (gases
nerviosos de guerra) malathion parathion paraoxon
La acetilcolinesterasa , enzima encargada de la inactivación biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y ácido acético
La Ach también puede ser biotransformada por la enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa o acilcolinesterasa que no se ubica a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, hígado, glía, etc.). La Ach no es sustrato preferencial y, además, hidroliza ésteres no formados por colina, como algunos anestésicos locales (por ejemplo, procaína).
Mecanismo de acción de inhibidores reversibles (A) e irreversibles (B) de la colinesterasa (ChE). A:ácido; AX: inhibidor de la ChE; E: enzima; EP: enzima fosforilada; XPX: compuesto organofosforado
TRACTO URINARIO El carbacol y el betanecol estimulan de forma selectiva el detrusor y relajan el trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción
APARATO GASTROINTESTINAL la actividad motora y secretora Activan las glándulas salivales y gástricas del peristaltismo y relajación de esfínteres producen una brusca aceleración del transito intestinal, con heces diarreicas y cólicos
SITEMA CARDIOVASCULAR La Ach produce vasodilatación generalizada a nivel arteriolar de la FC , velocidad de conducción y de la fuerza de contracción cardiaca En el territorio venoso, en cambio, puede producir constricción
GLANDULAS La secreción glandular es estimulada de forma general Intensa sudoración producida por la pilocarpina, presencia de fibras posganglionares colinérgicas
COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
ACCIONES FARMACOLOGICAS Consecuencia de activación de receptores colinérgicos Ejercen efectos directos y pueden desencadenar otros indirectos de carácter reflejo
TRACTO RESPIRATORIO La mayor densidad de receptores muscarínicos se encuentran en el musculo liso bronquial Su activación produce broncocostricción acusada, con signos de tiraje y ruidos respiratorios Estimulan las células mucosas y serosas de las glándulas de la submucosa, incrementando la secreción de líquido en tráquea y bronquios
SITEMA OCULAR Contraen el musculo liso del esfínter del iris, provocando miosis, y el musculo ciliar, con lo que favorecen la acomodación Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del humor acuoso hacia el canal Schlemm, reduciendo la presión del liquido en la cámara anterior del ojo
SNC Los esteres de la colina atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica Los alcaloides como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el cerebro, sus acciones tienen carácter toxico La oxotremorina puede producir temblor, espasticidad y ataxia
ACCIONES FARMACOLOGICAS Consecuencia de la activación de receptores colinérgicos Ejercen efectos directos y pueden desencadenar otros indirectos de carácter reflejo
COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
FARMACOCINETICA Los esteres de la colina se absorben mal por VO y se hidrolizan en
el propio tubo digestivo La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE La absorción intestinal del betanecol y el carbacol es suficiente
para producir efectos generales Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo Por VO, los alcaloides pueden provocar un cuadro tóxico de
carácter colinérgico
La metacolina se diferencia de la acetilcolina por la presencia de un grupo metilo. Es biotransformada, al igual que la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, pero a una velocidad menor. El carbacol y el betancol son ésteres carbamílicos de la colina. Poseen un grupo amínico en vez de un metilo terminal. Son totalmente resistentes a la acetilcolinesterasa y a la pseudocolinesterasa plasmática, por eso su mayor duración de acción y vida media más prolongada, que los hace más útiles en la terapéutica.
EFECTOS ADVERSOS La activación generalizada de los receptores muscarínicos
constituye la base de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos
Nauseas, vómitos, dolor subesternal, disnea, bloqueo de conducción intracardiaca, diaforesis, dolor epigástrico, retortijones, dificultad de acomodación ocular, cefalea, salivación, etc
Estos efectos son bloqueados por la atropina (0.5-1.0 mg IM o IV)
COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
A. DERIVADOS CARBAMICOS Son esteres del acido carbámico y alcoholes que
poseen un nitrógeno terciario o cuaternario
Unos son de aplicación clínica: la fisostigmina es un alcaloide natural terciario de la Physostigma venenosum, atraviesa la barrera hematoencefálica
Prostigmina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el ambenonio
Otros son de aplicación agrícola (insecticidas): carbaryl y baygon son muy liposolubles y penetran en los insectos y en su SNC
C. COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS Inactivan la ACE de forma irreversible por
fosforilación La mayoría son muy liposolubles Utilidad clínica en aplicación tópica conjuntival:
ecotiopato, isoflurofato Otros se usan como insecticidas, pero son muy
tóxicos: paratión y paraoxón son tiofosfatos que se activan en el organismo al transformarse en derivados fosfato
Otros muchos se emplean con fines homicidas (gases de guerra)
B. ALCOHOLES SIMPLES CON NITRÓGENO CUATERNARIO Edrofonio
COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA A. ACCIONES FARMACOLOGICAS Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la inactivación de la acetilcolina en los sitios donde ésta se libere fisiológicamente, tanto en el SNC como en las terminaciones nerviosas periféricas Producen las siguiente s efectos: - Estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos
efectores vegetativos - Estimulación seguida de depresión o parálisis de todos los
ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por activación nicotínica
- Estimulación con depresión posterior ocasional, de receptores colinérgicos centrales
PLACA MOTRIZ A concentraciones bajas o moderadas
y prolongan las acciones de la acetilcolina en las terminaciones motoras, la fuerza de contracción
A concentraciones mayores pueden producir fasciculaciones musculares
ACCIONES FARMACOLOGICAS
OJO o Aplicados tópicamente
provocan hiperemia conjuntival, miosis, contracción del musculo ciliar de lo que resulta un bloqueo de la acomodación
o Si la PIO esta elevada, suele disminuir como resultado de la facilitación del flujo de salida del humor acuoso
APARATO DIGESTIVO Y GENITOURINARIO Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles Incrementan la secreción gástrica Pueden llegar a producir cuadros diarreicos y cólico En el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los uréteres y
estimulan contracción del detrusor, facilitando la micción en casos de atonía vesical
SISTEMA CARDIOVASCULAR A dosis pequeñas, bradicardia moderada,
reducción de la contractilidad auricular A dosis altas, la acción cardiaca es mas
intensa, con fuerte reducción del gasto cardiaco e hipotensión arterial
ACCIONES FARMACOLOGICAS
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL • Solo actúan los que penetran la barrera heamatoencefálica
(fisostigmina, donepezilo, organofosforados) • Dosis pequeñas provocan desincronización del electroencefalograma,
activación generalizada y aumento de la situación de vigilia Esta estimulación ha sido aprovechada en l terapéutica para incrementar la actividad colinérgica cuando esta disminuida patológicamente por perdida de neuronas colinérgicas (enfermedad de Alzheimer) o cuando se intenta incrementar funcionalmente los sistemas colinérgicos (ciertos casos de amnesia) • Dosis elevadas provocan estimulación central generalizada, toxica,
que termina en parálisis de los centros bulbares
EFECTOS ADVERSOS Las mas frecuentes a dosis terapéuticas consisten en una extensión de
los efectos colinérgicos en los diversos órganos. Intoxicación aguda por inhalación: los primeros efectos adversos
que aparecen son los oculares y respiratorios. Intoxicación por ingesta oral: síntomas gastrointestinales con
nauseas, vomito, anorexia, cólicos y diarrea. Por vía percutánea: las primeras manifestaciones suelen ser
sudoración local y fasciculaciones de áreas próximas.
Los efectos muscarínicos ocasionan: Sialorrea, defecación y micción involuntarias, sudoración, erección del pene, bradicardia e hipotensión.
Los efectos nicotínicos ocacionan: Fasciculaciones involuntarias, sensación de fatiga, debilidad y parálisis que llega a afectar los músculos respiratorios. En el SNC provocan confusión, ataxia, perdida de reflejos, convulsión generalizada, coma y parálisis respiratoria bulbar.
APLICACIONES CLINICAS DE LOS COLINOMIMETICOS
Miastenia grave: Diagnóstico: edrofonio crisis miasténica---- recuperación de la fuerza (inmediato) crisis colinérgica----- empeoramiento fugaz Tratamiento: neostigmina, piridostigmina o ambenonio
Parálisis motriz postanestésica: neostigma, edrofonio.
Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o postparto: betanecol, neostigmina
Íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, atonía y retención gástrica: betanecol, neostigmina
Glaucoma: policarpina 1-4%, carbacol 3%, fisostigmina 0.25-0.5%
Alzheimer: tacrina, donepezilo
Taquicardia supraventriculares: edrofonio
Intoxicación por fármacos con acción antimuscarínica como por ejemplo Atropina y derivados Antihistamínicos Antidepresivos tricíclicos Algunos antipsicóticos Para revertir el cuadro se utiliza
fisostigmina
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR AGENTES COLINERGICOS
Los efectos derivados de la hiperactivación de receptores muscarínicos son controlados con atropina
Las dosis son elevadas, pudiendo controlar su actividad mediante el grado de dilatación pupilar
La dosis inicial es de 2-4mg IV o IM, seguida de 2mg cada 5-10 min hasta que desaparecen los síntomas muscarínicos o cuando aparecen signos de intoxicación atropínica
La atropina, sin embargo, es inútil para la parálisis de la musculatura esquelética y para los efectos derivados de la hiperactividad nicotínica
Cuando la intoxicación se debe a organofosforados, es necesario reactivar la enzima forzando el desplazamiento y la separación del compuesto
Esto se consigue con las oximas, como pralidoxima, obidoxima y diacetilmonoxima
Las oximas consiguen la hidrólisis de la enzima fosforilada Si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la
fosforilación es irreversible y resiste la acción de la oxima Por ello es eficaz el empleo de las oximas en las primeras 12h
de la intoxicación La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefalica, por lo
que su acción regenerante se limita a los receptores nicotínicos de la placa motriz y no a la acción toxica en el SNC
Esto obliga a utilizar elevadas dosis de atropina que bloqueen los receptores muscarínicos centrales y periféricos
La pralidoxima se emplea en infusión IV, 1-2g en 15-30min La obidoxima es mas potente y consigue un grado mayor de
reactivación de la ACE La diacetilmonoxima penetra la barrera hematoencefalica y
reactiva la enzima en el SNC Junto a ellos son necesarias las medidas de apoyo: lavado de
piel y mucosas, lavado gástrico, mantenimiento de vías respiratorias libres, tratamiento de las convulsiones o del choque, si los hubiere