FARMACOCINÉTFARMACOCINÉTICAICA

Cátedra Farmacologíafarmaco@vet.unne.edu.ar

Año 2002

Absorción -Distribución- Biotransformación -

Excreción• Volumen aparente de distribuciónVolumen aparente de distribución: relación : relación

entre la dosis y la concentración plasmática al-entre la dosis y la concentración plasmática al-canzada (sirve para calcular dosis inicial de canzada (sirve para calcular dosis inicial de carga).carga).

• CleareanceCleareance: aclaramiento de la droga en la uni-: aclaramiento de la droga en la uni-dad de tiempo.dad de tiempo.

• Vida media plasmáticaVida media plasmática: tiempo requerido para : tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis.eliminar del organismo el 50% de la dosis.

• BiodisponibilidadBiodisponibilidad: cantidad de droga que llega : cantidad de droga que llega a circulación inalterada, luego de la absorción.a circulación inalterada, luego de la absorción.

• FÁRMACOSFÁRMACOS: molécula químicamente definidas que en el organismo llegan a nivel celular

Modifican funciones

Efecto farmacológico

LÍPIDOSLÍPIDOS POLARESLÍPIDOS POLARES

• Fosfoglicéridos: fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina.

• Esfingolípidos: esfingomielina, cerebrósidos, gangliósi-dos.

• Fosfolípidos: barrera semipermeable, precursores de autacoides.

LÍPIDOS NO POLARESLÍPIDOS NO POLARES

• Triacilgliceroles (triglicéridos), colesterol.

PROTEÍNAS

• PROTEINAS DE MEMBRANA: integrales (atraviesan la membrana de un lado a otro), periféricas.

• PROTEINA RECEPTOR: de drogas, hormonas, neurotransmisores (receptor colinérgico, histaminérgico, adrenérgico, etc.) Estos receptores poseen: eficacia, especificidad, reversibilidad.

• PROTEINA BOMBA: permiten el transporte de moléculas en contra de un gradiente de concentración, ej. bomba de ioduros, de hidrogeniones, ATPasa Na+ K+, ATPasa Ca++, etc.

PROTEÍNASPROTEINA ENZIMA: estimuladas o inhibidas por fármacos, ej. PLA2 es inhibida por glucocorticoides impidiendo la síntesis de PG y LT. Aspirina y otros AINES al inhibir la síntesis de PG producen efectos: antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios.

Adenilciclasa: activada por agentes simpaticomiméticos como el salbutamol que actúa sobre receptor beta, increm. 2° mensajero.

PROTEINA CANAL: algunos fármacos interactúan con canales lentos de Ca++ (Nifidipina, diltiazem) relajación muscular, vasodilatación, antiarrítmico, etc.

ABSORCION DE LAS DROGAS

Absorción o transporte pasivo:

• Principio o ley de Fick: cuando un sustrato alcanza una concentración equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto.

• Coeficiente de partición lipido/agua (liposolubilidad): las drogas se disuelven en lípidos de membrana para llegar al espacio intracelular, tratando de = concentraciones con el espacio extracelular.

ABSORCION DE LAS DROGAS

Gradiente de concentración a través de la membrana: a mayor concentración de un lado de membrana. Mayor facilidad para atravesar la membrana.

LA DIFUSION PASIVA DE LAS DROGAS DEPENDE DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. TAMBIEN DEBEN POSEER UN GRADO DE HIDROSOLUBILIDAD, NO MUY BAJO.

PASO DE LAS DROGAS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN PASIVA DE

DROGAS

Fluido pHJugo gástrico 1.0-3.0

Duodeno 5.0-6.0

Intestino delgado 8

Intestino grueso 8

Plasma sanguíneo 7.4

LCR 7.3

Orina 4.0 - 8.0

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN PASIVA DE

DROGAS• La mayoría de las drogas son ácidos o bases

débiles que en solución se hallan en forma ionizada y no ionizada.

• LA PORCIÓN NO IONIZADA ES USUALMENTE LIPOSOLUBLE (puede atra-vesar la membrana por difusión pasiva).

• El grado de ionización depende del pka de la droga, lo que ocurre a un pH determinado.

INFLUENCIA DEL pH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIÓN

PASIVA DE DROGAS

EL pka DE UNA DROGA ES EL pH AL CUAL TIENE LA MITAD DE SUS MOLÉCULAS DISOCIADAS O IONIZADAS Y LA MITAD SIN DISOCIAR.

Un ácido débil aumenta el número de moléculas sin disociar a medida que el pH incrementa la acidez. Lo contrario ocurre con las bases débiles.

LOS ACIDOS DEBILES SE ABSORBEN BIEN EN EL ESTÓMAGO Y LAS BA-SES EN EL INTESTINO.

ACIDOS DÉBILES:

SALICILATOS

DICUMAROL

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS

PENICILINAS

CEFALOSPORINAS

BETALACTÁMICOS

BARBITÚRICOS

ÁCIDO NALIDÍXiCO

BASES DÉBILES:

ANTIHISTAMINICOS H1

ANFETAMINAS

XANTINAS: CAFEÍNA, TEOFILINA

MEPERIDINA

IMIPRAMINA

EFEDRINA

TRIMETOPRIM

METILDOPA

PROPRANOLOL

SALBUTAMOL

CLORFENIRAMINA

ERGOTAMINA

MORFINA

MECANISMOS DE PASAJE DE MEMBRANAS

• FILTRACIÓN O DIFUSIÓN ACUOSA: pasaje de drogas a través de canales o poros de la membrana. La molécula deberá tener un tama-ño adecuado (peso molecular no mayor a 100 a 200 daltons) y ser hidrosoluble (ej. urea, iones, moléculas de agua, litio, etilenglicol, metanol, etc.). La difusión depende de la presión hidrostática y la presión osmótica.

TRANSPORTE ACTIVO

• Contra gradiente de concentración• Transportadores específicos• Selectividad• Saturabilidad• Gasto de energía• Importancia: membranas neuronales, plexos

coroideos, túbulos renales, hepatocitos.

DIFUSIÓN FACILITADA

• Selectividad y saturabilidad

• A favor de gradiente de concentración

• No requiere gasto de energía

• (ej. glucosa, AA, pirimidinas)

PINOCITOSIS

POR ASOCIACIÓN DE PARES DE IONES

• Iones orgánicos se asocian transitoriamente a la forma ionizada de una droga. Cationes orgá-nicos se unen a aniones formando un par iónico ej. ácido sulfónico (ácido) y compuestos de amonio cuaternario (base) a través de mucosa intestinal, por formar un compuesto neutro de ión apareado que pasa por difusión pasiva.

MECANISMOS DE TRANSPORTE

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN

• Solubilidad: mejor en solución acuosa, menor en oleosa y menos aún en forma sólida

• Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del Medicamento: de ello depende la velocidad y magnitud de la absorción de la droga

• Concentración de la droga: mayor concentración, ma-yor absorción

• Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor ab-sorción

DISTRIBUCIÓN

SANGRE

Droga unida a proteínas

Droga libre

Porcentaje de unión a proteínas

Fenilbutazona: se fija en un 98 % a proteínas

Tiopental: se fija en un 65 % a proteínas plasm

Barbital: se fija en un 5 % a proteínas plasmát

Antipirina: no se fija a proteínas plasmáticas

DEPOSITO DE DROGAS

• Proteínas plasmáticas e hísticas: Quinacrina unida a proteínas de hepatocitos.

• Tejido conectivo: Drogas que se fijan a grupos iónicos de mucopolisacáridos.

• Huesos y dientes: metales pesados, tetraciclinas.

• Tejido lipoideo: en obesos puede ser el 50% del peso corporal, ej. barbitúricos, DDT, etc.

• Piel: Griseofulvina

Excreción de

drogas

Eliminación

Inalterada

METABOLIZACIÓN Metabol.activ.

ModificadaMetaol.inac.

Filtración glomerular:drogas no ligadas a prot.

RENAL

Penicilina

Secreción tubular activa: ác. orgánicos

Cefalospor Tiazidas

Bases débiles:histami

Túbulos proximal y distal: no ionizados de ác. oBases débiles reab

Excreción de drogas

Drogas no absorbidas

FECAL Y BILIAR

Drogas metaboliz.,circulac.Enteroepática orina, heces

LECHE: Etanol, ansiolíticos, derivados delcornezuelo del centeno, anticoagulantes orales,sulfas, derivados de nitrofuranos, quinolonas, DDT,etc.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

DROGA "A" DROGA "B"

ABSORCIÓN

TRANSPORTADOR COMÚN

A Concent. A Afinidad

B libre en plasma

INTOXICACIÓN POR "B"