11

O QUE SÃO EXCIPIENTES ?O QUE SÃO EXCIPIENTES ?

Constituintes da formulação diferente Constituintes da formulação diferente do princípio ativodo princípio ativo

INERTE INERTE ≠≠ INATIVO INATIVO Inativo - desprovido de atividade Inativo - desprovido de atividade

farmacológica intrinsecafarmacológica intrinseca Jamais - inerteJamais - inerte

22

Excipientes FarmacêuticosExcipientes Farmacêuticos

Funcões básicasFuncões básicas

Otimizar a estabilidadeOtimizar a estabilidade Modular ou incrementar a Modular ou incrementar a

biodisponibilidadebiodisponibilidade Otimizar o processo de manufaturaOtimizar o processo de manufatura

33

Otimizar a estabilidadeOtimizar a estabilidade

Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHTAnti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT Agentes quelantes - EDTAAgentes quelantes - EDTA Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, Conservantes - ác. Benzóico, nipagin,

nipazol, cloreto de benzalcônionipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato.Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de Modificadores do pH trietilamina (ajuste de

pH 6 -10 e viscosidade em formulações com pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol)Carbopol)

Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulosecelulose, Etilcelulose

44

Modular ou incrementar a Modular ou incrementar a biodisponibilidadebiodisponibilidade

Desintegrantes Desintegrantes Matrizes de liberação modificadaMatrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio)Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol)Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Revestimentos (HPMC,

Acetoftalato de celulose, Acetoftalato de celulose, EtilceluloseEtilcelulose

55

Otimizar o processo de Otimizar o processo de manufaturamanufatura DiluentesDiluentes AglutinantesAglutinantes Emulsificantes (tensoativos)Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, Agentes suspensores (argilas,

bentonita, aerosil, goma arábica, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. carbopol.

LubrificantesLubrificantes Promotores de fluxoPromotores de fluxo Propelentes (propano, butano)Propelentes (propano, butano)

66

Interesse por estas substâncias?Interesse por estas substâncias?

Globalização da economiaGlobalização da economia Demanda globalDemanda global Necessidade de se modular a Necessidade de se modular a

biodisponibilidadebiodisponibilidade Maior produtividade do processo fabrilMaior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos – mais Custo de novos fármacos – mais

barato se desenvolver novos sistemas barato se desenvolver novos sistemas terapêuticosterapêuticos

77

Objetivos a serem alcançadosObjetivos a serem alcançados

Via oralVia oral Via transdérmicaVia transdérmica InalatóriosInalatórios Via intra-ocularVia intra-ocular Via intranasalVia intranasal ParenteraisParenterais

Biodisp./prop. Biodisp./prop. organolépticasorganolépticas

Ef. ColateraisEf. Colaterais Precisão e acurácia Precisão e acurácia

de dosagemde dosagem Desagregação e Desagregação e

dissoluçãodissolução Liberação prolongadaLiberação prolongada AbsorçãoAbsorção

88

Funcionalidade de Funcionalidade de excipientesexcipientes Avaliação quantitativa das Avaliação quantitativa das

características do material que características do material que influenciarão nas propriedades finais influenciarão nas propriedades finais da formulação.da formulação.

USP, EP, JP, ICHUSP, EP, JP, ICH

99

Tipos de excipientes mais Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidosutilizados - comprimidos

DiluentesDiluentes MolhantesMolhantes CorantesCorantes AdsorventesAdsorventes AglutinantesAglutinantes DesintegrantesDesintegrantes

TampõesTampões EdulcorantesEdulcorantes LubrificantesLubrificantes moduladores da moduladores da

dissoluçãodissolução Promotores de Promotores de

fluxofluxo

1010

DiluentesDiluentes SolúveisSolúveis lactose, sacarose (oxidação – reação lactose, sacarose (oxidação – reação

de maillard), manitol e derivados - de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomaltlactitol, o isomalt

InsolúveisInsolúveis Amido, a celulose microcristalina Amido, a celulose microcristalina

(avicel) e o fosfato de cálcio(avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar Dosagem insuficiente + melhorar

propriedades (compressão direta)propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)

1111

AdsorventesAdsorventes

Fixar produtos voláteis e absorver Fixar produtos voláteis e absorver água água

Protegem fármacos higroscópicos ou Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveishidrolisáveis

dióxido de silício coloidal, aerosil e dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) levilite (absorvem 200 vezes)

derivado de silica - muito tênue e de derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial. elevada área superficial.

1212

AglutinantesAglutinantes

agregar substâncias não compressíveisagregar substâncias não compressíveis utilizados em pó ou em soluçãoutilizados em pó ou em solução açúcares como a sacarose, a glicose, a açúcares como a sacarose, a glicose, a

lactose, ou ainda, PVP, a pasta de lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica.Acácia e a Goma Arábica.

Soluções entre 10 a 25%Soluções entre 10 a 25%

1313

DesintegrantesDesintegrantes

aceleram a desagregação do comprimido aceleram a desagregação do comprimido em águaem água

Fazem parte da fase externa do granuladoFazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou inchar em contato com a água, ou

dissolver-se nesta dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica

(AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) glicolato), derivados de PVP (crospovidona)

derivados de açúcares - o manitol, isomalt, derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápidalactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida

1414

LubrificantesLubrificantes

uniformidade no enchimento da matriz, uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cpsconservam o maquinário/brilho ao cps

Redução da adesão da mistura de pós às Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamentosuperfícies metálicas do equipamento

estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)

Aerosil x TixosilAerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas fase externa nas concentrações máximas

de 1,5%de 1,5% 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco

1515

MolhantesMolhantes

Minimizam a repulsão do granulado Minimizam a repulsão do granulado com a água com a água

torna o comprimido mais friável e de torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequadadissolução inadequada

Empregam-se para tal, tensoativos Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%.

Adição tanto na fase externa/ internaAdição tanto na fase externa/ interna

1616

TampõesTampões

estabilizam o pH o princípios ativos estabilizam o pH o princípios ativos sensíveissensíveis

ácido acetil salicílico ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do Auxiliam no controle da difusão do

fármaco em revestimentos de fármaco em revestimentos de liberação prolongada. liberação prolongada.

Carbonato de magnésio, os fosfatos Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.sódio.

1717

EdulcorantesEdulcorantes

corrigem o sabor do comprimidocorrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos sub-Utilizados em comprimidos sub-

linguais e bucais linguais e bucais os açúcares, seus derivadosos açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspartamea sacarina sódica e o aspartame

1818

Moduladores da dissoluçãoModuladores da dissolução

Substâncias capazes de retardar ou Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármacoacelerar a dissolução do fármaco

matrizes hidrofílicas, lipídicas e matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicasinorgânicas

liberação do fármaco por difusão, liberação do fármaco por difusão, erosão, dissoluçãoerosão, dissolução

retardo na dissolução - revestimento retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis.com polímeros insolúveis ou erodíveis.

Aceleradores da dissolução, Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares. manitol, sorbitol e similares.

1919

IncompatibilidadesIncompatibilidades

Tetraciclina + fosfato de cálcioTetraciclina + fosfato de cálcio

Amina + lactose + estearato metálicoAmina + lactose + estearato metálico

Lactose anidra – (não dá reação de Lactose anidra – (não dá reação de maillard)maillard)

2020

Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo Laminação e descabeçamentoLaminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do Deformação plástica elevada, ajuste do

aglutinante, uso de punções menos aglutinante, uso de punções menos concâvasconcâvas

Adesão dos cps: punções da máquina Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking)(picking) ou nas matrizes (sticking)

aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado fusão. Com outras de fusão mais elevado

Uso de maior volume de um excipiente que Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose)absorva água de (lactose)

Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)

2121

Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo

Manchas: Corantes adequadosManchas: Corantes adequados Variação de peso Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo)(+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor Secagem do granulado com teor

elevado de umidadeelevado de umidade Variação de durezaVariação de dureza

2222

Compressão direta X Compressão direta X Granulação via úmidaGranulação via úmida

Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos e tamisaçãoe tamisação

Mistura com a fase Mistura com a fase externaexterna

CompressãoCompressão

Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos e tamisaçãoe tamisação

MisturaMistura GranulaçãoGranulação SecagemSecagem CalibraçãoCalibração Mistura com a fase Mistura com a fase

externaexterna compressãocompressão

2323

Misturador e granuladorMisturador e granulador

2424

Tipos de celulose e Tipos de celulose e derivadosderivados FMC corporation: AvicelFMC corporation: Avicel PH101 – 50micra/ 60-200meshPH101 – 50micra/ 60-200mesh PH102 100micra / 60-200meshPH102 100micra / 60-200mesh PH105 – 20micra/ 400 meshPH105 – 20micra/ 400 mesh PH200 – 180micra/ 60-100 meshPH200 – 180micra/ 60-100 mesh Vivapur Vivapur Microcel Microcel Cellactose – Cellulose + lactoseCellactose – Cellulose + lactose

2525

Excipientes Excipientes compressão diretacompressão direta

entre 100 a 400micra entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e Emcompress e os fosfatos tri, bi e

mono cálcicosmono cálcicos Avicel (FMC)Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer Lactose alfa mono hidrato spray dryer

(Flowlac ou Lactose SuperTab)(Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizadoLycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer Derivados de açucares - Spray dryer

2626

Excipientes Excipientes compressão diretacompressão direta

Flowlac 100Flowlac 100

2727

Granulação via úmidaGranulação via úmida

fármacos termo-resistentes e de fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade.elevada biodisponibilidade.

Estabilizar fármacos de elevada Estabilizar fármacos de elevada higroscopiahigroscopia

acima de 400 mgacima de 400 mg solvente ou solução aglutinantesolvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar soluções de aglutinantes para preparar

o granuladoo granulado Excelentes prop. físico-mecânicasExcelentes prop. físico-mecânicas

2828

GRANULAÇÃO POR VIA SECAGRANULAÇÃO POR VIA SECA

Produtos termossensíveis ou Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveisfacilmente hidrolisáveis

VitaminasVitaminas Alguns hormôniosAlguns hormônios Efervescentes Efervescentes

2929

Compressão direta X granulaçãoCompressão direta X granulação

Menos etapas – mais fácil validarMenos etapas – mais fácil validar Dispensa secagemDispensa secagem Máquinário mais simplesMáquinário mais simples Excipientes + caros e de substituição complicadaExcipientes + caros e de substituição complicada Menor comprometimento de biodisponibilidadeMenor comprometimento de biodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesaPerda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granuladoMaior uniformidade do granulado Maior coesão no granuladoMaior coesão no granulado Mais complexa validaçãoMais complexa validação

3030

Cápsulas gelatinosas durasCápsulas gelatinosas duras

Cápsulas mais usuaisCápsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior000 – 10% maior Segue os mesmos preceitos Segue os mesmos preceitos

de racionalização utilizados na de racionalização utilizados na formulação de comprimidosformulação de comprimidos

Medida de tapped densityMedida de tapped density

3131

Escala laboratorialEscala laboratorial

Escala laboratorialEscala laboratorialUso de 5 a 10 Kg ou L de Uso de 5 a 10 Kg ou L de

formulação;formulação;Usar equipamentos semelhantes ao Usar equipamentos semelhantes ao

processo final idealizado;processo final idealizado;Desenvolvimento e validação do Desenvolvimento e validação do

método de análise;método de análise;

3232

Pantoprazol Sódico Pantoprazol Sódico

Baixa estabilidade em pH ácidoBaixa estabilidade em pH ácido Pantoprazol Sódico Pantoprazol Sódico 22,6mg 22,6mg Carbonato de cálcio Carbonato de cálcio 20,0mg 20,0mg Avicel pH 102Avicel pH 102 50,4mg 50,4mg AerosilAerosil (0,5%)(0,5%) 1,0mg 1,0mg Estearato de Mg (2,0%)Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg 2,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%)Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mgLactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) – sol. 10% em Revestimento (Opadry) – sol. 10% em

etanoletanol

3333

Digoxina 0,25mgDigoxina 0,25mg

Dif. de tamanho e uniformidadeDif. de tamanho e uniformidade Digoxina 500000cpsDigoxina 500000cps 0,25mg 0,25mg Lactose malha 200Lactose malha 200 50,00mg50,00mg Avicel pH 105 ou 101Avicel pH 105 ou 101 50,00mg50,00mg Estearato de magnésioEstearato de magnésio (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg AerosilAerosil (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg Pre-mix digoxina e lactose Pre-mix digoxina e lactose Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26KgProg. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg

3434

Atenolol 100mgAtenolol 100mg HigroscopiaHigroscopia AtenololAtenolol (50000cps) (50000cps) 5,00kg 5,00kg Lactose 50micraLactose 50micra 4,00kg 4,00kg PVP K30 (5%)PVP K30 (5%) 0,50kg 0,50kg Estearato de magnésio (1%) Estearato de magnésio (1%) 0,10kg 0,10kg AerosilAerosil (1%) (1%) 0,10kg 0,10kg TalcoTalco (0,8%) (0,8%) 0,08kg 0,08kg Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kgLauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg AcdisolAcdisol (3,0%)(3,0%) 0,30kg 0,30kg

3535

Albendazol 200mgAlbendazol 200mg Baixa dissolução, molhabilidade, e Baixa dissolução, molhabilidade, e

compactação ruimcompactação ruim Albendazol (100.000cps)Albendazol (100.000cps) 20,00kg20,00kg Lactose malha 200Lactose malha 200 28,00kg28,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg 0,10kg PVP K25 PVP K25 1,00kg 1,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg 0,10kg Estearato de magnésio Estearato de magnésio 0,30kg 0,30kg ExplosolExplosol 4,00kg 4,00kg AVicel PH102AVicel PH102 5,00kg 5,00kg