Terapéutica farmacológica.Manuel López Sandoval.

Epilepsia y antiepileticos..

Historia…• Hace más de un siglo, John Hughlings

Jackson, postuló que las convulsiones eran causadas por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de la sustancia gris", y que sobrevenía una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco normal.

• El advenimiento del electroencefalograma (EEG), en la década de 1930, permitió el registro de la actividad eléctrica a partir del cuero cabelludo del ser humano que sufría epilepsia, y demostró que las diversas formas de esta enfermedad eran trastornos de la excitabilidad neuronal.

¿Qué es la epilepsia?

• La epilepsia (también designada como <convulsiones>) Se caracteriza por una actividad excesiva e incontrolada de cualquier parte del sistema nervioso central o de todo de él. Una persona predispuesta a padecerla sufre ataques cuando el nivel basal de excitabilidad en el sistema nervioso (o en la porción propensa al estado epiléptico) aumenta sobre cierto umbral crítico. Mientras el grado de excitabilidad se mantenga por debajo de este umbral, no ocurren estos ataques.

• La epilepsia puede clasificarse en tres tipos fundamentales: la epilepsia tonicoclónica generalizada, la epilepsia de ausencias y la epilepsia focal.

Neurotransmisores.• Los neurotransmisores que median de

manera general la transmisión sináptica en el encéfalo del mamífero son aminoácidos, ácido aminobutírico γ (GABA) y glutamato, como principales neurotransmisores inhibidores y excitadores, respectivamente.

Mecanismos de acción de los anticonvulsivos

Destinatario molecular y actividad.

Fármaco Consecuencias de la acción.

Moduladores de los conductos de Na+ que:Acentúan la inactivación rápida

Fenilhidantoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Felbamato, Oxcarbazepina, Topiramato, ácido valproico

• Bloquea la propagación de acción• Estabiliza las membranas neuronales• Disminuye liberación de

neurotransmisores, descargas focales y diseminación de las convulsiones.

Acentúan la inactivación lenta.

Lacosamida • Aumenta la adaptación a la frecuencia de las espigas

• Disminuye estallidos AP, descargas focales y diseminación de convulsiones.

• Estabiliza la membrana neuronal.

Destinatario molecular y actividad.

Fármaco Consecuencias de la acción.

Antagonistas de los conductos de Ca2+

Lamotrigina, Ácido valproico,

• Disminuye la liberación de neurotransmisores (tipo N y P)

• Disminuye la despolarización lenta (tipo T) y descargas de espigas-ondas.

Ligandos de α2δ Gabapentina, Pregabalina. • Modulan la liberación de neurotransmisores.

Se sintetizó en 1908 por Blitz.

Su actividad anticonvulsiva se descubrió hasta

1938

Eficaz contra todas las variedades de

convulsiones parciales y

tonicoclónicas, pero no contra

crisis de ausencia.

No es sedante en dosis ordinarias, se estableció que los anticonvulsivos no necesitan inducir

somnolencia.

Efectos farmacológicos

Sistema nervioso central: Ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresión general del SNC.

En dosis tóxicas, puede originar signos excitadores y, en concentraciones letales, cierto tipo de rigidez de

descerebración.

El efecto más importante de la fenitoína es su propiedad para modificar el modelo de las convulsiones por electrochoque máximo.

No inhibe las convulsiones clónicas evocadas por el pentilenetetrazol.

Limita la activación representativa de los

potenciales de acción evocados por la despolarización

sostenida de las neuronas de la médula espinal.

Este efecto es mediado por un retraso en la velocidad de

recuperación de los conductos del Na+ activados por voltaje (mayor efecto si

la membrana está despolarizada) a partir de la inactivación, una acción que

depende tanto de voltaje como del uso.

Mecanismo de acción

Farmacocinética.

Depende en gran medida de su unión a proteínas séricas.

Cinética de eliminación no lineal. (Es uno de los pocos fármacos cuya velocidad de eliminación varía según su concentración.)

Metabolismo por CYP hepáticos.

Se encuentra unida en forma amplia (~90%) a proteínas séricas, sobre todo albúmina.

Las variaciones pequeñas en el porcentaje de fenitoína unida modifican considerablemente la cantidad absoluta del medicamento libre.

Los efectos adversos dependerán de la vía de administración, la duración y la dosis:

Vía intravenosa:

A velocidad excesiva en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos adversos más evidentes son arritmias

cardiacas con o sin hipotensión o depresión del SNC.

Estas complicaciones se reducen si se administra fosfenitoína a una velocidad menor de 150 mg de equivalentes de fenitoína

sódica por minuto.

TOXICIDAD.

La sobredosis oral se acompaña de signos cerebelosos y del sistema vestibular.

Los efectos adversos del tratamiento crónico también son, sobre todo, efectos cerebelosos y vestibulares que guardan una relación directa con la dosis, pero también comprenden otros efectos del SNC, cambios en el comportamiento, aumento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival (20%), osteomalacia y anemia megaloblástica. Hirsutismo en mujeres jóvenes.

Efectos endocrinos.

Inhibición de la liberación de ADH.

Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secreción de insulina.

La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento de la actividad de fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición de la absorción intestinal del Ca2+.

Incrementa el metabolismo de la vitamina K y reduce la concentración de proteínas dependientes de esta vitamina, importantes para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso.

Interacciones.

• La administración simultánea de cualquier fármaco que es metabolizado por CYP2C9 o CYP2C10 aumenta la concentraicón plasmática de fenitoína al reducir su metabolismo. La carbamazepina, estimula el metabolismo de la fenitoína, provoca descenso evidente de concentración de este fármaco. • Fenitoína reduce concentración de

carbamazepina.

Éste fue el primer anticonvulsivo orgánico eficaz. Tiene toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva

como uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso con esta finalidad.

Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los barbitúricos posee propiedades anticonvulsivas. Para ejercer acción

anticonvulsiva máxima con dosis inferiores a las necesarias para la hipnosis, es lo que determina

su utilidad clínica como anticonvulsivos.

Eficaz para convulsiones tonicoclónicas generalizadas y parciales. No es eficaz para las crisis de ausencia.

Mecanismo de acción.

• Se incluye, tal vez, la potenciación de la inhibición sináptica por una acción en el recepto GABAa. Estudios en animales manifiestan que el fenobarbital intensifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética. Estos efectos se han observado con concentraciones de fenobarbital importantes en términos terapéuticos.

Farmacocinética.

Absorción vía oral completa, pero lenta; se obtienen concentraciones plasmáticas máximas varias horas después de

administrar una sola dosis.

Se fija en proporción de 40% a 60% en proteínas plasmáticas, y en un grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral.

Hasta 25% de una dosis es eliminada por la excreción renal del fármaco sin cambios, y depende del pH; el resto es inactivado

por las enzimas microsómicas del hígado, en particular CYP2C9

Los fármacos metabolizados por CYP2C y CYP3A pueden ser degradados con mayor rapidez si se administran en forma

simultánea.

Interacciones farmacológicas.

• Por lo general comprenden la inducción de enzimas de los citocromos P450 hepáticos por parte del fenobarbital. La interación entre fenitoína y fenobarbital es variable. Cuando se administra con ácido valproico, la concentración plasmática d fenobarbital se incrementa hasta 40%.

Toxicidad.

La sedación, efecto adversos más frecuente

del fenobarbital, es notable en cierto grado

en los pacientes al iniciarse el tratamiento, pero aparee tolerancia durante la medicación

prolongada.

Nistagmo y ataxia con la dosificación excesiva.

En niños produce irritabilidad e

hiperactividad, en ancianos agitación y

confusión.

Se ha observado hipotrombinemia con

hemorragia en los recién nacidos de mujeres que

han recibido fenobarbital durante su embarazo; la

vitamina K es eficaz en el tratamiento o la

profilaxia.

Al igual que la fenilhidantoína, se produce anemia

megaloblástica que reacciona al folato, y

osteomalacia que reacciona a las dosis altas de vitamina D

durante el tratamiento a largo plazo de la

epilepsia con fenobarbital.

Derivado de feniltriazina

Se fábrico en un inicio como antifolato por la

idea equivocada de que al reducir el folato se

combatían las convulsiones.

Estudios indican que su eficacia como anticonvulsivo

• Útil en monoterapia y tratamiento complementario de convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias en los adultos, así como el síndrome de Lennox-Gastaut.

Mecanismo de acción

Bloquea descargas reiteradas y sostenidas de las neuronas de la

médula espinal y retrasa la recuperación

de la inactivación de los conductos

recombinantes de Na+, mecanismo similar a la

fenitoína y carbamazepina.

Los mecanismos que fundamentan su

espectro tan amplio de acciones todavía no se

conocen bien.

Farmacocinética.

Se absorbe por completo en el aparato digestivo y es metablizada por glucuronidización.

La semivida plasmática es de 24 a 30 h.

Interacciones.

La administración de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital reduce la semivida y concentración plasmática de lamotrigina.

La adición de valproato aumenta mucho la concentración plasmática de lamotrigina, quiza al inhibir la glucuronidación.

La adición de lamotrigina al ácido valproico produce una reducción cercana de 25% d concentración de valproato en unas cuantas semanas.

Administración simultánea de carbamazepina se acompaña del incremento de un metabolito (10,11-epoxido de carbamazepina) y efectos secundarios clínicos.

Reacciones adversas.

•Mareo, ataxia, visión borrosa o doble, náusea, vómito y eritema cuando se agrega lamotrigina a otro convulsivo.

Felbamato un dicarbamato aprobado en 1993 por la

FDA para tratar convulsiones parciales.

La relación entre el felbamato y la anemia aplásica en por lo

menos 10 casos dio por resultado la recomendación de

la FDA y del fabricante para que se suspendiera la

utilización de este fármaco.

La experiencia después de la comercialización reveló una

relación entre el contacto con felbamato y la insuficiencia

hepática.

Mecanismo de acción.

• Es eficaz en modelos de convulsiones inducidas por electrochoque máximo y penilenetetrazol. • La concentración clínica de felbamato inhibe las

respuestas evocadas por NMDA y potencializa las respuestas evocadas por GABA en los registros de voltaje de célula completa. Esta acción sobre las respuestas transmisoras excitadoras e inhibidoras contribuye al espectro tan amplio de acción del fármaco en los modelos de convulsiones.

Aplicaciones terapéuticas.

• En un protocolo doble ciego, con asignación al azar y con testigos activos se demostró la eficacia del felbamato en los pacientes con convulsiones parciales y generalizadas secundarias resistentes al tratamiento (Sachdeo al., 1992)

Felbamato redujo las convulsiones en los individuos con síndrome de Lennox-Gastaut.

La eficacia clínica de este compuesto, que inhibe las respuestas de NMDA y potencializa las de GABA, destaca la utilidad potencia de otros anticonvulsivos con mecanismos de acción semejantes.

• Monosacárido sustituido con sulfamato que ha sido aprobado por la FDA como monoterapia inicial (en pacientes de cuando menos 10 años de edad) y como tratamiento complementario (para enfermos desde los 2 años de edad) para convulsiones de inicio parcial o tonicoclónicas generalizadas primarias, síndrome de Lennos-Gastaut en pacientes de dos años de edad y más y la profilaxis de la migraña en adultos.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.

Además, el topiramato activa una corriente hiperpolarizante de K+, acentúa las corrientes postsinápticas de los receptores

GABAa y limita la activación de los subtipos AMPA-cainato del receptor de glutamato.

Reduce las corrientes de Na+ regualadas por voltaje en las células granulares del cerebelo y actúa sobre el estado

inactivado del conducto en forma similar a la fenitoína.

Topiramato es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.

Inhibe las convulsiones inducidas por electrochoque máximo y penilenetetrazol,

así como las convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias en el modelo de activación inducida,

hallazgos que pronostican un espectro amplio de acciones anticonvulsivas en la clínica.

Farmacocinética.

Se absorbe con rápidez

después de su administración

oral.

Se une muy poco (10 a

20%) con las proteínas

plasmáticas.

Es excretado casi sin

cambios en la orina.

El resto es metabolizado por

hidroxilación, hidrólisis y

glucuronidación, y ningún

metabolito aislado proviene de más del 5% de

las dosis oral.

Su semivida es de alrededor

de un día.

La concentración plasmática del estradiol disminuye cuando se administra al mismo tiempo que el topiramato, lo que sugiere la necesidad de utilizar dosis más altas de los anticonceptivos orales cuando se combinan con topiramato.

• Lacosamida es un aminoácido funcionalizado aprobado por la FDA en el 2008 como tratamiento complementario de las convulsiones de inicio parcial en pacientes de 17 años de edad y más. • Existe una presentación inyectable para

tratamiento inmediato cuando no es posible la administración oral.

Lacosamida.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.

• Lacosamida intensifica la inactivación lenta de los conductos de Na+ regulados por voltaje y • Limita descargas reiteradas sostenidas, que es el patrón

de descarga neuronal característico de las convulsiones parciales. • Asimismo, la lacosamida se une a la proteína 2

mediadora de la respuesta de colapsina, fosfoproteína que participa en la diferenciación neuronal y el crecimiento axonal. Su mecanismo anticonvulsivo tal vez consista en acentuar la inactivación lenta de los conductos de Na+

• Los estudios clínicos comparativos doble ciego de adultos con convulsiones parciales resistentes al tratamiento, demostraron que la adición de lacosamida a otros fármacos es mejor que el placebo.

Bibliografía.• Goodman y Gillman: Las bases farmacológicas de la

terapéutica. 12 ed. España: Mc Graw Hill; 2011.• Harrison Principios de Medicina Interna. 18ed. España: Mc

Graw Hill; 2013.