UNIDAD V: FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO

5.1 BRONCODILATADORES Y OTROS ANTIASMATICOS.

Son principalmente usados en asma bronquial. En el asma bronquial hay cambios bruscos en la resistencia al flujo de aire de las vas respiratorias.

Hay varios factores que intervienen en el asma bronquial; - Espasmo del mm liso bronquial - Edema de la mucosa - Secrecin de moco denso y espeso

Un broncodilatador es una sustancia, generalmente un medicamento, que causa que los bronquios y bronquiolos de los pulmones se dilaten, provocando una disminucin en la resistencia area y permitiendo as el flujo de aire. Un broncodilatador puede ser endgeno, es decir, que se origina dentro del cuerpo o un medicamento que se administra con el fin de tratar dificultades para respirar, especialmente tiles en enfermedades obstructivas crnicas como el asma o EPOC. Los broncodilatadores tienen efectos controvertidos y an no se ha demostrados su importancia en la bronquiolitis y otras enfermedades pulmonares restrictivas.

Los broncodilatadores se clasifican en accin prolongada y accin corta, usados para el rpido alivio de crisis por broncoconstriccin. Los broncodilatadores de accin prolongada ayudan a controlar y prevenir la aparicin de sntomas. Existen tres grupos de frmacos usados como broncodilatadores, los agonistas de los receptores adrenrgicos -2, entre los cuales existen de accin corta y prolongada, los anticolinrgicos de accin corta y la teofilina de accin prolongada.

Broncodilatadores Todo frmaco broncodilatador alivia el espasmo del mm liso bronquial y por tanto alivia el asma bronquial.

CLASIFICACION.

Como broncodilatadores se utilizan: - Relajantes directos de fibra mm lisa como xantinas: Teofilina y derivados. - Estimulantes de receptores B2 adrenrgicos: Salbutamol - Frmacos Parasimpaticolticos: Bromuro de ipratropio Teofilina

MECANISMO DE ACCION

Su mecanismo de accin no est claro, se piensa que es porque las xantinas interfieren en el desplazamiento el in Ca por mecanismos no conocidos. Es muy activa como relajante de fibra muscular lisa principalmente en bronquios y vasos pero tambin estimula actividad cardiaca, ( la actividad del SNC y ( la diuresis. Se suele administras por va oral con buena absorcin, amplia distribucin, pasa BHE, placentaria y existe en leche materna. Su unin a protenas es del 50-60 %. El 90% de teofilina se degrada por va oxidativa a nivel heptico y pudiendo producirse saturacin de su propio metabolismo. Su aclaracin depende de unos factores: edad, peso y tabaquismo. Su velocidad de eliminacin esta ( en nios, fumadores, en casos de acidosis y por el contrario su velocidad de eliminacin ( en ancianos, obesos, cirrosis e infecciones virales.

RAM (REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Ram: - A nivel gstrico: irritacin gastrointestinal - A nivel SNC: nerviosismo y agitacin - Cardiaco: taquicardia Si ( fuertemente las dosis (concentraciones de 40 mg/ml o ms, lo normal 10-15 mg/ml), aparecer: - Vmitos en poso de caf - Gran deshidratacin - Alucinaciones.

5.2 ANTITUSIGENOS, MUCOLITICOS Y EXPECTORANTES.

De todas las enfermedades que afectan al aparato respiratorio, la tos, sin lugar a dudas, es el sntoma ms usual y el que afecta en mayor grado a todo tipo de pacientes. Este hecho justifica plenamente que los medicamentos que incorporan activos antitusgenos y expectorantes se requieran en las oficinas de farmacia, especialmente en los meses ms fros, con elevada frecuencia. El consejo farmacutico en todos estos casos ser una herramienta fundamental para el correcto tratamiento de la molesta afeccin respiratoria. Es importante recordar que habr que prestar una especial atencin a nios y ancianos.

La tos, aunque se da la posibilidad de que pueda inducirse voluntariamente, es un acto reflejo con actividad predominantemente protectora del rbol respiratorio. En este acto se expulsa aire a gran velocidad procedente de los pulmones. El mecanismo de defensa mecnico que ofrece la tos, junto con el sistema mucociliar y el peristaltismo bronquial, est destinado a expulsar de las vas respiratorias tanto las partculas extraas introducidas junto con el aire inspirado como las secreciones mucosas presentes en estas vas. La tos tambin puede ser un signo patolgico de una condicin que requiera por sus caractersticas atencin mdica.

En trminos generales, la tos puede considerarse como el mejor y ms eficaz sistema de defensa del organismo frente a una agresin interna o externa que afecte al aparato

respiratorio. nicamente en un porcentaje muy bajo de los casos deber tratarse como un fenmeno social o psquico.

Es interesante precisar que, desde el punto de vista epidemiolgico, es extremadamente difcil establecer datos que reflejen fielmente la realidad de un trastorno tan frecuente y tan inespecfico como la tos.

CLASIFICACION

ANTITUSIVO Los ingredientes antitusivos de los remedios hacen que dejes de toser. La supresin de la tos puede tener lugar mediante accin central por induccin de una depresin del centro bulbar o por aumento del umbral en las zonas reflexgenas perifricas.

Podemos distinguir dos grandes grupos: opiceos y no opiceos.

Opiceos

La codena, dihidrocodena, dionina, folcodina, dimemorfano y dextrometorfano son alcaloides de origen natural o sinttico derivados del opio. Con fines estrictamente antitusgenos se emplean los de menor actividad analgsica. La codena tiene la consideracin de antitusivo de accin central cabeza de serie, por lo que acta como punto de partida en la comparacin del efecto antitusivo de todos los dems activos del grupo.

La codena, tambin denominada metilmorfina, posee un buen efecto sedante sobre la tos. La dosis oral de codena es de 15-30 mg cada 4-6 h en adultos. No se recomienda su prescripcin a nios muy pequeos, a los que como mximo se administrar 3 mg si su edad es > 1 ao y 6 mg a nios de 1-5 aos.

El dextrometorfano es el antitusivo de eleccin en pediatra y durante el embarazo. En dosis de 15 mg cada 4-6 h en adultos, 6-8 mg en nios de 6-12 aos y 4-5 mg en nios de 1-5 aos no causa depresin respiratoria, puede llegar a reducir ligeramente la secrecin bronquial y su actividad adictiva se considera mnima.

La focoldina, como principal diferencia frente a la codena, presenta una duracin de la accin ms prolongada y un grado ligeramente superior de depresin respiratoria. No presenta actividad analgsica, no produce estreimiento ni causa farmacodependencia. Se administra en dosis de 10 mg cada 4 h en adultos y 5 mg en nios.

No opiceos

Estos frmacos incluyen activos con actividad anticolinrgica/antihistamnica, por lo que su accin antitusiva es consecuencia de la capacidad de bloquear la neurotransmisin colinrgica y de la relajacin de la musculatura lisa bronquial (cloperastina, clofenadol, guaimesal). Tambin estn incluidos en este apartado los

antiinflamatorios (oxolamina) y otros frmacos como levodropropicina, fominobeno, noscapina, dropropicina, etc.

MUCOLTICO

De manera similar a un expectorante, las drogas mucolticas alivianan, aflojan y finalmente limpian los mocos tus vas areas. Son los frmacos que modifican las caractersticas fisicoqumicas de la secrecin traqueobronquial, de manera que la expectoracin resulte ms fcil y cmoda. Por consiguiente, el tratamiento farmacolgico destinado a mejorar los trastornos de la secrecin bronquial para lograr efectividad, especialmente en los pacientes que presentan congestin y dificultad para expectorar, no deber abordarse de forma aislada, sino complementarse con una serie de medidas higienicodietticas bsicas.

EXPECTORANTE Un expectorante es una medicacin que ablanda los mocos de los pulmones, la trquea y los bronquios para que te sea ms sencillo expulsarlos. Son frmacos cuyo objetivo principal consiste en facilitar la expulsin del esputo, bien porque aumenta su volumen hdrico, bien porque se estimula el reflejo de la tos o por estimulacin del movimiento ciliar, que impulsa la secrecin hacia la faringe para que se expulse por expectoracin o deglucin.

Los expectorantes son sustancias capaces de incrementar el volumen de las secreciones bronquiales o de estimular los mecanismos para su eliminacin, por expulsin o deglucin. Destacan los de activacin refleja, accin directa y accin mixta:

Activacin refleja: guayacolato de glicerilo (guaifenesina), ipecacuana, cloruro amnico y polgala (saponinas).

Accin directa: esencias, blsamos y vapor de agua. Accin mixta: yoduro potsico.

La utilidad de los mucolticos y expectorantes se ha puesto en duda, aunque hay numerosos ensayos clnicos que muestran la alta valoracin de estos dos tipos de frmacos de accin solapada por parte de los pacientes. De hecho, el nico agente mucoltico que presenta una clara eficacia es la dornasa alfa, en el tratamiento de la fibrosis qustica. Para el resto de mucolticos y expectorantes no existe una evidencia clnica demostrable. Sin embargo, es frecuente que los pacientes argumenten una impresin subjetiva de mejora de la sintomatologa.

MECANISMOS DE ACCION

Derivados de los aminocidos o azufrados

Su mecanismo de accin se debe a que son derivados azufrados con grupos tilicos (-SH) libres que son capaces de reaccionar con los puentes disulfuro (-S-S) del aminocido cistina, responsable del mantenimiento de la estructura terciaria (tridimensional) de las glucoprotenas constituyentes del moco, provocando la desnaturalizacin de stas ltimas y la fluidificacin del moco. En este grupo se encuentran la acetilcistena y la carboximetilcistena.

Derivados de la vasicina

La vasicina es un alcaloide de la planta Adhatoda vasica, empleada en el tratamiento del asma en la medicina popular de la India. Son sustancias con propiedades intermedias, entre mucolticas y expectorantes. No se conoce con certeza su mecanismo de accin, aunque se estima que podran actuar como irritantes locales glandulares, incrementando el volumen de las secreciones (propiedad expectorante) y ejerciendo, adems, un efecto mucoltico. Posiblemente, actan activando la sntesis de sialomucinas en las clulas globulares, permitiendo que se reestablezca el estado normal de la viscosidad y de la elasticidad de las secreciones bronquiales y facilitando su transporte mucociliar. En este grupo se encuadran la bromhexina y el ambroxol. La bromhexina es el frmaco de referencia del grupo y el ambroxol es un metabolito fisiolgico de sta. Curiosamente, la bromhexina ha demostrado incrementar la concentracin de varios antibiticos en las secreciones bronquiales. Consecuentemente, suele asociarse al uso de antibiticos en el tratamiento de afecciones broncopulmonares de origen bacteriano.

Enzimas

Destacan la dornasa alfa, la tripsina y la quimiotripsina. La dornasa alfa es una ADNasa que fragmenta las cadenas de ADN, produciendo la licuefaccin del moco. Resulta til en enfermedades, como la fibrosis qustica (mucoviscidosis), que se caracterizan por la existencia de un moco hiperviscoso (rico en ADN) por la masiva infiltracin de neutrfilos en las vas rspiratorias infectadas. Se asocia a mejora de la funcin respiratoria y disminucin de la incidencia de infecciones.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Mecanismo de accion Los expectorantes ejercen su accin dependiendo del agente. Por ejemplo: en la estimulacin refleja se produce licuefaccin y aflojamiento de las secreciones del tracto respiratorio, como respuesta a la irritacin del tracto gastrointestinal producida por el agente los productos que contienen yodo, estimulan de manera directa e indirecta la produccin de fluidos en el tracto respiratorio.

Efectos farmacolgicos: Afectan principalmente los tractos gastrointestinal y respiratorio

Usos terapeuticos

Se usan para aliviar la tos improductiva que suele producir por ejemplo el resfro comn, la bronquitis, la laringitis, la faringitis, la tos ferina , la influenza y el sarampin. Tambin pueden utilizarse para suprimir la tos ocasionada por la sinusitis paranasal crnica.

INDICACIONES

Antes de formular un antitusgeno hay que tener en cuenta:

1. La tos es un mecanismo de defensa o un indicador de enfermedad subyacente. 2. Verificar las posibilidades para el tratamiento de enfermedades causantes de tos crnica: asma, EPOC, tuberculosis, enfermedad cardiaca. 3. Irritacin-broncoespasmo-tos = tratar con broncodilatadores 4. Indagar acerca del consumo de medicamentos causantes de tos: IECA, B-Bloqueadores. 5. Indicacin de antitusgenos: tos seca, improductiva. 6. Contraindicado en nios menores de 2 aos, a excepcin de tosferina evaluando riesgo/beneficio. 7. En tos por irritacin se puede tratar con administracin de sustancias azucaradas o aplicacin de ungentos.

RAM

UNIDAD VII.- FARMACOLOGIA DEL APARATO DIGESTIVO.

7.1. FARMACOLOGIA DE LOS TRASTORNOS DE LAS SECRECIONES

ANTISECRETORES.

Como se dijo, la secrecin gstrica se determina por tres agonistas principales: Histamina, Acetilcolina y Gastrina, que interactan a travs de una va final comn de

accin en la bomba de protones H+ - K+ - ATPasa. As, pueden existir diversos grupos de frmacos con accin antisecretora, que se detallan a continuacin:

Antagonistas de los Receptores H2

Son bloqueadores altamente selectivos de los receptores histaminrgicos H2. Representantes de estos frmacos son la cimetidina, la ranitidina, la famotidina y la nizatidina. Todos tienen una similar eficacia farmacolgica, causando pocos efectos fisiolgicos fuera de la modificacin de la secrecin gstrica.

Farmacocintica: en general, estos frmacos tienen una muy buena absorcin al administrarse por va oral, con biodisponibilidad limitada por el efecto del primer paso por el hgado. La concentracin mxima se alcanza en 1-2 h, con T1/2 de 2-3 h. Ocurre metabolismo heptico parcial, con excrecin renal, en parte de droga inalterada y en parte de metabolitos.

Efectos adversos: son poco comunes e incluyen alteraciones de lactancia, ginecomastia, efectos que se ven mediados por aumento de la actividad de la prolactina: esto se ve generalmente en casos de terapias largas con altas dosis de cimetidina. Tambin pueden producirse cefaleas; mareos y confusin; nuseas y vmitos.

Interacciones: en primer lugar, ha de considerarse que todo agente que afecte la secrecin gstrica tiene el potencial para afectar la absorcin de otras drogas. Sin embargo, la interaccin de mayor relevancia es la que se produce con respecto a la cimetidina, la cual es capaz de inhibir la actividad del citocromo P450, por lo que altera el metabolismo de diversos frmacos, incluyendo la fenitona, la teofilina, la warfarina, el propranolol, el fenobarbital, etc. Adicionalmente, la cimetidina inhibe la secrecin tubular de la procainamida, por lo que los niveles de este frmaco aumentan. Se cree que estos frmacos una ligera inhibicin del metabolismo del etanol.

Usos clnicos: en primer lugar, son drogas tiles en el tratamiento de las lceras gastroduodenales, as como en el Sndrome de Zollinger - Ellison y el reflujo gastroesofgico. Otros usos incluyen la esofagitis de reflujo, las lceras de estrs, el sndrome de intestino corto y diversos estados hipersecretores.

Inhibidores de la H+,K+-ATPasa

Son inhibidores irreversibles y selectivos de la bomba de protones. Representantes de este grupo son el omeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol.

Farmacocintica: el omeprazol, prototipo de este grupo, tiene absorcin variable por va oral, pero su biodisponibilidad es generalmente de un 70 %. Pese a que tienen vida media relativamente corta (0,5-1,5 h), el efecto farmacolgico es relativamente persistente, por el carcter irreversible de la interaccin. La biotransformacin es heptica, con excrecin renal de metabolitos.

Efectos adversos: poco comunes; incluyen alteraciones gastrointestinales diversas y otros menos frecuentes, como cefalea, mareos, rash, aumento transitorio de las transaminasas, etc.

Interacciones: a ms importante es la relacionada con la capacidad de inhibir la actividad del citocromo P450, alterando el metabolismo de diversas drogas, aunque con menor intensidad que la cimetidina.

Usos clnicos: tratamiento de las lceras ppticas, del Sndrome de Zollinger - Ellison y el reflujo gastroesofgico.

Otros Frmacos Antisecretores

Dada la fisiologa de la secrecin gstrica, pueden determinarse tres puntos adicionales de inhibicin de la secrecin gstrica:

Accin de las prostaglandinas: el misoprostol es un derivado metilado de la PGE1, que rene una accin inhibitoria de la secrecin con la accin protectora de la mucosa gstrica. Es el frmaco de eleccin en las lceras inducidas por administracin de AiNEs, que se producen justamente por alteracin del mecanismo de las prostaglandinas.

Accin antimuscarnica: los frmacos antimuscarnicos en general inhiben la secrecin gastrointestinal, pero suelen causar muchos efectos indeseables por su poca selectividad. La pirenzepina y la telenzepina son frmacos que bloquean con alguna selectividad al receptor M1, por lo que tienden a reducir la secrecin gstrica. Igualmente, estn en estudio algunas drogas, como la galamina, que actuaran modulando alostricamente la accin muscarnica.

Anlogos de la somatostatina: Octretido, lanretido: drogas que afectan la funcin hormonal normal, generando inhibicin de la secrecin de clulas parietales, al parecer a travs de una accin mixta: directa en divchas clulas o por disminucin de la actividad de la gastrina. Slo existen formulaciones intravenosas, restringindose su uso (experimental) al tratamiento de tumores gastrointestinales euroendocrinos.

ANTIACIDOS

Son bases dbiles, que ejercen su accin sobre el producto

final de la secrecin gstrica, es decir sobre el cido clorhdrico, al cual, administrados en

cantidades suficientes, Los anticidos reducen la acidez de los fluidos gstricos por

neutralizar la secrecin gstrica. Muchos compuestos y combinaciones con anticidos estn

disponibles para uso clnico, ellos varan en su potencia para neutralizar el cido gstrico y se

relacionan con efectos adversos. Son capaces de neutralizar, a travs de una reaccin qumica

como esta:

HCl + XOH H2O + XCl

Esta reaccin puede hacer que el pH gstrico, que normalmente puede alcanzar valores tan bajos como 1, tome un valor de alrededor de 5.

Agentes: se encuentran en presentaciones lquidas o en tabletas. Algunos de los ms usados son el Hidrxido de Aluminio [Al(OH)3], el hidrxido de

Anticidos

Bicarbonato

Hidrxido de Aluminio

Hidrxido de Magnesio

Magnesio [Mg(OH)2] el Carbonato de Calcio CaCO3] y el Bicarbonato de Sodio [NaHCO3].

Efectos adversos: son frmacos de toxicidad baja, pero pueden generar en algunos casos trastornos hidroelectrolticos, incluyendo casos raros de alcalosis franca. Tambin pueden generar cierta retencin lquida, amn de los sndromes clnicos relacionados con la administracin excesiva de algn in (Hipofosfatemia, Hipercalcemia, Hipermagnesemia, etc.). el hidrxido de magnesio presenta efectos catrticos, mientras que el de aluminio tiende a generar constipacin, por lo que se recomiendan las combinaciones de ambos.

Interacciones: debidas principalmente a la interaccin con la absorcin y/o eliminacin de otras drogas (alteracin de los pHs gstrico y urinario), por lo que disminuyen la biodisponibilidad de compuestos de hierro, teofilina, quinolonas, tetraciclinas, isoniacida, ketoconazol, etc; mientras que, por otra parte, pueden aumentar la absorcin de sulfas, levodopa, etc. Pueden disminuir el metabolismo heptico ranitidina y aumentar la eliminacin de ciertos frmacos como la aspirina y el fenobarbital.

Usos: lcera pptica, Reflujo Gastroesofgico, Profilaxis de las lceras de estrs.

PROTECTORES DE LA MUCOSA

Los frmacos prootectores de la mucosa no son iguales que los medicamentos

anticidos (almagato, algeldrato, bicarbonato sdico,) ni tampoco utilizan el mismo

mecanismo de accin que los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,

lansoprazol, pantoprazol,). Su misin, tal y como viene asignada en su

nomenclatura, es la de proteger la mucosa del tracto gastrointestinal de todo aquello

que la pueda afectar y perjudicar tales como las enzimas digestivas o la propia

secrecin cida. Debido a sus caractersticas tambin poseen una accin antisecretora

y antilcera pptica segn el principio activo ya que son muy diversos. Entre los ms

conocidos estn: -

SUCRALFATO (Antepsin) ACEXAMATO DE ZINC DOSMALFATO MISOPROSTOL SUBCITRATO DE BISMUTO

SUCRALFATO. Se usa para el tratamiento de la lcera gstrica o duodenal, as como para el tratamiento sintomtico de la hiperacidez gstrica o hiperacidez asociada a lcera pptica. Tambin se combina con otros frmacos ya que sirve para prevenir la hemorragia gastrointestinal en los enfermos graves. - En general, estas drogas actan favoreciendo los mecanismos fisiolgicos de proteccin de la mucosa gstrica y/o funcionando directamente como protectores ("de cobertura").

ACEXAMATO DE ZINC

Provoca que la liberacin de histamina disminuya en los histaminocitos y los mastocitos de la mucosa gstrica, por lo que el HCl gstrico (cido clorhdrico) tambin disminuir. A su vez, el mecanismo de accin tambin implica la estimulacin de la PGE2 (prostaglandina E2), asociada a los procesos citoprotectores que lo que hacen es producir ms mucosa. Su uso mdico es para el tratamiento de la lcera gstrica o duodenal, y para las lesiones gastrointestinales que han sido causadas por antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). DOSMALFATO Cuando el pH es cido, entonces forma un gel muy espeso que reacciona con varios componentes o agentes secretores, entre ellos, la pepsina. Este gel reduce la actividad de la pepsina y tiene una actividad dudosa ante la activacin de la PGE2. Actualmente, se emplea para la prevencin y el tratamiento de aquellas lesiones gastroduodenales que han sido inducidas por tratamiento crnico o abuso persistente de AINEs. MISOPROSTOL Este principio activo es un anlogo de la PGE1 (prostaglandina E1), o sea, posee una estructura qumica muy similar. Por tanto, tiene la capacidad de unirse a los receptores de las clulas parietales para inhibir la produccin de cido (HCl). A su vez, aumenta la produccin de moco y bicarbonato, disminuyendo la pepsina. Se usa para el tratamiento de la lcera gstrica o duodenal, as como la prevencin de la lcera gstrica que ha sido inducida por AINEs. SUBCITRATO DE BISMUTO Adborse pepsina (reduce su actividad) y forma una capa sobre la mucosa gstrica con efecto citoprotector. Todo esto hace que disminuya el dao sobre las ulceraciones o perforaciones que puedan haber o existir en la mucosa. Algunos estudios muestran una ligera actividad a la hora de estimular la produccin de moco, prostaglandinas y aumentar los niveles de bicarbonato del organismo. Esta indicado para el tratamiento de la gastritis crnica asociada al Helicobacter pylori, pero tambin al tratamiento de la lcera gstrica o duodenal.

CLASIFICACION

Agentes de Cobertura

Estos agentes incluyen al Sucralfato (sulfato de sacarosa aluminio) y a los preparados de Bismuto coloidal (subsalicilato de Bismuto). Su accin, fundamentalmente local, est mediada por la propiedad que tienen de fijarse de manera selectiva al tejido necrtico presente en la base de las lceras. Sin embargo, tambin tendran alguna capacidad de aumentar la sntesis de prostaglandinas, con posible aumento en la secrecin de moco y bicarbonato.

Carbenoxolona

Es un derivado del cido glicirrcico, capaz de alterar la composicin y cantidad del moco gstrico. Tiene cierto efecto mineralocorticoide, que ha limitado su uso.

Anlogos de las prostaglandinas

MECANISMO DE ACCION

Aparte del efecto en la secrecin, estas drogas ejercen accin protectora, aparentemente favoreciendo de la secrecin de moco y bicarbonato en la mucosa gstrica.

Las complicaciones gastrointestinales incluyendo diarrea y constipacin son los efectos adversos ms comunes asociados a la terapia con anticidos. Las sales de magnesio seasocian ms frecuentemente a diarrea de tipo osmtica dosis dependiente, mientras que las sales de aluminio y calcio son ms frecuentemente asociadas a constipacin.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Todos ellos compiten con la histamina de forma especfica y reversible a la altura del

receptor H2 encargado de estimular la produccin de cido por la clula parietal,

inhibindola en relacin estricta con la dosis y el nivel plasmtico. Puesto que la

histamina ejerce un efecto sinrgico sobre la secrecin cida provocada por los

restantes secretagogos, los antagonistas H2 disminuyen parcialmente la produccin

de ClH desencadenada por acetilcolina y pentagastrina con lo que muestran un

espectro inhibitorio amplio. Por ello reducen la secrecin cida basal y la provocada

por estmulos fisiolgicos, como los alimentos, la distensin gstrica, etc., aunque la

potencia de esta accin difiere bastante entre los diversos antagonistas H2.

La cimetidina es el agente con menor potencia inhibitoria cida, siendo la famotidina la ms potente, mientras que la ranitidina, nizatidina y ebrotidina ocupan un lugar intermedio (tabla 45-1). Sin embargo, desde un punto de vista teraputico, esta diferencia en potencia no implica divergencias en el grado de disminucin de la produccin cida, limitndose a condicionar variaciones en las dosis de cada producto necesarias para conseguir un mismo nivel de reduccin.

INDICACIONES RAM (REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

A pesar de la frecuente administracin de antagonistas H2 y de la amplia distribucin anatmica de los receptores H2, sus efectos adversos son muy reducidos en nmero y de muy escasa importancia. En un grupo de frmacos tan homogneo, las diferencias probadas en el perfil toxicolgico de cada

sustancia, por mucho que sean estadsticamente significativas, son prcticamente

irrelevantes desde un punto de visto clnico y adems se correlacionan directamente

con el tiempo que lleva en el mercado cada agente particular.

a) Desarrollo de tolerancia. Transcurrido algn tiempo de tratamiento con antagonistas H2 existen casos en que su efectividad antisecretora disminuye. Aunque los mecanismos implicados en este fenmeno no estn claros, se sugiere que el bloqueo continuado del receptor H2 desencadena un efecto doble: 1) sensibilizacin de otros mecanismos estimulantes de la produccin cida independientes de la accin secretagoga de la histamina (re- flejos colinrgicos vagales o actuacin de la gastrina) y 2)desensibilizacin de los mecanismos inhibitorios de la produccin de H+, en particular los mediados por la somatostatina. A la hora de explicar los posibles procesos involucrados, hay que recordar que no son generales para todos los antisecretores ya que no hay descritos casos de tolerancia con el omeprazol. En cualquier caso, la importancia de esta tolerancia a los antagonistas H2 es relativa porque: 1) est limitada a una pequea proporcin de pacientes con lceras tericamente refractarias; 2) es fcilmente corregible (aumentando la dosis de antagonista H2, volviendo a la dosificacin doble maana/noche o cambiando de antisecretor), y 3) no tiene excesiva trascendencia en el proceso de cicatrizacin ulcerosa o en la prevencin de las posibles recidivas. b) Hipersecrecin cida de rebote. Tras tratamientos superiores a 4 semanas, la interrupcin sbita de la medicacin provoca cierto grado de hipersecrecin cida de rebote, sobre todo de la nocturna. La naturaleza de los procesos involucrados guarda similitud con los descritos para explicar el desarrollo de la tolerancia. Se ha argumentado la existencia de una sensibilizacin tanto de los receptores H2 como de los mecanismos estimulantes de la secrecin cida, especialmente la gastrina. Si bien es cierto que los niveles de gastrina se incrementan durante la terapia con antagonistas H2 , tambin lo hacen cuando se emplean otros antisecretores como el omeprazol y en este ltimo caso no se ha descrito hipersecrecin de rebote. c) Efectos sobre el sistema nervioso central. Las manifestaciones ms frecuentes son dolor de cabeza, delirio, psicosis, confusin, desorientacin, alucinaciones, hostilidad, irritabilidad, agitacin u otros cambios en el estado mental. Estas alteraciones se observan con todos los antihistamnicos, con independencia de su actuacin sobre los receptores H1 o H2 , y probablemente reflejan el paso de la barrera hematoenceflica y su interaccin con receptores histamatrgicos cerebrales.

7.2 FARMACOLOGIA DE LOS TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD Y EL VOMITO.

ANTIHEMETICOS Frmaco o sustancia que suprime o disminuye el vmito. Son los medicamentos que ayudan a prevenir y a controlar las nuseas y los vmitos. Antiespasmdicos: medicamentos que ayudan a disminuir o detener los espasmos musculares de los intestinos. (REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

puede producir somnolencia y debe ser utilizado con precaucin en pacientes que deben conducir o manejar maquinaria. Adems, las bebidas alcohlicas y otros frmacos que deprimen el SNC pueden incrementar la somnolencia. En casos de traumas en la cabeza, el dimenhidrinato puede interferir con los exmenes neurolgicos. En los pacientes con epilepsia, el dimenhidrinato puede desencadenar una crisis, por lo que se recomienda precaucin al administrar el frmaco a estos pacientes.

En los pacientes con enfisema, enfermedad pulmonar crnica obstructiva (EPOC), bronquitis crnica o asma, el dimenhidrinato puede empeorar la situacin al aumentar la viscosidad de las secreciones bronquiales. Debe evitarse el uso de este frmaco durante una crisis de asma o en la excerbacin de la EPOC, aunque estas enfermedades no excluyen su utilizacin si fuera necesario,

Nombre genrico Nombre comercial

Tietilperazina torecan

Dimenhidrinato

biodramina cinfamar infantil cinfamar unidosis contramareo orravan valontan

Escopolamina buscapina

Meclozina chiclida dramine navicalm

Betahistina fidium serc

Granisetron kytril

Ondansetron yatrox zofran

Tropisetron navoban

Cinitaprida cidine

Cisaprida

arcasin fisiogastrol kelosal kinet prepulsid trautil

Cleboprida clanzoflat cleboril flatoril

Domperidona domperidona gamir motilium

Metoclopramida aeroflat polidasa primperan

Cleboprida / dimeticona aeroflat aerored enterosilicona clanzoflat pankreoflat polidasa primperam complex

Claboprida /simeticona cleboril clanzoflat flatoril

Metoclopramida / dimeticona

aero plus aeroflat kestomal primperam complex

LAXANTES

Los laxantes se usan a corto plazo para aliviar los sntomas del estreimiento en aquellas personas que deben evitar hacer mucho esfuerzo durante las evacuaciones intestinales, ya que sufren de enfermedades cardacas, hemorroides y problemas de otro tipo. Funcionan ablandando las heces, lo que facilita su evacuacin. Los laxantes vienen en forma de cpsulas, pastillas, solucin lquida y jarabe para tomar por va oral. Los laxantes generalmente se toman a la hora de acostarse. Siga cuidadosamente las instrucciones en la etiqueta del medicamento y pregntele a su doctor o farmacutico cualquier cosa que no entienda. Use el medicamento exactamente como se indica. No use ms ni menos que la dosis indicada ni tampoco ms seguido que lo prescrito por su doctor. RAM.(REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Aunque los efectos secundarios de los laxantes no son comunes, podran llegar a presentarser. Dgale a su doctor si cualquiera de estos sntomas se vuelve severo o si no desaparece:

retortijones malestar estomacal irritacin en la garganta (provocado por la solucin lquida oral)

ANTIDIARREICOS

Los antidiarreicos son medicamentos que ayudan a quitar la diarrea y se pueden tomar sin receta mdica. Diarrea: Es la presencia de heces acuosas, sueltas y frecuentes. La diarrea se considera crnica (prolongada) cuando se ha presentado este tipo de heces sueltas o frecuentes durante ms de 4 semanas. Los medicamentos de venta libre son medicamentos que puede comprar sin una receta mdica del mdico. Algunos medicamentos de venta libre pueden ayudarle a sentirse mejor si tiene diarrea. Estos se conocen como medicamentos antidiarreicos. Los medicamentos antidiarreicos incluyen loperamida (1 nombre de marca: Imodium) y subsalicilato de bismuto (2 nombres de marca: Kaopectate, Pepto-Bismol). El subsalicilato de bismuto tambin se puede usar para malestar estomacal y como un antiemtico (un medicamento que trata la nusea y el vmito). MEDICAMENTOS ANTIDIARREICOS. Loperamida trabaja al bajar el ritmo en que se mueven las cosas a travs de sus intestinos. Esto permite que se absorba ms lquido de manera que tenga menos diarrea y heces ms formadas. Subsalicilato de bismuto funciona al balancear la forma en que se mueven los lquidos a travs de sus intestinos. Tambin reduce la inflamacin y evita el crecimiento de determinadas bacterias y virus que ocasionan la diarrea en el estmago y los intestinos.

UNIDAD VII: FARMACOLOGIA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS.

8.1 CONSIDERACIONES GENERALES DE LA UTILIZACION DE FARMACOS EN PROCESOS INFECCIOSOS.

CLASIFICACION

LOS FRMACOS antimicrobianos, que se cuentan entre los ms ampliamente prescritos por los mdicos por sus rpidos y decisivos resultados teraputicos, pueden presentar inconvenientes muy serios, evitables con una administracin prudente.La clasificacin de los quimioterpicos antimicrobianos actualmente disponibles (antibiticos, sulfamidas, etc.) puede basarse en diferentes criterios. Pueden as reagruparse segn su mecanismo de accin o bien segn su eficacia clnica. Todos ellos, sin embargo, responden en gran parte a una serie de requisitos fundamentales: la sustancia antimicrobiana debe actuar de forma selectiva sobre los agentes infecciosos, acabando con ellos ms que bloqueando su crecimiento; una vez absorbida por el organismo, su accin no debe resultar inhibida o reducida por los constituyentes orgnicos, sino desplegarse rpidamente y mantener durante un tiempo lo suficientemente largo sus propiedades antimicrobianas; su toxicidad debe ser tolerable a dosis teraputicamente tiles.

Los principales grupos de frmacos a considerar son: Antibacterianos Preparados de antibiticos y corticoides

Antifngicos

Antiparasitarios Antivirales Antibacterianos: Los colirios y las pomadas con antibiticos se administran por va tpica. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el frmaco puede absorberse y alcanzar la circulacin sistmica. En las formas farmacuticas se usan los antibiticos con amplio espectro como cloramfenicol, gentamicina y neomicina. El cido fusdico se indica en las infecciones ocacionadas por Staphylococcus en tanto que los preparados de gentamicina y de tobramicina se usan en los procesos infecciosos producidos por Pseudomona aeruginosa. Las formas farmacuticas oculares, generalmente contienen antibiticos que se usan raramente para las infecciones sistmicas. Los antibiticos sistmicos se prescriben generalmente en las infecciones severas junto a los colirios y/ pomadas. Los preparados de antibiticos y corticoides: slo se deben utilizar cuando son prescriptos por el oftalmlogo. "El tratamiento con corticoides, con o sin antibiticos, empeora las lceras dendrticas causadas por el virus del herpes zoster, hasta el punto de poder causar prdida de visin o incluso la prdida del ojo. En pacientes con glaucoma tampoco deben utilizar ste tipo de combinacin ya que el corticoide est contraindicado, salvo en ciertos tipos especficos de la mencionada patologa". Antifngicos: Los frmacos antifngicos estn indicados en la queratitis fngica, escleritis, endoftalmitis, mucormicosis y canaliculitis. En los ltimos aos debido al mayor nmero de pacientes inmunodeprimidos se observa una mayor incidencia de las infecciones fngicas. Antiparasitarios: Las infecciones oculares por parsitos se manifiestan como uveitis y con menos frecuencia como conjuntivitis, queratitis y retinitis.

Antivirales: Los antivirales en oftalmologa se indican en la queratitis viral, el herpes zoster oftlmico y la retinitis. ltimamente hay un gran desarrollo de nuevos frmacos antivirales debido a la aparicin del SIDA y de otras inmunodeficiencias (trasplantes y quimioterapia).

MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de accin de estas sustancias interfiere en los procesos vitales de los microorganismos infecciosos, en el caso de los antimicrobianos, y en los de las clulas neoplsicas por cuanto respecta a los antitumorales. Ello se produce interfiriendo lo menos posible en los procesos fisiolgicos del organismo. Los antibiticos se diferencian de los dems frmacos quimioterpicos en que no son derivados de sntesis qumica, sino que se obtienen mediante cultivo a partir de microorganismos, como en el caso de la penicilina producida por un determinado tipo de bacteria. En el lenguaje comn se utiliza de forma impropia el trmino antibitico para hacer referencia a cualquier sustancia de accin antimicrobiana. Es ms correcto, sin embargo, considerar los antibiticos slo como importantes exponentes de la clase de los quimioterpicos antimicrobianos, es decir, de esos frmacos utilizados para combatir las infecciones.

ESPECTRO DE ACCION ACTIVIDAD DE UN FRMACO ANTIINFECCIOSO La actividad la definimos por: ESPECTRO ANTIBACTERIANO: conjunto de agentes patgenos que son aceptados por las concentraciones de antibiticos que se pueden alcanzar en el paciente sin que induzcan toxicidad.

Antibitico de amplio espectro: aquel antibitico que es capaz de influir sobre muchos tipos de bacterias. Ejemplo: tetraciclnas.

Antibitico de espectro reducido: aquel antibitico que slo es capaz de influir sobre unos pocos tipos de bacterias. Ejemplo: penicilina.

La inmensa mayora acta sobre numerosas bacterias y numerosas bacterias son afectadas por varios antimicrobianos, esto nos lleva a hacer una seleccin del antibitico con el fin del beneficio del paciente. Actualmente ha aparecido el problema de la resistencia de los microorganismos a los antibiticos. ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Los agentes antimicrobianos se comportan como:

Bactericidas: producen la muerte de los agentes antiinfecciosos. Beta- lactmicos. Aminoglucsidos. Rifampicina. Vancomicina.

RESISTENCIAS Los antibiticos son frmacos que se utilizan para tratar las infecciones bacterianas. Por desgracia, cada vez son ms las bacterias que desarrollan resistencia a los antibiticos con los que contamos en la actualidad. Esta resistencia se desarrolla en parte debido al excesivo uso de los mismos. En consecuencia, constantemente se estn desarrollando nuevos antibiticos para combatir bacterias cada vez ms resistentes. Finalmente, las bacterias tambin se harn resistentes a los antibiticos ms nuevos.

Los antibiticos se clasifican segn su potencia. Los antibiticos bactericidas destruyen las bacterias, mientras que los antibiticos bacteriostticos simplemente evitan que stas se multipliquen y permiten que el organismo elimine las bacterias restantes. Para la mayora de las infecciones, ambas clases de antibiticos parecen igualmente eficaces, pero si el sistema inmunitario est debilitado o la persona tiene una infeccin grave, como una endocarditis bacteriana o una meningitis, un antibitico bactericida suele ser ms eficaz.

Eleccin de un antibitico

Los mdicos pueden optar por un antibitico para tratar una infeccin en particular basndose en una suposicin acerca de cul creen ellos que es el agente responsable del proceso. Adems, el laboratorio identifica de forma sistemtica la bacteria infectante y, con ello, ayuda al mdico a elegir un antibitico. Sin embargo, estas pruebas suelen tardar un da o dos en dar sus resultados y, en consecuencia, no pueden ser utilizadas para escoger el tratamiento inicial.

Incluso aunque se haya identificado el agente y se haya determinado en el laboratorio su sensibilidad a los antibiticos, la eleccin del frmaco no es tan simple. Las sensibilidades que se detectan en el laboratorio no siempre se corresponden con las que se presentan en el paciente infectado. La eficacia del tratamiento depende de factores tales como el grado de absorcin del frmaco por el flujo sanguneo, de qu cantidad del mismo alcanza los distintos fluidos corporales y con qu velocidad lo elimina el organismo. Adems, la seleccin de un frmaco tiene que tener en cuenta la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, los efectos secundarios que produce, la posibilidad de alergias u otras reacciones graves y el costo del mismo.

En ciertos casos es necesario recurrir a una combinacin de antibiticos para tratar infecciones graves, en particular cuando an se desconoce la sensibilidad de la bacteria a los mismos. Las combinaciones tambin son importantes para ciertas infecciones, como la tuberculosis, en la que las bacterias rpidamente desarrollan resistencia a la administracin de uno solo. A veces, la unin de dos de ellos tiene un efecto ms potente y estas combinaciones pueden ser utilizadas para tratar infecciones causadas por bacterias que resultan difciles de erradicar, como las Pseudomonas.

FACTORES QUE AFECTAN LA EFICACIA TERAPEUTICA La velocidad con que los frmacos entran y salen del organismo vara segn las personas. Son diversos los factores que afectan a la forma en que un frmaco se absorbe, distribuye, metaboliza y se excreta, as como su efecto final en el paciente. Entre otras causas, es distinta la respuesta a los frmacos debido a diferencias genticas o bien por estar tomando dos o ms frmacos que tienen una interaccin entre s, o por padecer enfermedades que influyan sobre los efectos del frmaco.

Gentica

Las diferencias genticas (heredadas) entre individuos afectan la cintica del frmaco, la velocidad de movimiento a travs del organismo. La farmacogentica es el estudio de las diferencias genticas en la respuesta a los frmacos.

Debido a su caractersticas genticas, algunas personas metabolizan los frmacos lentamente. Un frmaco puede acumularse en el organismo de tales personas y causar toxicidad. Otras tienen unas caractersticas genticas que les

permiten metabolizar los frmacos rpidamente. En este caso, un frmaco puede ser metabolizado tan rpidamente que su concentracin en la sangre nunca alcance los valores necesarios para ser efectivo. Algunas veces las diferencias genticas afectan el metabolismo del frmaco de otra manera. Por ejemplo, un frmaco administrado en dosis normales se metaboliza a velocidad normal. Pero en algunas personas, si se administra en dosis elevadas o con otro frmaco que utilice el mismo sistema para ser metabolizado, dicho sistema puede verse desbordado y entonces el frmaco alcanza concentraciones txicas.

Los mdicos deben individualizar la terapia para que el paciente reciba una dosis suficiente de frmaco que permita lograr un efecto teraputico con una toxicidad mnima. Deben seleccionar con precisin el frmaco; considerar la edad, el sexo y la talla del paciente, as como su dieta y origen tnico; as pueden determinar la dosis cuidadosamente. Este proceso se complica debido a la presencia de enfermedades, al uso de otros frmacos y al escaso conocimiento sobre las interacciones de estos factores.

En la farmacodinamia (accin de los medicamentos en el organismo), las diferencias genticas son menos frecuentes que en la farmacocintica (el modo en que el organismo afecta a los frmacos). A pesar de ello, las diferencias genticas son particularmente importantes en grupos tnicos.

Muchas personas poseen una baja actividad de N-acetiltransferasa, una enzima del hgado que ayuda a metabolizar algunos frmacos y varias toxinas. Las personas con baja actividad de esta enzima metabolizan muchos frmacos con lentitud y stos tienden a aumentar sus concentraciones en la sangre y a permanecer ms tiempo en el organismo que en las personas con alta actividad de N-acetiltransferasa.

Aproximadamente l de cada 1500 personas tiene valores bajos de

seudocolinesterasa, una enzima de la sangre que inactiva frmacos como la succinilcolina, que se administra junto con la anestesia para relajar los msculos

transitoriamente. Aunque esta

insuficiencia enzimtica no es frecuente, sus consecuencias son importantes. Si la succinilcolina no se desactiva, provoca la parlisis de los msculos, incluso de aquellos implicados en la respiracin. Esto

puede requerir el uso prolongado de un respirador.

La glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, o G6PD, es una enzima presente en los glbulos rojos que protege estas clulas de ciertas sustancias qumicas txicas. La incidencia de la deficiencia de esta enzima es alta en la etnia negra, representando alrededor del 10 por ciento en los varones y un poco menos en las mujeres.

FACTORES FARMACOCINETICOS

Factores que afectan la distribucin

Son mltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los ms importantes son los tres siguientes: los volmenes fsicos del organismo, la tasa de extraccin y la unin a protenas plasmticas y, o, tisulares.

Volmenes fsicos del organismo

Este concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando los frmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darn pie a las diferentes concentraciones del frmaco. As, dependiendo de la naturaleza qumica de ste, habr una especial predisposicin de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el lquido extracelular. Este volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el

organismo es tan slo aparente, pues conceptualmente se tratara del volumen necesario para contener de forma homognea en todo el organismo una cantidad determinada de frmaco, que viene dada por el nivel de la concentracin del mismo en el plasma. Desde el punto de vista fsico el Vd viene determinado por la siguiente

frmula: en donde es la cantidad total de frmaco en el cuerpo y la concentracin plasmtica del mismo.

Siendo la conocida, pues es equivalente a la dosis de frmaco administrada, la

frmula nos indica que la relacin existente entre y la es una relacin de

proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor menor y viceversa. O lo que es

lo mismo, que los factores que aumenten la disminuirn el valor del . Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmticas del frmaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta frmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de frmaco a administrar para conseguir una determinada concentracin de frmaco en el organismo (dosis de carga):

Este concepto tiene inters clnico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentracin de frmaco que sabemos es la ptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalizacin de un paciente).

Tasa de extraccin

Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano.6 Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extraccin va a depender de distintos factores:

Caractersticas del frmaco, entre ellas su pKa. Redistribucin tisular: En algunos frmacos se produce una distribucin rpida e

intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentracin plasmtica. Sin embargo otros tejidos ms lentos continan retirando frmaco del plasma, con lo que la concentracin en el primer tejido queda por encima de la plasmtica y por tanto sale frmaco del tejido hacia el plasma. Este fenmeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del frmaco en el tejido ms sensible: una inicial ms elevada y otra posterior consecuencia de la redistribucin tisular.

Diferencial de concentracin con los tejidos. Superficie de intercambio. Presencia de barreras naturales. Son obstculos a la difusin similares a las

encontradas en la absorcin. Las ms interesantes son: o Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.

o Barrera hematoenceflica: est localizada entre el plasma sanguneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encfalo. Dificulta la llegada de frmacos al mismo.

o Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de frmacos al feto, que pudieran ser txicos para el mismo.

Unin a protenas plasmticas

Artculo principal: Unin a protenas plasmticas

Algunos frmacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de protenas vehiculizadas en el plasma sanguneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, slo el frmaco que se encuentra diluido en el plasma ser capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unin del frmaco a las protenas plasmticas acta como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unin de frmacos y protenas es poco especfica y usualmente lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un frmaco puede ser desplazado de su unin a la protena por otra sustancia (u otro frmaco) y que en todo caso, la unin est sujeta a saturacin. Tambin, existe un equilibrio entre el frmaco libre en el plasma y el unido a protenas, por lo que la proporcin de frmaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentracin plasmtica y tisular del frmaco slo se ve alterado de forma significativa con ndices de fijacin a protenas plasmticas superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del frmaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacolgicas: un frmaco con un ndice de fijacin a protenas plasmticas inferior al 90%, si es desplazado de su unin a las protenas por otro frmaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 95%, pequeos desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentracin tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las protenas plasmticas quizs las de ms inters sean las albminas, por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras protenas de inters son las glicoprotenas, las lipoprotenas y en menor medida las globulinas.

Como podr comprenderse, situaciones clnicas que supongan modificacin de los niveles de protenas plasmticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un frmaco que presente ndices de unin a protenas plasmticas superiores al 90% ( 0,9).

ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS

ERRORES A EVITAR

Dosificacin y duracin del tratamiento inadecuadas. Son los errores que ms frecuentemente se cometen en materia de terapia antimicrobiana, adems del intil intento de curar con estos frmacos las infecciones vricas y la irresponsable tendencia a usar los frmacos antimicrobianos para cualquier tipo de fiebre, independientemente de su causa, como si los antibiticos y las sulfamidas fuesen antipirticos. El exceso de un frmaco antiinfeccioso puede considerarse siempre txico; no obstante, teniendo en cuenta todos los factores que influyen en la absorcin, la distribucin, la transformacin y la eliminacin del agente antiinfeccioso elegido, constituye buena regla en los procesos infecciosos sistmicos de cierta gravedad el recurrir a dosis superiores a las que se emplean en cuadros patolgicos de menor entidad. La dosis adecuada debe ir acompaada de una duracin suficiente del tratamiento, so pena de la inutilidad de la terapia y de la aparicin de repetidas recadas. La asociacin de antimicrobianos. Una prctica que ha de evitarse en todos los casos, porque potencialmente es fuente de numerosos inconvenientes, consiste en la asociacin, a menudo en proporciones fijas, de dos o ms tipos distintos de frmacos antiinfecciosos. Se ha comprobado, efectivamente que la asociacin de antimicrobianos es teraputicamente preferible a la administracin de los frmacos aislados slo en pocas, aunque importantes, situaciones patgenas (como la tuberculosis) y por tanto la mayora de las veces resulta intil y/o perjudicial. Se debe, por lo tanto, procurar que la terapia se base en el uso de un solo antimicrobiano. La interaccin con otros frmacos. Los frmacos antiinfecciosos presentan a menudo numerosas y complicadas interacciones con muchos otros frmacos. Es necesario tener este factor en cuenta para obtener el mximo efecto teraputico con el mnimo de inconvenientes.

8.2 ANTIBIOTICOS I.

ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS son una amplia clase de antibiticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactams, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la betalactamasa (-lactamasa); bsicamente cualquier agente antibitico que contenga un anillo -lactmico en su estructura molecular. Son el grupo ms ampliamente usado entre los antibiticos disponibles.

PENICILINAS Penicilinas de bajo espectro

Bencilpenicilina (Penicilina G)

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

Penicilina benzatina

Procana bencilpenicilina

Penicilinas penicilinasa-resistentes de bajo espectro

Meticilina

Dicloxacilina

Flucloxacilina

Oxacilina

Penicilinas de Amplio espectro susceptible a la Penicilinasa

Amoxicilina

Ampicilina

Aminopenicilina

Bicampicilina

Penicilinas de amplio espectro

co-amoxiclav (amoxicilina + cido clavulnico)

ampicilina/sulbactam

piperacilina + tazobactam

Penicilinas de espectro extendido

Piperacilina

Ticarcilina

Azlocilina

Carbenicilina

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas de primera generacin

Espectro moderado Gram positivas, y menor Gram negativas.

cefalexina

cefalotina

cefazolina

Cefalosporinas de la segunda generacin

Espectro moderado a Gram negativas (Haemophilus). De accin bactericida.

cefaclor

cefuroximaa

cefamandol

loracarbef

Cefalosporinas de segunda generacin

Espectro moderado contra Gram negativos y con actividad anti-anaerobia.

cefotetan

cefoxitina

Cefalosporinas de tercera generacin

Amplio espectro.

ceftriaxona

cefotaxime

cefixima

cefditoren

Amplio espectro con actividad anti-

Pseudomonas

ceftazidime

Cefalosporinas de cuarta generacin

Amplio espectro con actividad realzada

contra bacterias gram positivas y estabilidad

ante beta-lactamasasa.

cefepime

cefpirome

NUEVOS ANTIBIOTICOS

Carbapenems

Artculo principal: Carbapenem

Espectro ms amplio de los antibiticos beta-lactmicos.

imipenem con cilastatin.

meropenem

ertapenem

Monobactams

A diferencia de otros beta-lactmicos, no hay anillo fundido unido al ncleo del beta-lactamo. As, hay menos probabilidad de reacciones de sensibilidad cruzada.

Aztreonam

Inhibidores de las Beta-lactamasas (inhibidores suicidas)[editar]

Artculo principal: Inhibidores de betalactamasas

Los inhibidores de betalactamasa no tienen ninguna actividad antimicrobiana, sino que se administran conjuntamente con los antibiticos beta-lactmicos. Su propsito nico es prevenir la inactivacin de los antibiticos beta-lactmicos por beta-lactamasas ya que se unen irreversiblemente a stas y no tiene afinidad por PBP's. Las beta lactamasas son enzimas producidas por las bacterias que les da la habilidad de ser resistentes a la accin de los antibiticos beta-lactmicos (mecanismo de resistencia bacteriana).

cido clavulnico (Clavuronato)

tazobactam

sulbactam

BETALACTAMICOS Son bactericidas, de primera eleccin en numerosas infecciones, escasos efectos adversos y costo relativamente bajo CLASIFICACION

MECANISMO DE ACCION

Mecanismo de accin Los antibiticos -lactmicos son bacterioliticos, y actan inhibiendo la sntesis de la

barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la

integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El paso

final de la sntesis de los peptidoglicanos, la transpeptidacin, se facilita por unas transpeptidasas conocidas

como "penicillin binding proteins" (PBPs, protenas de anclaje de penicilinas). Los -lactmicos son anlogos

de la D-alanil-D-alanina, el aminocido terminal de las subunidades peptdicas precursoras de la barrera

peptidoglicana que se est formando.

FARMACOCINETICA

Las propiedades farmacocinticas de los betalactmicos,que varan segn los compuestos, se resumen en la tabla .Mediante la administracin intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones plasmticas elevadas. Las penicilinas procana y benzatina se depositan a nivel muscular y se reabsorben lentamente; la administracin intramuscular de ceftriaxona consigue concentraciones plasmticas elevadas, con niveles teraputicos durante 24 h. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por va digestiva, mientras que la absorcin de algunos derivados sintticos y semisintticos es mejor (amoxicilina, cloxacilina, cefalosporinas orales). En la sangre circulan como sustancias libres o unidas a las protenas plasmticas, relacionndose esta unin con la semivida del antibitico; slo la fraccin libre es activa y capaz de penetrar al espacio extracelular. Poseen una amplia distribucin corporal, con valores sricos y tisulares adecuados, incluyendo bilis y lquido sinovial; cuando existe inflamacin del lquido cefalorraqudeo (LCR), la penetracin a travs de la barrera hematoenceflica aumenta hasta el 10-30%, siendo especialmente elevada para la cloxacilina y las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin. Al tratarse de sustancias poco lipoflicas, supenetracin intracelular es escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25-50% de las concentraciones plasmticas.

EFECTOS SECUNDARIOS

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS.

8.3 ANTIBIOTICOS II.

AMINOGLUCOSIDOS Son antibiticos naturales o semisintticos, de estructura heterocclica, bactericidas (con excepcin de la espectinomicina), de amplio espectro.

CLASIFICACION

1 Estreptomicina (Estreptomicina) "2 Kanamicina (Cristalomicina) "3 Neomicina (uso local; Graneodn, neo-ftiazol) "4 Gentamicina (Gentamina), prototipo del grupo sisomicina (Sisomina) "5 Metilmicina (Netromicina) "6 Tobramicina (Tobra) "7 Amikacina (Bickln) "8 Paromomicina (Antiprotozoario)

MECANISMO DE ACCION Actan sobre las bacterias sensibles principalmente bacterias Gram-negativas aerobias,

pasando a travs de las porinas y despus son transportados por molculas de oxgeno

hasta el sitio de accin, inhibiendo la sntesis de protenas a nivel de las subunidades 30s de

los ribosomas (encargados de la lectura del cdigo gentico), formando protenas

defectuosas no funcionales y por lo tanto, modifican la traduccin del ARNm.

FARMACOCINETICA

Absorcin: Cationes muy polares, se absorben muy poco en tracto gastrointestinal. S en presencia de ulceraciones. Va administracin: IM o EV. Distribucin: Escasa unin a protenas plasmticas. Concentraciones en tejidos y secreciones son bajas, altas en corteza renal y perilinfa. Pasa placenta Metabolismo: No se metabolizan. Excrecin: Casi totalmente por filtrado glomerular,se reduce con IR. Gran parte de un dosis parenteral se excreta sin cambios en 24 horas. Los efectos txicos tienen relacin con la concentracin del aminoglucsido, es necesario reducir o ajustar la dosis en IR. EFECTOS SECUNDARIOS

- Ototoxicidad. Trastornos vestibulares con vrtigo y sordera.

- Nefrotoxicidad. - Neurotoxicidad. - Erupciones cutneas. - Agranulocitosis y anemia aplsica. - Dolor e irritacin en el sitio de inyeccin.

8.4 ANTIBIOTICOS III.

SULFAMIDAS Son quimioterpicos sintticos, con actividad exclusivamente bacteriosttica cuando actan en forma aislada, pero que puede convertirse en bactericida al asociarse; poseen amplio espectro bacteriano. El principal representante de este grupo es el Trimetoprim- Sulfametoxazol (TMP/SMZ).

TRIMETROPRIMA.

Es un antibitico bacteriosttico derivado de la trimetoxibenzilpirimidina y de uso casi exclusivo en el

tratamiento de infecciones urinarias.1

La trimetoprima pertenece a un grupo de agentes quimioteraputicos conocidos como inhibidores de

la dihidrofolato reductasa. Suele presentarse en combinacin con el sulfametoxazol, combinacin que recibe el

nombre de cotrimoxazol y que, en infecciones por organismos susceptibles, es una presentacin superior a

la sulfonamida sola

COTRIMOXAZOL.

Son dos tipos de antibiticos que por su actividad complementaria suelen utilizarse asociados, recibiendo la asociacin el nombre de cotrimoxazol. La asociacin suele ser en una relacin de 1:5, es decir, que 1 mg de trimetoprima suele asociarse a 5 mg de sulfametoxazol.

CLASIFICACION

Clasificacin ATC:

Grupo Anatmico: J - Antiinfecciosos de uso sistemico Grupo Teraputico: ANTIBACTERIANOS DE USO SISTEMICO SG Qumico/Teraputico: ASOCIACIONES DE SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM (ANTIINFEC.SISTEM

MECANISMO DE ACCION La sntesis del tetrahidrofolato se inicia a partir del cido p-aminobenzoico.1 Precisamente a este nivel acta el

sulfametoxazol, que bloquea la enzima responsable de la sntesis debido a su parecido estructural. Un paso posterior es la unin de dos molculas de dihidrofolato en una sola de tetrahidrofolato. Es en este paso donde acta la trimetoprima, ya que es anloga al dihidrofolato, por lo que bloquea la enzima responsable de la unin. Esta reaccin tendra un efecto altamente txico en el ser humano, pero debido a que la afinidad de las bacterias por la trimetoprima es mucho ms elevada que la de las clulas humanas, se pueden utilizar dosis lo suficientemente bajas para que no hagan dao al organismo humano mientras que son lo suficientemente altas como para interferir el metabolismo de las bacterias.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Infecciones del tracto urinario agudas no complicadas y crnicas debidas a organismos sensibles (E coli, Klebsiella-Enterobacter, Proteus mirabilis, proteus indol-positivo spp).Gonorrea e infecciones por Salmonella typhi.Diarrea del viajero y shigellosis.Otitis media.Tratamiento y profilaxis de neumona por Pneumocystis carinii en nios y adultos, cotrimoxazol oral se considera el frmaco de eleccin para la profilaxis en pacientes VIH. Tambin se utiliza en otros pacientes inmunocomprometidos, como pacientes trasplantados.

INDICACIONES

El cotrimoxazol debe limitarse exclusivamente a:

Frmaco de eleccin para la neumona por Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii). Tanto la pentamidina como la atovaquona se indican como alternativas para infecciones por P. jirovecii en pacientes con sida.

Frmaco de eleccin para la nocardiasis. Toxoplasmosis en pacientes inmunosuprimidos como alternativa a la

combinacin pirimetamina/sulfadiazina. Alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por Listeria. Antiguamente era utilizado en las exacerbaciones de la bronquitis crnica y en las infecciones urinarias; en

la actualidad ha quedado muy limitada esta indicacin.

REACCIONES ADVERSAS

Para la valoracin de las reacciones adversas (RAM) se tendrn en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas

Sistema implicado.

Grupo CIOSM.

Tipo de reaccin.

Reacciones sistmicas

Frecuentes. Nuseas, diarrea, cefalea, erupcin.

Poco frecuentes.

Vmitos

Raros. Fotosensibilidad, glositis, estomatitis, hepatitis, hipoglucemia, leucopenia,trombocitopenia, anemia megaloblstica, eosinofilia, hiperpotasemia,hiponatremia.

Muy raros. Sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica, anorexia,pancreatitis, colitis asociada a los antibiticos, miocarditis, tos y disnea, infiltrados pulmonares, meningitis asptica, depresin, convulsiones, neuropata perifrica, ataxia, acfenos, vrtigo, alucinaciones, nefritis intersticial, artralgia,mialgia, vasculitis y lupus eritematoso sistmico.

8.5 ANTIBIOTICOS IV.

MACROLIDOS Son antibiticos naturales y semisintticos, de medio espectro. Son primariamente bacteriostticos. ACCIONES FARMACOLOGICAS

La azitromicina permita por su efecto postantibitico, una duracin de 3 das de tratamiento, pero en el ltimo tiempo por la resistencia demostrada, implica una duracin de por lo menos 6 das, bastante menor que los 10 a 14 das del resto de los macrlidos.

INDICACIONES

Los macrlidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el lquido cefalorraqudeo y logran altas concentraciones en piel, odo medio, secreciones bronquiales, prstata, mucosa gstrica, granulocitos y macrfagos. Basado en ello, los macrlidos se indican en medicina en:

Alternativa a los pacientes alrgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clnicos demuestran alta tasa de toxicidad con

eritromicina. Neumona adquirida en la comunidad o exacerbacin de bronquitis.

Otitis media aguda. Difteria y tos ferina Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y

la enfermedad inflamatoria plvica Infecciones odontolgicas. lceras ppticas por (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemoltico del grupo

A, neumococo, estafilococo meticilinosensibles. Bacilos Gram positivos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Bacilos gram negativos: Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter

pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni

Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia.

REACCIONES ADVERSAS

Son muy seguros. M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, nuseas y vmitos. Hipersensibilidad cutnea. Eosinofilia.

8.6 ANTIBIOTICOS V.

TERACICLINAS Constituyen un grupo de antibiticos, unos naturales y otros obtenidos por semisntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Qumicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policclica, ncleo tetracclico, de donde deriva el nombre del grupo

CLORAMFENICOL Es un antibitico. Fue obtenido por primera vez de una bacteria del suelo de la familia de los actinomicetales, Streptomyces venezuelae, ms tarde se elaborara a partir de otras especies

de Streptomyces1 y en la actualidad se produce por sntesis. CLASIFICACION

Existen diversos estudios sobre las va de degradacin de las tetraciclinas. Algunos de los tratamientos realizados son los siguientes:

Absorcin y disipacin: Se han realizado estudios sobre la absorcin y disipacin de las tetraciclinas en el suelo, en el compost de estircol porcino y en mezclas suelo/compost con distintas cantidades de carbono orgnico. Se llevaron a cabo distintos tratamientos, y en todos ellos las tetraciclinas se absorban fuertemente al estircol debido a su alto contenido en carbono orgnico.En una mezcla suelo/estircol tratada a 25C y a oscuras, se observ que las tetraciclinas se degradan un 50% despus de 20 o 41 das; y un 90% entre 68 y 137 das.Si no hay compost en el suelo, la disipacin es muy lenta.

Ozonizacin: Con este mtodo se obtienen muy buenos resultados si se trabaja a pH altos. En un estudio realizado, la tetraciclina (20mg/L) fue degradada completamente despus de 5 minutos de ozonizacin, aunque para disminuir el carbono orgnico total se necesitaron 40 minutos. Esto sugiere que la ozonizacin no mineraliza a la tetraciclina.

Fotodegradacin en solucin acuosa utilizando radiacin UV y procesos de oxidacin UV/H2O2: Los resultados obtenidos en este estudio muestran que las tasas de degradacin dependen de la concentracin inicial de antibitico y del pH. Si en esta tcnica solo se utilizara la radiacin UV sera un proceso muy lento, pero al combinar UV/H2O2 se obtiene una degradacin ms rpida, se disminuye la concentracin de carbono orgnico total y disminuye la toxicidad de los productos de oxidacin de la tetraciclina.

Fotodegradacin en agua en presencia de un complejo hiero/oxalato: Utilizando luz UV-vis y un complejo de Fe(III)/ oxalato, se puede conseguir la degradacin total de la tetraciclina, despus de 15 minutos de tratamiento. Para que esto ocurra hay que controlar la fuente de luz, la relacin Fe/oxalato y el pH.

Irradiacin con un haz de electrones: Este experimento se llev a cabo en una muestra de estircol de cerdo. Los resultados obtenidos de la eficiencia de degradacin de la tetraciclina fueron: 42.77% at 1 kGy, 64.20% at 3 kGy, 77.83% at 5 kGy, and 90.50% at 10 kGy.

MECANISMO DE ACCION El TMP/SMZ ejerce su accin sobre los microorganismos sensibles, causando el agotamiento de cofactores de folato que funcionan como donadores de un carbono en la sntesis de cidos nucleicos.

ACCIONES FARMACOLOGICAS El cloranfenicol debe ser evitado por personas con infecciones menores o con hipersensibilidad al frmaco. No debe emplearse en pacientes con insuficiencia renal o heptica. Como casos especiales se cuentan las personas con porfiria aguda y con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6F). El frmaco puede excretarse activo a travs de la leche materna. El cloranfenicol est fuertemente relacionado con anemia aplsica. INDICACIONES El riesgo de ulceracin esofgica se puede prevenir si el enfermo se incorpora unos pocos minutos mientras

deglute las tabletas y bebe inmediatamente despus un vaso de agua para arrastrar los restos que puedan haber quedado.

Tambin pueden reducirse cualesquiera otros sntomas de irritacin gastrointestinal administrando la tetraciclina con las comidas; ahora bien, hay que evitar los productos lcteos porque reducen la absorcin.

La tetraciclina se suspender si se presenta una diarrea infecciosa. La sobreinfeccin del intestino por microorganismos resistentes puede dar lugar a una colitis seudomembranosa y una enteritis estafiloccica de consecuencias quiz mortales.

Hay que eliminar las cpsulas o tabletas de tetraciclina que estn pasadas de fecha. Se ha sealado que la tetraciclina en mal estado produce una disfuncin renal que no puede distinguirse del sndrome de Fanconi, as como lesiones cutneas anlogas a las del lupus eritematoso generalizado

REACCIONES ADVERSAS

La depresin de la mdula sea es el efecto adverso ms serio y peligroso del cloranfenicol. Existen dos tipos de depresin de la mdula sea: una que no depende de la dosis administrada ni del tiempo de uso. Puede conducir a anemia aplsica y es irreversible. El otro tipo de depresin medular si depende de la dosis y se relaciona con concentraciones plasmticas del frmaco que exceden los 25 mg/mL. La diferencia con el tipo de depresin mencionada anteriormente es que sta puede revertirse espontneamente al suspender la medicacin.

Hemticas: anemia aplsica, anemia hipoplstica, granulocitopenia y trombocitopenia. Sistema Nervioso Central: Cefalea, depresin leve, confusin, delirio, neuropata perifrica. Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, diarrea, estomatitis. Drmicas: Comezn, edema angioneurtico Puede producir el "sndrome del nio gris":

8.7 ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA Y SEGUNDA ELECCION.

ANTIVERCULOSOS DE PRIMERA Y SEGUNDA ELECCION.

Los frmacos de primera lnea teraputica son: Isoniazida, Rifampicina, Prirazinamida, Etambutol y Estreptomicina, los cuatro primeros, suelen administrarse por va oral, se absorben bien, y producen niveles sricos mximos en 2 a 4 horas y se eliminan por completo en 24 horas. Estos medicamentos se aconsejan por su actividad bactericida y de esterilizacin.

10.1.1.1. ISONIAZIDA.

La isoniazida es el frmaco de primera eleccin en la quimioterapia antituberculosa, es el ms econmico y menos hepatotoxico para el tratamiento de la tuberculosis, por lo tanto, todos los enfermos con tuberculosis desarrollada y sensibles a la isoniazida debern recibirla, excepto para aquellos quienes posean una resistencia al medicamento. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA.

La isoniazida es bacteriosttica de los bacilos "en etapa de reposo", pero es bactericida si estn en fase de divisin. La concentracin tuberculosttica mnima es de 0.025 a 0.05 ug/ml. Las bacterias prosiguen una o dos divisiones antes de interrumpir su multiplicacin. El frmaco muestra selectividad extraordinaria por las micobacterias y se necesitan concentraciones mayores de 500 ug/ml para inhibir la proliferacin de otros microorganismos. La isoniazida es altamente eficaz para tratar la tuberculosis experimental en animales y mucho mejor que la estreptomicina. A diferencia de sta, la isoniazida penetra en las clulas fcilmente y tiene la misma eficacia contra los bacilos intracelulares en fase de crecimiento, que contra los que se multiplican en medios de cultivo. Entre las diversas micobacterias no tuberculosas (atpicas), solamente M. kansasii suele ser sensible a la isoniazida. Sin embargo, es importante probar "in Vitro" la sensibilidad porque pueden ser muy grandes las concentraciones inhibidoras necesarias. MECANISMO DE ACCIN. Takayama y colaboradores (1975) figuraron entre los primeros en sugerir que una accin primaria de la isoniazida es inhibir la biosntesis de cidos miclicos, constituyentes de importancia de la pared de la clula micobacteriana. El gen inhA es el blanco primario del frmaco, inhibiendo as la sntesis del cido miclico de la pared celular atrves de unas vas dependientes de oxgeno como la reaccin de la catalasa-peroxidasa. La isoniazida es bacteriosttica frente a los bacilos en reposo y acta como bactericida contra los microorganismos que se multiplican tanto fuera como dentro de las clulas. Como es revisado anteriormente (en el apartado "biologa de las micobacterias"), los cidos miclicos son caractersticos de las micobacterias y, por ello, dicha accin podra explicar el alto grado de selectividad de la actividad antimicrobiana de la isoniazida. La exposicin o contacto con el frmaco hace que se pierda el carcter "acidorresistente" (a causa de la perdida de cidos miclicos) y disminuya la cantidad de lpido extrble con metanol de las micobacterias. RESISTENCIA BACTERIANA. Cuando se cultiva Mycobacterium tuberculosis "in Vitro" en un medio con concentraciones crecientes de isoniazida, fcilmente surgen mutantes resistentes a pesar de que el medicamento se encuentre en cifras extraordinarias. La resistencia se mapea en al menos cinco genes (katG, inhA, ahpC, kasA y ndh).El gen inhA codifica para la reductasa de enoil-ACP de la sintasa de cidos grasos II, que convierte los cidos grasos 2-insaturados en saturados en la va para la biosntesis del cido miclico. Casi todas las cepas resistentes a isoniazida presentan cambios de aminoacidos en el gen de la catalasa-peroxidasa (KatG) o en un locus de dos genes conocido como inhA. Las mutaciones de sentido equivocado o la delecin del KatG se asocian tambin a una menor actividad de la catalasa y la peroxidasa que disminuyen su actividad, lo que evita la conversin del profrmaco isoniazida en su metabolito activo. Como ocurre con los dems compuestos antituberculosos, el tratamiento con la sola isoniazida hace que surgan cepas resistentes "in Vivo". A las primeras semanas de iniciado el tratamiento, se halla el cambio de microorganismos originalmente sensibles a otros insensibles; sin embargo, vara mucho con el paciente la fecha de aparicin de tal fenmeno. En promedio, uno de cada 10x6 bacilos tuberculosos mostrarn resistencia gentica a la isoniazida; dado que las cavidades tuberculosas pueden tener 10x7 a 10x9 micobacterias, no cabe la sorpresa de que la administracin de la sola isoniazida ocasione la aparicin de estas bacterias resistentes. 10.1.1.2. RIFAMPICINA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA La rifampicina bloquea la proliferacin de casi todas las bacterias grampositivas y tambin otras gramnegativas como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus spp y Klebsiella. Sus concentraciones bactericidas varan de 3 a 12 ug/ml. Tambin es muy activo contra Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae; las concentraciones inhibidoras mnimas varan de 0.1 a 0.8 ug/ml. Cantidades de 0.005 a 0.2 ug/ml de rifampicina bloquean la proliferacin de Mycobacterium tuberculosis "in Vitro". Entre las micobacterias no tuberculosas, la inhibicin de Mycobacterium kansasii se produce con valores de 0.25 a 1 ug/ml. La mayor parte de las cepas de Mycobacterium scrofulaceum, M. intracellulare y M. avium son suprimidas por concentraciones de 4 ug/ml, pero algunas cepas pueden ser resistentes a 16 ug/ml. Mycobacterium fortuitum es altamente resistente a la rifampicina.

MECANISMO DE ACCIN La rifampicina inhibe a la polimerasa de RNA dependiente de DNA de la micobacteria y de otros microorganismos para formar un complejo enzima-frmaco estable, que suprime el comienzo de la formacin de la cadena (pero no su elongacin) en la sntesis de RNA. De manera ms especfica, el sitio de accin de la rifampicina es la subunidad beta de este complejo enzimtico, aunque ella se liga solamente a la holoenzima. La polimerasa de RNA nuclear de diversas clulas eucariticas no se liga a la rifampicina; de esta manera no hay alteracin de la sntesis de RNA. Las concentraciones altas tambin inhiben a las polimerasas de RNA dependientes del DNA de virus y las inversotranscriptasas. La rifampicina es bactericida en microorganismos intracelulares y extracelulares. RESISTENCIA BACTERIANA Los microorganismos, incluidas las micobacterias, pueden presentar resistencia a la rifampicina a muy breve plazo "in Vitro" como un proceso monofsico, y uno de cada 10x7 a 10x8 bacilos de la tuberculosis es resistente al frmaco. La resistencia casi siempre se debe a mutaciones puntuales entre los codones 507 y 533 del gen rpoB que codifica para polimerasa. Ello parece ser la situacin que priva "in Vivo", y por ello no debe utilizarse la rifampicina sola en la quimioterapia de la tuberculosis. Cuando ha sido utilizada para erradicar el estado de portador meningoccico, los casos de ineficacia se han debido a la aparicin de bacterias farmacorresistentes incluso despus de dos das de tratamiento. La resistencia microbiana a la rifampicina se debe a una alteracin de la enzima objetivo de la accin del frmaco, que es la polimerasa de RNA dependiente de DNA. Algunos mutantes bacterianos resistentes a rifampicina muestran menor virulencia. 10.1.1.3. ETAMBUTOL ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Prcticamente todas las cepas de M. tuberculosis y M. kansasii, y tambin otras del complejo M. avium son sensibles al etambutol La sensibilidad de otros microorganismos no tuberculosos es variable. El etambutol no tiene efecto alguno en otras bacterias. Suprime la proliferacin de casi todos los bacilos de tuberculosis resistentes a isoniazida y estreptomicina. La resistencia al etambutol surge con gran lentitud "in Vitro". MECANISMO DE ACCIN El etambutol posee accin bacteriosttica contra las micobacterias que proliferan rpidamente. Su principal mecanismo de accin parece ser la inhibicin de las arabinosiltransferasas que intervienen en la polimerizacin de la arabinosa para formar los arabinogtalactanos de la pared celular. RESISTENCIA BACTERIANA La resistencia de M. tuberculosis al etambutol tiene relacin con las mutaciones de sentido equivocado que se encuentran en el gen embB que codifica la arabinosiltransferasa. Las especies de micobacterias no tuberculosas que son intrnsicamente resistentes al etembutol tienen aminocidos distintos en esta regin del gen, mientras que las especies sensibles poseen la misma secuencia de aminocidos que M.tuberculosis. 10.1.1.4. PIRAZINAMIDA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA La pirazinamida muestra actividad bactericida "in Vitro" slo en un medio levemente cido. La actividad a pH cido es ideal, porque M. tuberculosis reside en un fagosoma cido dentro del macrfago. Los bacilos tuberculosos dentro de monocitos "in Vitro" quedan inhibidos o muertos por el frmaco a una concentracin de 12.5 ug/ml. Aparece resistencia

con rapidez si se utiliza pirazinarnida sola. Su blanco es al parecer el gen que codifica la sintasa de cidos grasos I de la pared micobacteriana comprendido en la biosntesis del cido miclico. MECANISMO DE ACCIN. La pirazinamida posee un rango bactericida reducido, ya que abarca casi exclusivamente a M. tuberculosis como cepa susceptible. Este frmaco tiene accin bactericida contra los microorganismos de metabolismo lento que se encuentran en el medio cido de los fagocitos de los granulomas caseosos; acta solamente a pH < 6.0. Se considera que la pirazinamida es un profrmaco que se convierte en cido pirazinoico, su forma activa, por accin del bacilo tuberculoso. Sin embargo, sigue sin conocerse el modo y el punto exacto en que acta este compuesto. Las cepas sensibles de M. tuberculosis son inhibidas por concentraciones del frmaco a concentraciones de: 20 g/mL. RESISTENCIA BACTERIANA En la resistencia a la pirazinamida se observa prdida de actividad de la pirazinamidasa, de modo que la pirazinamida ya no se convierte en cido pirazinoico. Ms del 90% de los microorganismos aislados con unas CIM de > 100 ug/mL tienen mutaciones del gen pncA que codifica la pirazinamidasa. Todas las cepas de M. bovis muestran resistencia natural a la pirazinamida y tienen una mutacin puntual en el gen pncA. 10.1.1.5. ESTREPTOMICINA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA La estreptomicina es bactericida contra el bacilo de la tuberculosis. Cifras incluso de 0.4 ug/ml pueden inhibir su proliferacin. La mayor parte de las cepas de M. tuberculosis son sensibles a 10 ug/ml. M. kansasii suele ser sensible, pero otras micobacterias no tuberculosas lo son, tan slo en ocasiones. Los microorganismos viables en abscesos y ganglios linfticos regionales refuerzan el concepto de que la estreptomicina "in Vivo" tiene como accin la supresin y no la erradicacin del bacilo de la tuberculosis. Esta propiedad del frmaco pudiera relacionarse con la observacin de que no penetra fcilmente en las clulas vivas y, de este modo, no destruye los microbios intracelulares. MECANISMO DE ACCIN La estreptomicina inhibe la sntesis de las protenas alterando la funcin de los ribosomas. RESISTENCIA BACTERIANA Uno de cada 1,000,000 a 100,000,000 microorganismos muestran resistencia espontnea a la estreptomicina. Las cepas de M. tuberculosis, muestran resistencia en los genes ARNe 16(rrs) y el gen que codifica la protena ribosomica S12 (rpsL). Se supone que ambos genes intervienen en la unin de la estreptomicina a los ribosomas.

10.1.1.6. ESQUEMA TERAPUTICO DE PRIMERA ELECCIN.

Tabla10.1. Frmacos y dosis aconsejadas para iniciar el tratamiento de tuberculosis en adultos. Fuente bibliogrfica: Eugene Braunwald, M.D.,Anthony S. Faunci, M.D., Dennis L. Kasper, M.D., Stephen L.Hauser,M.D., DAN L.Longo,M.D., J. Larry Jameson,MD,2002,HARRISON "Principios de mdicina interna", 15 edicin,Ed. Mc Graw Hill. pg: 1217.

Posologa

Frmaco Diariamante Dos veces por semana

Isoniazida 5 mg/Kg, mx. 300 mg 15 mg/Kg, mx. 900 mg

Rifampicina 10 mg/Kg, mx. 600 mg 10 mg/Kg, mx. 600 mg

Prirazinamida 15-30 mg/Kg, mx 2g 50-70 mg/Kg, mx. 3g

Etambutol 15-25 mg/Kg 25-30 mg/Kg

Estreptomicina 15 mg/Kg, mx. 1g 25-30 mg/Kg, mx. 1.5 g

10.1.2. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS DE SEGUNDA ELECCIN los frmacos de segunda eleccin, son utilizados slo cuando ocurre una resistencia micobacteriana hacia los medicamentos de primera eleccin o primera lnea. Estos frmacos son llamados de segunda eleccin por su escasa eficacia frente el bacilo tuberculoso y poca tolerancia por parte del organismo humano hacia el medicamento. Los frmacos de seguna lnea ms comnmente utilizados son: l cido aminosalicilico, Etionamida, Cicloserina, las Fluoroquinolonas(como: Ofloxacino, Levofloxacino, Esparfloxacino) y Aminoglucsidos (como: Kanamicina y amikacina).

10.1.2.1. ACIDO AMINOSALICLICO ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA El cido aminosaliclico es bacteriosttico. "In Vitro", casi todas las cepas de M. tuberculosis son sensibles a una concentracin de 1 ug/ml. La actividad antimicrobiana de este producto es muy especfica y ataca nicamente a M. tuberculosis y no a otros microorganismos. Los estudios del tratamiento de infecciones experimentales por M. tuberculosis indican que el cido aminosaliclico posee efecto beneficioso en el cuadro clnico. Sin embargo, las dosis necesarias son relativamente grandes y es importante que el compuesto est siempre en el plasma en forma continua (aumentando la toxicidad). El cido mencionado solo, no es til como antituberculoso en seres humanos, ya que la administracin de un nico antituberculoso aumenta la posibilidad de resistencia bacteriana ante ese frmaco. MECANISMO DE ACCIN El cido aminosaliclico es un anlogo estructural y antagonista del cido para-aminobenzoico (PABA) y su mecanismo de accin al parecer es muy semejante al de las sulfonamidas; estas impiden que la bacteria utilice de manera normal el cido para-aminobenzoico en la sntesis de cido flico. De este modo, el cido aminosaliclico es un inhibidor competitivo de la sintetasa de dihidropteroato, la enzima bacteriana incorpora acido para-aminobenzoico en el cido dihidropteroato, precursor inmediato del cido flico. RESISTENCIA BACTERIANA Es posible producir "in Vitro" cepas de bacilos de tuberculosis insensibles a cientos de veces la concentracin bacteriosttica usual del cido aminosaliclico. En individuos que reciben el cido mencionado tambin aparecen cepas resistentes de bacilos de tuberculosis, aunque con mucha mayor lentitud que con la estreptornicina.

10.1.2.2. ETIONAMIDA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA La etionamida es un derivado del cido isonicotnico. Esta sustancia es bacteriosttica contra M. tuberculosis y algunas micobacterias no tuberculosas en fase de actividad metbolica. La multiplicacin de M. tuberculosis es suprimida por cifras de etionamida de 0.6 a 2.5 ug/ml. Puede surgir rpidamente la resistencia "in Vitro". La concentracin de 10 ug/ml o menos inhibir en promedio 75% de las micobacterias fotocromgenas; las escotocromgenas son ms resistentes. La etionamida es muy utilizada en la tuberculosis multirresistente (vese ms adelante).

10.1.2.3. CICLOSERINA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y MECANISMO DE ACCIN

La cicloserina bloquea a M. tuberculosis a concentraciones de 5 a 20 ug/ml "in Vitro". No se halla resistencia cruzada entre ella y otros tuberculostticos. El antibitico en cuestin es eficaz en infecciones experimentales causadas por otros microorganismos, pero los estudios "in Vitro" indican que no suprime la proliferacin de ellos en cultivos efectuados en medios habituales como los que contienen D-alanina. Este aminocido bloquea la actividad antibacteriana de la ciclosefina. Los dos compuestos son anlogos estructurales y la cicloserina inhibe las reacciones en que interviene D-alanina en la sntesis de la pared bacteriana. El empleo de los medios sin D- alanina indica que el antibiotico bloquea la proliferacin in vitro de enterococos, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, especies de Nocardia y Chlamydia.

10.1.2.4. fluoroquinolonas. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA El ofloxacino, ciprofloxacino, el esparfloxacino y el pefloxaciono son eficaces contra muchas micobacterias, como M.tuberculosis, M. leprae, M.marinum, M.kansasii y M.fortuitum. MECANISMO DE ACCIN. El mecanismo de accin consiste en evitar la sntesis de ADN inhibiendo a la enzima girasa de ADN. RESISTENCIA BACTERIANA. La resistencia de las micobacterias hacia las fluoroquinolonas se desarrolla rpidamente. Sus bases moleculare