Estrategias para organoproteccion farmacológica durante la circulación extracorpórea
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Estrategias para órgano proteccion farmacológica durante la circulación extracorpórea MIGUEL AYALA LEON RESIDENTE TERCER AÑO DE CARDIOLOGÍA INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHAVEZ – MEXICO 2016
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Estrategias para órgano proteccion farmacológica durante la circulación extracorpóreaMIGUEL AYALA LEONRESIDENTE TERCER AÑO DE CARDIOLOGÍAINSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHAVEZ – MEXICO2016
INTRODUCCION 1885: Se invento el sistema de respiración, que
es el primer prototipo de máquina corazón pulmón. Maximilian Von Frey y fisiólogos – Inst.Leipzing
Máquina capaz de perfundir y oxigenar órganos aislados.
La máquina fue para investigación no para cirugías de corazón abierto.
Von Frey M, Gruber M. Untersuchungen uber den Stoffwechsel isolierte Organe. Ein Respiration-Apparat fur isolierte Organe. Virchow's Arch Physiol 1885;9:519–532.
1954: Gibbon diseño un dispositivo capaz de “hacer un puente”(Bypass) el corazón y pulmón, fue el primer cirujano cardíaco que la utilizó en cirugías de corazón abierto.
Venous blood was withdrawn by a finger-cot pump (E, F) and transmitted to the inner wall of a vertical rotating cylinder (A, left) where it was exposed to an atmosphere of 95% oxygen and 5% carbon dioxide for gas exchange. A water manometer (T) measured air pressure in chamber S and gave an indication of total blood flow. Blood was collected in a lower chamber (B) and then forced back into the animal's artery by another finger-cot pump (E', F'). Using this apparatus, Gibbon and his wife, Maly H. Gibbon, were able to support the cardiorespiratory needs of cats for up to 68 minutes during occlusion of the pulmonary artery.
Gibbon JH Jr.Artificial maintenance of circulation during experimental occlusion of pulmonary artery. Arch Surg 1937;34:1108
La máquina creado por Gibbons denominada CPB(cardiopulmonary Bypass) con la hipotermia de Bigelow son el pilar del desarrollo de la cirugía cardíaca.
La circulación extracorpórea actualmente es un gran avance en la cirugía cardiovascular moderna pero los efectos potencialmente adversos de la técnica sobre órganos como el cerebro y el riñón no deben de ignorarse.
Efectos adversos en niños como: daño en áreas del hipocampo especialmente por el daño por reperfusión e isquemia.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
Injuria Miocárdica: Mecanismo de daño en CEC es la isquemia. Isquemia se desarrolla cuando la demanda de oxígeno supera a la suplida al Corazón. Genera cascada de eventos complejos de eventos que comprometen un alto
consume de energía (ATP) y la homeostasis del calcio. Reportes confirman el rol de alta depleción de ATP y acumulación de calcio
intracelular en la patogénesis del daño miocárdico durante la isquemia y subsecuente reperfusión.
La fosforilación oxidativa termina cuando el PO2 del tejido llega alrededor de 5 a 10 mmHg. Entonces la CKT y el mecanismo de producción anaeróbico son la fuente de energía de alta producción. Pero estos mecanismos son limitados.
CKT transfiere fosfatos de alta energía a la ADP y genera energía, la cantidad de ATP producido por transferencia se limita inicialmente por la habilidad del sustrato y subsecuentemente la inhibición láctica.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. - 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545
La producción anaeróbica es ineficiente y se autolimita por acumulación de metabolitos (i.e., lactato, piruvato, y iones de hidrógeno) con inhibición del Sistema de enzimas.
Cuando las reservas de alta energía de fosfato se depletan las células cardiacas no son capaces de mantener el transporte normal de calcio en la célula.
Cuando la concentración citosolica calcio permanece alta las lipoproteína lipasas eventualmente llevan a perdida de la integridad celular y su función. Esto lleva a isquemia por incremento de la demanda de oxígeno y disminución del aporte.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. - 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545
INJURIA A SNC Embolización cerebral :
Macroembolos (placa ateromatosa) and microembololos (i.e., aire y partículas) se generan durante la CEC y pueden embolizar a la vasculatura cerebral.
Macroembolos producen EVC. Microembolos producen alteraciones del desarrollo con disfunción
neurocognitiva. Las fuentes de microembolos son numerosas e incluyen as
generadas de novo por la interacción entre la sangre y el aparato de CEC.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. - 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545
Inflamación (sistémica y cerebral): efectos de injuria de la CEC como la interacción entre la superficie como cuerpo extraño del oxigenador y la sobrerregulación de mRNA proinflatorios de ciclooxigenasa.
Factores relacionados a la temperatura: Durante el recalentamiento de la hipotermia de la CEC puede esta activar la temperatura cerebral de manera agresiva , relacionado sobre todo con el tiempo de CE.
La hipertermia cerebral se relaciona a injuria cerebral.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. - 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545
INJURIA RENAL El daño o injuria renal esta producido por diferentes
factores: embolus, isquemia renal, injuria renal por reperfusión.
El rol central lo juega la hipoperfusión. Hay poco aporte de oxígeno hacia la demanda fisiológica de
la médula renal particularmente durante la CEC.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. - 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545
FARMACOLOGIA PARA LA ORGANOPROTECCION La isquemia a nivel celular y la reperfusión induce a una cascada de
señal severa incluyendo la translocación de numerosos factores de transcripción como: factor inductor de apoptosis (AIF), factor alfa1 inducido de hipoxia HIF1ALFA. Inducción del sistema de caspasa, activación de la matrix de metaloproteiases (MMPs), activación de PARP ( ribosa de polimerasa ADP) y formación de reactivos de oxígeno y especies de nitrógeno.
Estas cascadas regulan el mecanismo de sobrevivencia celular y muerte celular llevando a disfunción organofuncional.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
Varias drogas se probaron en modelos animales para reducir la disfunción de órganos. Drogas que tenían como objetivo a la bomba Na/H y a el
canal de Ikatp, inhibidores de MPP, Inhibidores de PARP, antioxidantes, estimuladores de guanilato ciclasa, drogas antiinflamatorias.
FARMACOLOGIA PARA LA ORGANOPROTECCION
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
INHIBIDORES DE PARP( enzima poli ADP ribosa polimerasa)
En la fase de reperfusión cuando incrementa los niveles de oxígeno se produce la ruptura de la doble cadena de DNA.
Especies reactiva de oxígeno y peroxinitrito difunden al núcleo e inducen disrupción del material genético.
Cuando hay una sola cadena de DNA es detectada por las PARP y se une a ella.
Esto activa a una enzima de reparación como DNA ligasa y la DNA polimerasa Beta.
La sobreproducción de PARP depleta las reservas de NAD y lleva a reducción de niveles de ATP que compromete la función celular.
Las cadenas de PARP liberan AIF ( el factor inductor de apoptosis) de la mitocondria al citoplasma.
AIF trasloca al núcleo e inicia la muerte celular.
Inhibidores de la via de la PARP como minociclina pueden prevenir de la depleción de ATP y mantener el nivel intracelular de ATP.
Minociclina: tiene efecto neuroprotector y propiedades antiinflamatorias en modelos de ratas en paro cardiaco por hipotermina.
Minociclina reduce la isquemia cerebral inducida por el TNF-alfa.
En animales se demostró menos disfunción en hipocampo, hígado y riñón a los que se Administraba antes y durante la CEC. Concentración plasmática de minocilcina en tto medico es 1 a 2 umol/L que es diez vecesmas lo que se necesita para la inhibición de PARP.
Solo las dos tetraciclinas que mostraron actividad citoprotectora son la minociclina y la doxiciclina.
Una amplia gama de inhibidores de PARP se han utilizado en investigación como 3- Aminobenzamida ha demostrado efectividad. Utilizado previamente
lleva a menor injuria celular de los órganos examinados. Se demostró niveles de citosina disminuidos y reducción de los ROS que llevan a la apoptosis de miocardiocitos así mejora la contractibilidad de la función cardiaca.
Ahora en la etapa de tratamiento de cáncer los inhibidores de PARP siguen siendo investigados actualmente no hay estudios en humanos sobre la protección de órganos en la CEC, probablemente por sus efectos secundarios.
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INHIBIDORES DE MMP Actualmente hay 20 diferentes tipos
de MMP. MMP son endoproteinasas
dependientes de zinc. Las enfermedades cardiovasculares
se relacionan a disfunción MMP Aneurismas aórticos se relacionan a
deficiencia de MMP 17. La sobreexpresión de MMP2 da
vulnerabilidad de la placa en pacientes con angina.
Lo opuesto a la MMP son las TIMPs(inhibidores tisulares de la MMP).
Hay 4 tipos de TIMPs Como las MMPs juegan un papel en la
inflamación y producción de citosinas juegan un rol durante la CEC.
Se detectaron nivele de MMP- 9 elevados luego de la CEC que continuaron así hasta 24 horas después.
Como consecuencia es la leucocitosis pero esto no se correlaciono en un estudio de Lin et al (2015) con tiempo de CEC y disfunción pulmonar.
MMP-8 y MMP- 9 en otro estudio se asociaron con alteración de la oxigenación y con disfunción pulmonar luego de la CEC.
Las tetraciclinas: minociclina, doxiciclina son inhibidores potentes de MMP
Wang et al( 2013) :Estudios animales doxiciclina reduce MMP-9, FNT alfa e IL 1Beta y tiene efecto protector en los pulmones al daño por CEC. Drabek et al (2014)Encontró niveles de FNT- alfa disminuidos en cerebro atribuido a minociclina aplicada previa a paro hipotérmico en ratas. La mayoría de inhibidores de MMP se han observado solo en modelos
animales ya que no están aprobados para tratamiento médico. Bloquear los MMP es muy útil en la organoproteccion durante la CEC.
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INHIBIDORES DEL BOMBA SODIO HIDROGENO(NHE) Hipoxia e isquemia llevan a la acidosis
intracelular resultando en la activación de bombas de iones transmembrana para llegar a un PH intracelular normal.
Esta bomba esta relacionada en el proceso de acificacion intracelular activando a la NHE que leva a intercambio sodio por hidrogeno.
Esto incrementara el PH intracelular que llevara a incrementos indeseables de sodio intracelular.
El PH bajo activa a la Na/Hco3- que lleva NaHCO3 dentro de la célula como mecanismo buffer del exceso de hidrogeniones, esto también lleva a acumulación de Na intracelular que estimula a el intercambiador de Na/Ca.
Incremento Ca intracelular lleva a muerte celular.
En el corazón mamífero el NHE 1 es la isoforma predominantes.
Su bloqueo ha demostrado beneficio durante la injuria isquemia y reperfusión.
Preparación de corazón con inhibidor de NHE1 con cariporide lleva a menores alteraciones cardiacas hemodinámicas, menor incremento de FV y menor disminución de ATP intracelular.
Cariporide previene incremento de sodio eficientemente.
Incremento de calcio intracelular tampoco se observo se supone que es por inhibición de Na/Ca.
Inhibición de NHE-1 protege al miocardio en el proceso isquémico en modelos animales simulados con CEC se demostró que cariporide y derivado zoniporide tiene efecto cardioportector y neurológico adicional.
En el estudio GUARDIAN con 300 pacientes con cirugía de revascularización quirúrgica se administro cariporide a dosis alta de 120mg que llevo a reduccion significativa de muerte e infarto.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
Otro estudio con 53 pacientes de alto riesgo que fueron excluidos previamente ahora se incluyeron y recibieron las mismas dosis. Se tomaron muestras antes de la Cx y se midió el nivel sérico de S-100B.
S-100b se demostró es una proteína que es un excelente marcador de daño neurológico correlacionado con anatomía patológica.
Scholz et al demostraron que la CEC y niveles de concentración sérica de S-100B se encuentra elevado 6 veces mas en el estadio prequirúrgico.
Cariporide en las tres dosis fue efectivo disminuyendo los niveles de S-B100. Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological
Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
INHIBIDORES DE MPT Mitocondria produce ATP por la cadena respiratoria. Durante muchos procesos como isquemia la
mitocondria puede sufrir daño y alterar su permeabilidad.
La mitocondria pierde la impermebabilidad y abre el denominado poro de transición (MPTP).
Otros factores que inducen a la MPT son lo radicales libres.
El ion calcio es el factor más importante de apertura del MPTP.
En un estudio pequeño se demostró la reducción del tamaño de infarto en IAM que recibieron ciclosporina antes de ACTPP, pero un estudio nuevo negó estos resultados.
Hausenloy et al (2014) reportaron niveles de TnT reducidos en pacientes con CEC que recibieron ciclosporina previamente, especialmente en los que largo tiempo de pinzamiento aórtico.
Muchos estudios animales sugieren el adherir ciclosporina a la solución cardioplejica daría beneficio al corazón.
Corazones con ciclosporina tienen niveles menores de factores pro apoptoticos y menores alteraciones mitocondriales.
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ANTIOXIDANTES ROS( superóxido, radicales hidroxilo,
peróxido) son formas fisiológicas de la fosforilación oxidativa en la mitocondria.
Las células son capaces de protegerse a si mismas de los ROS endógenos.
Si el stress oxidativo incrementa saturan los mecanismos protectores y genera apoptosis.
La CEC es una factor exógeno de inflamación y stress oxidativo.
Por lo que el uso de antioxidantes ayuda en durante la CEC.
2-fenyl-1,2-benzisoslenasol 3(2H) ebselen es un derivado del selenio que mejora neurológicamente a pacientes con EVC cuando fue administrado durante 1 año.
En modelos animales con pinzamiento aórtico de 120 minutos se probo el Ebselen como cardioprotección mejoro la apotosis miocardiocitos y preservo la morfología de mitocondrias.
La acetilcisteina actúa como un amortiguador de radicales libres.
Qu et al( 2013) demostró que la CEC se acompaña de alteraciones pulmonares como la congestión alveolar, la infiltración de neutrófilos y el engrosamiento alveolar con disminución del índice de oxigeno disminuyendo la actividad de la Superóxido dismutasa.
En su estudio la Acetilcisteina redujo estos parámetros morfológicos pulmonares y mejoro la función pulmonar. Pero no hubo diferencia clínica relevante entre quienes recibieron y quienes no.
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Abridores de canales de potasio sensibles a ATP
Descubiertos primero en células cardiacas. En el corazón la activación causa
acortamiento del potencial de acción además esto produce acortamiento de estado de apertura de canales de calcio IcaL así previene de sobrecarga de calcio de estas células.
La sobrecarga de calcio ocurre en las células durante la isquemia y contribuye al daño miocárdico y la apoptosis.
Los abridores de canales de K ATP pueden ejercer efecto protector durante la injuria por isquemia y reperfusión.
En animales se demostró: nicorandil usado con solución sanguina fría cardioplegica preservaban mejor la función miocárdica que las sustancias cristalinas frías hiperkalemicas o la sangre hiperkalemica cardioplegica.
En un estudio por Chinnan et al 2007 se demostró que la administración de nicorandil durante la CEC tuvo menores tiempos de paro electromecánico después de la cardioplegia, menores niveles de troponina y menos arritmia.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol. 6, Article 296.
SOLUCIONES CARDIOPLEGICAS La protección del corazón durante la CEC es materia de debate en el
corazón no perdundido durante el paro cardiopulmonar que significa para le musculo cardiaco el tiempo absoluto de isquemia.
Para la supervivencia de tejido miocárdico un enfriamiento de la superficie es esencial y la inducción de la cardioplegia también.
Para alcanzar el paro cardioplegico frio se utiliza la denominada mescla extracelular de hospital St Thomas con alto contenido en potasio y magnesio y la solución cardioplegica de Bretschneider llamada solución intracelular con sodio y calcio bajo y potasio alto.
Una tercera denominada sangre cardioplegica Calafiore se utiliza también en la CEC: oxigenando la sangre suplementada con alto potasio y magnesio por la vía aortica hasta el paro cardiaco.
EN SINTESIS: el tipo de cardioplegia- caliente, tibia, sangre, cristaloides- cual será la mejor durante que cirugía cardiaca aun no ha sido resuelta.
