Epigalocatequina-3-Galata (EGCG), la clave de los efectos anticancerosos del té verde.

(Palabras clave: polifenoles, ácido araquidónico, mTOR, indice apoptótico, ciclo celular, metástasis, COX-2, 5-LOX...) Ernesto Prieto Gratacós. (CeOC Media)

Por siglos, el té verde ha sido considerado una bebida medicinal en Asia central y el lejano Oriente. Un importante conjunto de estudios epidemiológicos (1,2…7) de la era moderna ha revelado una correlación inversa entre el cáncer y el consumo sistemático de té verde en hebras (pero no el té negro, ni el té en bolsitas ) siempre y cuando la cantidad consumida supere los 10 pocillos por día –equivalentes a unas 4 ó 5 tazas occidentales. En nuestra experiencia personal a lo largo de tres décadas de intercambio con numerosas personas asiáticas apegadas a las maneras tradicionales de alimentación y cuidados de la salud hemos podido constatar que la cantidad de té verde consumida por los sectores más saludables de la población es no menor a dos litros diarios. Resulta ya evidente desde el punto de vista epidemiológico que los bebedores cotidianos de té verde tienen menos incidencia -y menos severidad- de cáncer de varios tipos, incluyendo próstata, ovario, condrosarcomas y neoplasias de cabeza-cuello. (8,9…13)

Las substancias responsables de este efecto son las catequinas, en particular la epigalocatequina-3-galata (EGCG). Una búsqueda de los términos “EGCG” “cancer” en la base de datos PubMed.gov arroja, a la fecha (Feb-2011), 852 estudios científicos publicados sobre sus diversos efectos fisiológicos:

[1] En el procesamiento de las hojas de Camellia sinensis para la producción de té verde estas son enrolladas y puestas a secar de un modo que minimiza su exposición al oxígeno, previniendo así la oxidación de sus principios activos. Cuando, por el contrario, las hojas son molidas y expuestas al oxígeno sus compuestos polifenólicos se oxidan, polimerizan, etc. convirtiéndose en un producto bien distinto: el té negro. Las bolsitas para el té fueron ideadas por Thomas Sullivan en 1902 y, además de té molido y oxidado, contienen solventes (como la epiclorhidrina, también usada en la manufactura de filtros de café, que al contacto con el agua caliente forma el agente químico 3-MCPD, un conocido carcinógeno) y hasta lejía, por lo que no son útiles para la salud.

Las catequinas, entre otros varios flavonoides, fueron generados por las plantas en el curso de la evolución como protección contra factores ambientales dañinos (insectos, hongos, radiación, luz ultravioleta) y sus predadores herbívoros naturales.(15) Algunos de estos factores de protección constituyen auténticas fitotoxinas, otros son antioxidantes o bien alcaloides. Tres gramos de té verde de buena calidad sometidos a infusión con agua caliente a 80 grados centígrados rinden unos 300mg de catequinas y otros polifenoles como quercetina, miricetina y campferol, así como unos 40mg de teobromina y cafeína. Los polifenoles tienen una documentada capacidad antioxidante y han demostrado proteger al ADN del daño oxidativo(16,17,18), lo cual explica algunos de sus efectos inhibidores de la carcinogénesis. Al mismo tiempo, de manera semejante al doble comportamiento del ácido ascórbico (que funciona como antioxidante para las células sanas pero como donante de H2O2 para las células transformadas), la

capacidad citolítica e inductora de la apoptosis sobre células cancerosas ya formadas que tienen los polifenoles del té verde parece deberse, al menos in vitro, a una actividad pro-oxidante selectiva. (19) Existe ahora abundante evidencia experimental que sugiere que la epigalocatequina-3-galata interrumpe a nivel celular la proliferación de diversos cánceres (incluyendo mama, páncreas, hígado, colon, orofaringe, fibrosarcomas). (18,19…24)

En modelos animales la EGCG inhibe la carcinogénesis en varios estadios en líneas celulares de próstata, vejiga, esófago, estómago, pulmones, piel, hígado, páncreas y vejiga (13,17). A través de ensayos inmunohistoquímicos se ha podido determinar que la EGCG -en apropiadas dosis- aumenta el índice apoptótico en el interior de los tejidos tumorales un 50-90%, al tiempo que disminuye el índice de proliferación así como la densidad capilar (es decir, inhibe la neo-angiogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos en el estroma que sostiene a las células tumorales).

Dados sus marcados efectos, resulta interesante ahondar en los mecanismos de acción de la epigalocatequina-3-galata. Hasta el momento, los siguientes mecanismos han sido descritos:

a-Inhibición de la cascada proinflamatoria del ácido araquidónico. b-Inducción de la apoptosis. c-Corrección de la cascada de señalización molecular intracelular. d-Inhibición de la angiogénesis. e-Control del ciclo celular. f-Bloqueo de la invasión y la metástasis por la inhibición de mTOR.

Nota: a- La cascada de los ácidos grasos eicosanoides (así denominados porque contienen 20 carbonos) tiene como metabolitos terminales a la prostaglandina E2 y los leucotrineos, substancias implicadas en la carcinogénesis de múltiples modos. El ácido araquidónico, materia prima de dicha cascada, es metabolizado por las enzimas ciclooxigenasa-2 (COX-2) y por las lipooxigenasas 5-, 12- y 15-, todas las cuales se encuentran sobre-expresadas en el cáncer. La EGCG y otras catequinas han mostrado inhibir las enzimas COX-2 y 5-LOX tanto in vitro como in vivo. (25,26)

[2] “Indice apoptótico” se refiere al porcentaje de células que sufre muerte celular programada.

Nota: b- El té verde a mostrado ser capa de suprimir el crecimiento tumoral induciendo la apoptosis (muerte celular programada) por múltiples vías bien descriptas: Daño al ADN, inhibición de la expresión de survivina, regulación de la

kinasa-1, inducción del gen p53 y las caspasas, supresión de la helicasa p68 del DEAD box RNA, y varias vías más, todas ellas demasiado complejas para describirlas en este contexto. (8,27,28,29…36)

Nota: c- (37,38…47)

Nota: d- La EGCG es capaz de cortar el suministro de sangre a los tejidos tumorales inhibiendo el proceso de formación de nuevos capilares sanguíneos (neo-angiogénesis) por múltiples vías. (48,49,50…59)

Nota: e- Al bloquear el ciclo de división celular, los polifenoles del té verde detienen en efecto la proliferación de las células neoplásicas. Es particularmente prometedor el hecho de que la EGCG sea capaz de inhibir la enzima mTOR (mammalian target of rapamycin), una proteína que regula el crecimiento, proliferación y motilidad celulares, así como su síntesis proteica, transcripción genómica y, en definitiva, su supervivencia. mTOR integra la información proveniente de diversas vías moleculares, incluyendo la vía insulínica, factores de crecimiento (tales como IGF-1) y mitógenos. La mTOR percibe también el estado nutricional y energético de la célula, así como su estado redox. La ruta de señalización molecular de la mTOR que colecta e interpreta las numerosas señales de supervivencia recibidas por las células tumorales es un novedosa diana terapéutica que la EGCG explota eficazmente, pero, a diferencia de la rapamycina y sus análogos, lo hace sin toxicidad colateral alguna. (60)

Fig-2. Más de tres mil años de observaciones clínicas y “evidencia anecdótica” destacaron los efectos beneficiosos del té verde en las medicinas tradicionales del Asia… pero no menos de 850 estudios experimentales y/o epidemiológicos de la era moderna avalan sus efectos.

A finales de los años noventa se determinó experimentalmente que la EGCG es un poderoso inhibidor directo de la enzima telomerasa –cuya función es reparar los extremos deshechos de la molécula de ADN al concluir cada división celular. La enzima telomerasa está normalmente silenciada en nuestra especie, pero se activa en las células cancerosas confiriéndoles “inmortalidad”. (61,62,…69) El té verde reduce el daño de los nitritos en la mucosa gástrica, consecuentemente, quines lo beben a diario por largo tiempo tienen casi un 50% menos de riesgo de contraer cáncer de estómago. De igual manera, los fumadores que consumen abundante té verde tienen al menos un 45% menos de riesgo de sufrir neoplasias de distintos órganos comparados con otros fumadores que no lo beben. (70, 71,…77) El crecimiento de las células del linfoma no-Hodgkin se redujo en un 60% cuando el té verde fue suplementado en la dieta de animales experimentales (si bien en este contexto cabe señalar el poderoso sinergismo de la EGCG con el ácido ascórbico que es sintetizado en cantidades superabundantes por los animales en estado de estrés, pero no en los humanos). La droga ciclofosfamida –en la mayor dosis terapéutica tolerable- no fue capaz de emular dichos resultados. (78,79) Si bien existen extractos de té verde de calidades y potencias diversas en el mercado, debido a la complejidad química de esta planta (que contiene

carotenoides, clorofila, flavonoides, cafeína y ciertos micronutrientes cuyas propiedades beneficiosas apenas se han comenzado a caracterizar) lo más recomendable sigue siendo tomar la infusión tradicional en grandes cantidades (de 6 a 12 tazas) a lo largo de la primera mitad del día.

REFERENCIAS:

1-Cancer-Preventive Effects of Drinking Green Tea among a Japanese Population Imai K.; Suga K.; Nakachi K. Preventive Medicine, Volume 26, Number 6, November 1997 , pp. 769-775(7) 2-Mechanistic Findings of Green Tea as Cancer Preventive for Humans Hirota Fujiki, Masami Suganuma, Sachiko Okabe, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 3-Nutraceutical antioxidants as novel neuroprotective agents. Kelsey NA, Wilkins HM, Linseman DA. Molecules. 2010 Nov 3;15(11):7792-814. Review. 4- Reading the tea leaves: anticarcinogenic properties of (-)-epigallocatechin-3-gallate. Carlson JR, Bauer BA, Vincent A, Limburg PJ, Wilson T. Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):725-32. Review. 5- Green tea polyphenols in the prevention of colon cancer. Kumar N, Shibata D, Helm J, Coppola D, Malafa M. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:2309-15. Review. 6- Plasma tea polyphenol levels and subsequent risk of breast cancer among Japanese women: a nested case-control study. Iwasaki M, Inoue M, Sasazuki S, Miura T, Sawada N, Yamaji T, Shimazu T, Willett WC, Tsugane S. Breast Cancer Res Treat. 2010 Dec;124(3):827-34. Epub 2010 May 4. 7- Chemopreventive potential of epigallocatechin gallate and genistein: evidence from epidemiological and laboratory studies. Park OJ, Surh YJ. Toxicol Lett. 2004 Apr 15;150(1):43-56. Review. 8-Epigallocatechin-3-gallate induces cell apoptosis of human chondrosarcoma cells through apoptosis signal-regulating kinase 1 pathway.

Yang WH, Fong YC, Lee CY, Jin TR, Tzen JT, Li TM, Tang CH. J Cell Biochem. 2011 Feb 16. doi: 10.1002/jcb.23072. [Epub ahead of print] 9-Green Tea Epigallocatechin Gallate Exhibits Anticancer Effect in Human Pancreatic Carcinoma Cells via the Inhibition of Both Focal Adhesion Kinase and Insulin-Like Growth Factor-I Receptor. Vu HA, Beppu Y, Chi HT, Sasaki K, Yamamoto H, Xinh PT, Tanii T, Hara Y, Watanabe T, Sato Y, Ohdomari I. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:290516. Epub 2011 Jan 26. 10-Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits HGF-induced progression in oral cavity cancer through suppression of HGF/c-Met. Koh YW, Choi EC, Kang SU, Hwang HS, Lee MH, Pyun J, Park R, Lee Y, Kim CH. J Nutr Biochem. 2011 Feb 1. 11-(-)-Epigallocatechin-3-gallate suppresses growth of AZ521 human gastric cancer cells by targeting the DEAD box RNA helicase p68. Tanaka T, Ishii T, Mizuno D, Mori T, Yamaji R, Nakamura Y, Kumazawa S, Nakayama T, Akagawa M. Free Radic Biol Med. 2011 Jan 25. 12-Epigallocatechin-3-gallate, a natural polyphenol, inhibits cell proliferation and induces apoptosis in human ovarian cancer cells. Rao SD, Pagidas K. Anticancer Res. 2010 Jul;30(7):2519-23. 13-Green Tea Polyphenols as Proteasome Inhibitors: Implication in Chemoprevention. Yang H, Landis-Piwowar K, Chan TH, Dou QP. Curr Cancer Drug Targets. 2011 Jan 19. 14-The anti-cancer flavonoid chrysin induces the unfolded protein response in hepatoma cells. Sun X, Huo X, Luo T, Li M, Yin Y, Jiang Y. J Cell Mol Med. 2010 Dec 28. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01244.x. [Epub ahead of print] 15- Dietary Carcinogens and Anticarcinogens. Bruce N. Ames Source: Science, New Series, Vol. 221, No. 4617, (Sep. 23, 1983) Published by: American Association for the Advancement of Science 16- Non-sunscreen photoprotection: antioxidants add value to a sunscreen. Matsui MS, Hsia A, Miller JD, Hanneman K, Scull H, Cooper KD, Baron E. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009 Aug;14(1):56-9. 17- Green tea: nature's defense against malignancies. Butt MS, Sultan MT.

Crit Rev Food Sci Nutr. 2009 May;49(5):463-73. Review. 18- Green tea and skin cancer: photoimmunology, angiogenesis and DNA repair. Katiyar S, Elmets CA, Katiyar SK. J Nutr Biochem. 2007 May;18(5):287-96. Epub 2006 Oct 17. Review. 19-Molecular bases of thioredoxin and thioredoxin reductase-mediated prooxidant actions of (-)-epigallocatechin-3-gallate. Zhang H, Cao D, Cui W, Ji M, Qian X, Zhong L. Free Radic Biol Med. 2010 Dec 15;49(12):2010-8. Epub 2010 Oct 14. 20-The anti-cancer effects of (-)-epigalocathine-3-gallate on the signaling pathways associated with membrane receptors in MCF-7 cells. Hsu YC, Liou YM. J Cell Physiol. 2010 Dec 30. 21-Growth Inhibitory, Antiandrogenic, and Pro-apoptotic Effects of Punicic Acid in LNCaP Human Prostate Cancer Cells. Gasmi J, Sanderson JT. J Agric Food Chem. 2010 Nov 10. [Epub ahead of print] 22- (-)-Epigallocatechin-3-gallate induces apoptosis in gastric cancer cell lines by down-regulating survivin expression. Onoda C, Kuribayashi K, Nirasawa S, Tsuji N, Tanaka M, Kobayashi D, Watanabe N. Int J Oncol. 2011 Feb 22. doi: 10.3892/ijo.2011.951. [Epub ahead of print] 23-Apoptosis of human fibrosarcoma HT-1080 cells by epigallocatechin-3-O-gallate via induction of p53 and caspases as well as suppression of Bcl-2 and phosphorylated nuclear factor-κB. Lee MH, Han DW, Hyon SH, Park JC. Apoptosis. 2011 Jan;16(1):75-85. 24-Inhibitory effect of epigallocatechin gallate (EGCG), resveratrol, and curcumin on proliferation of human retinal pigment epithelial cells in vitro. Alex AF, Spitznas M, Tittel AP, Kurts C, Eter N. Curr Eye Res. 2010 Nov;35(11):1021-33. 25- Effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on cyclooxygenase 2, PGE(2), and IL-8 expression induced by IL-1beta in human synovial fibroblasts. Huang GS, Tseng CY, Lee CH, Su SL, Lee HS. Rheumatol Int. 2010 Jul;30(9):1197-203. Epub 2009 Sep 24. 26-Inhibition of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in chondrocytes by avocado soybean unsaponifiables and epigallocatechin gallate. Heinecke LF, Grzanna MW, Au AY, Mochal CA, Rashmir-Raven A, Frondoza CG. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):220-7. Epub 2009 Sep 6.

27-Epigallocatechin-3-gallate induces cell apoptosis of human chondrosarcoma cells through apoptosis signal-regulating kinase 1 pathway. Yang WH, Fong YC, Lee CY, Jin TR, Tzen JT, Li TM, Tang CH. J Cell Biochem. 2011 Feb 16. doi: 10.1002/jcb.23072. [Epub ahead of print] 28-Green Tea Epigallocatechin Gallate Exhibits Anticancer Effect in Human Pancreatic Carcinoma Cells via the Inhibition of Both Focal Adhesion Kinase and Insulin-Like Growth Factor-I Receptor. Vu HA, Beppu Y, Chi HT, Sasaki K, Yamamoto H, Xinh PT, Tanii T, Hara Y, Watanabe T, Sato Y, Ohdomari I. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:290516. Epub 2011 Jan 26. 29-Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits HGF-induced progression in oral cavity cancer through suppression of HGF/c-Met. Koh YW, Choi EC, Kang SU, Hwang HS, Lee MH, Pyun J, Park R, Lee Y, Kim CH. J Nutr Biochem. 2011 Feb 1. [Epub ahead of print] 30-(-)-Epigallocatechin-3-gallate suppresses growth of AZ521 human gastric cancer cells by targeting the DEAD-box RNA helicase p68. Tanaka T, Ishii T, Mizuno D, Mori T, Yamaji R, Nakamura Y, Kumazawa S, Nakayama T, Akagawa M. Free Radic Biol Med. 2011 Jan 26. [Epub ahead of print] 31-In vitro studies on the inhibition of colon cancer by butyrate and polyphenolic compounds. Goncalves P, Araujo JR, Pinho MJ, Martel F. Nutr Cancer. 2011 Feb;63(2):282-94. 32-The anti-cancer flavonoid chrysin induces the unfolded protein response in hepatoma cells. Sun X, Huo X, Luo T, Li M, Yin Y, Jiang Y. J Cell Mol Med. 2010 Dec 28. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01244.x. [Epub ahead of print] 33-Cholesterol level determines viability and mitogenicity, but it does not affect sodium butyrate-dependent sensitization of Colo 205 cells to TNF-α-induced apoptosis. Orzechowska S, Pajak B, Gajkowska B, Orzechowski A. Oncol Rep. 2011 Feb;25(2):573-82. doi: 10.3892/or.2010.1081. Epub 2010 Dec 8. 34-Calcium overload is a critical step in programmed necrosis of ARPE-19 cells induced by high-concentration H₂O₂. Li GY, Fan B, Zheng YC. Biomed Environ Sci. 2010 Oct;23(5):371-7. 35-Apoptosis of human fibrosarcoma HT-1080 cells by epigallocatechin-3-O-

gallate via induction of p53 and caspases as well as suppression of Bcl-2 and phosphorylated nuclear factor-κB. Lee MH, Han DW, Hyon SH, Park JC. Apoptosis. 2011 Jan;16(1):75-85. 36-Growth Inhibitory, Antiandrogenic, and Pro-apoptotic Effects of Punicic Acid in LNCaP Human Prostate Cancer Cells. Gasmi J, Sanderson JT. J Agric Food Chem. 2010 Nov 10. [Epub ahead of print] 37- p53-Dependent p21-mediated growth arrest pre-empts and protects HCT116 cells from PUMA-mediated apoptosis induced by EGCG. Thakur VS, Ruhul Amin AR, Paul RK, Gupta K, Hastak K, Agarwal MK, Jackson MW, Wald DN, Mukhtar H, Agarwal ML. Cancer Lett. 2010 Oct 28;296(2):225-32. Epub 2010 May 4. 38-Curcumin inhibits prosurvival pathways in chronic lymphocytic leukemia B cells and may overcome their stromal protection in combination with EGCG. Ghosh AK, Kay NE, Secreto CR, Shanafelt TD. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1250-8. 39-Inhibition of the insulin-like growth factor I receptor by epigallocatechin gallate blocks proliferation and induces the death of Ewing tumor cells. Kang HG, Jenabi JM, Liu XF, Reynolds CP, Triche TJ, Sorensen PH. Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1396-407. Epub 2010 Apr 27. 40-[Effect of epigallocatechin-3-galate on human acute monocytic leukemia cell line U937 and its relevant mechanism]. Fan LP, Shen JZ, Fu HY, Zhou HR, Shen SF, Yu AF. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2010 Apr;18(2):286-90. Chinese. 41-(-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibits invasion and migration of salivary gland adenocarcinoma cells.Park JH, Yoon JH, Kim SA, Ahn SG, Yoon JH. Oncol Rep. 2010 Feb;23(2):585-90. 42-Cell growth inhibition and gene expression regulation by (-)-epigallocatechin-3-gallate in human cervical cancer cells. Qiao Y, Cao J, Xie L, Shi X. Arch Pharm Res. 2009 Sep;32(9):1309-15. Epub 2009 Sep 26. 43-The anti-cancer effects of (-)-epigalocathine-3-gallate on the signaling pathways associated with membrane receptors in MCF-7 cells. Hsu YC, Liou YM. J Cell Physiol. 2010 Dec 30. 44-Epigallocatechin gallate-loaded polysaccharide nanoparticles for prostate cancer chemoprevention.

Rocha S, Generalov R, Pereira Mdo C, Peres I, Juzenas P, Coelho MA. Nanomedicine (Lond). 2011 Jan;6(1):79-87. 45-Nutraceutical antioxidants as novel neuroprotective agents. Kelsey NA, Wilkins HM, Linseman DA. Molecules. 2010 Nov 3;15(11):7792-814. Review. 46-Combination therapy with epigallocatechin-3-gallate and doxorubicin in human prostate tumor modeling studies: inhibition of metastatic tumor growth in severe combined immunodeficiency mice. Stearns ME, Amatangelo MD, Varma D, Sell C, Goodyear SM. Am J Pathol. 2010 Dec;177(6):3169-79. Epub 2010 Oct 22. 47-Inhibitory effect of epigallocatechin gallate (EGCG), resveratrol, and curcumin on proliferation of human retinal pigment epithelial cells in vitro. Alex AF, Spitznas M, Tittel AP, Kurts C, Eter N. Curr Eye Res. 2010 Nov;35(11):1021-33. 48-Anti-angiogenic effects of epigallocatechin-3-gallate in human skin. Domingo DS, Camouse MM, Hsia AH, Matsui M, Maes D, Ward NL, Cooper KD, Baron ED.Int J Clin Exp Pathol. 2010 Aug 5;3(7):705-9. 49-In vitro screening for angiostatic potential of herbal chemicals. Cao L, Liu H, Lam DS, Yam GH, Pang CP. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Dec;51(12):6658-64. Epub 2010 Jul 29. 50-Epigallocatechin gallate inhibits growth and activation of the VEGF/VEGFR axis in human colorectal cancer cells. Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Yasuda Y, Kubota M, Adachi S, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H. Chem Biol Interact. 2010 May 14;185(3):247-52. Epub 2010 Mar 25. 51-Epigallocatechin-3-gallate inhibits invasion and migration of salivary gland adenocarcinoma cells. Park JH, Yoon JH, Kim SA, Ahn SG, Yoon JH. Oncol Rep. 2010 Feb;23(2):585-90. 53-Inhibitory effects of epigallocatechin-3 gallate, a polyphenol in green tea, on tumor-associated endothelial cells and endothelial progenitor cells. Ohga N, Hida K, Hida Y, Muraki C, Tsuchiya K, Matsuda K, Ohiro Y, Totsuka Y, Shindoh M. Cancer Sci. 2009 Oct;100(10):1963-70. Epub 2009 Jul 23. 54-Gingko biloba extract reduces VEGF and CXCL-8/IL-8 levels in keratinocytes with cumulative effect with epigallocatechin-3-gallate. Trompezinski S, Bonneville M, Pernet I, Denis A, Schmitt D, Viac J. Arch Dermatol Res. 2010 Apr;302(3):183-9. Epub 2009 Jul 14. 55-Epigallocatechin gallate suppresses the growth of human hepatocellular

carcinoma cells by inhibiting activation of the vascular endothelial growth factor-vascular endothelial growth factor receptor axis. Shirakami Y, Shimizu M, Adachi S, Sakai H, Nakagawa T, Yasuda Y, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H. Cancer Sci. 2009 Oct;100(10):1957-62. Epub 2009 Jun 4. 56-Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor in endometrial tumour cells by resveratrol and EGCG. Dann JM, Sykes PH, Mason DR, Evans JJ. Gynecol Oncol. 2009 Jun;113(3):374-8. Epub 2009 Mar 25. 57-Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: proof of principle with green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate. Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ, Hafeez BB, Asim M, Khwaja SI, Ahmad N, Cui H, Mousa SA, Mukhtar H. Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):1712-6. Epub 2009 Feb 17. 58-[Epigallocatechin-3-gallate inhibits growth and angiogenesis of gastric cancer and its molecular mechanism]. Zhu BH, Zhan WH, He YL, Cai SR, Wang Z, Zhang CH. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2009 Jan;12(1):82-5. Chinese. 59-Anti-angiogenic effects of green tea catechin on an experimental endometriosis mouse model. New cancer treatment strategy using combination of green tea catechins and anticancer drugs. Suganuma M, Saha A, Fujiki H. Cancer Sci. 2011 Feb;102(2):317-23. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01805.x. Epub 2010 Dec 30. Xu H, Lui WT, Chu CY, Ng PS, Wang CC, Rogers MS. Hum Reprod. 2009 Mar;24(3):608-18. Epub 2008 Dec 16. 60-Updates of mTOR inhibitors. Zhou H, Luo Y Huang S Anticancer Agents Med Chem. 2010 Sep 1;10(7):571-81. 61-Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Van Aller GS, Carson JD, Tang W, Peng H, Zhao L, Copeland RA, Tummino PJ, Luo L. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Feb 15. [Epub ahead of print] 62-EGCG inhibits protein synthesis, lipogenesis, and cell cycle progression through activation of AMPK in p53 positive and negative human hepatoma cells. Huang CH, Tsai SJ, Wang YJ, Pan MH, Kao JY, Way TD. Mol Nutr Food Res. 2009 Sep;53(9):1156-65. 63- Epigenetic and genetic mechanisms contribute to telomerase inhibition by EGCG. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO.

J Cell Biochem. 2008 Feb 1;103(2):509-19. 64- The green tea polyphenol, epigallocatechin-3-gallate inhibits telomerase and induces apoptosis in drug-resistant lung cancer cells. Sadava D, Whitlock E, Kane SE. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Aug 17;360(1):233-7. Epub 2007 Jun 14. 65-Apoptosis induction effects of EGCG in laryngeal squamous cell carcinoma cells through telomerase repression. Wang X, Hao MW, Dong K, Lin F, Ren JH, Zhang HZ. Arch Pharm Res. 2009 Sep;32(9):1263-9. Epub 2009 Sep 26. 66-Molecular targets of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): specificity and interaction with membrane lipid rafts. Patra SK, Rizzi F, Silva A, Rugina DO, Bettuzzi S. J Physiol Pharmacol. 2008 Dec;59 Suppl 9:217-35. Review. 67-Retinoids induce differentiation and downregulate telomerase activity and N-Myc to increase sensitivity to flavonoids for apoptosis in human malignant neuroblastoma SH-SY5Y cells. Das A, Banik NL, Ray SK. Int J Oncol. 2009 Mar;34(3):757-65. 68-Novobiocin and additional inhibitors of the Hsp90 C-terminal nucleotide-binding pocket. Donnelly A, Blagg BS. Curr Med Chem. 2008;15(26):2702-17. Review. 69-The sensitization of glioma cells to cisplatin and tamoxifen by the use of catechin. Shervington A, Pawar V, Menon S, Thakkar D, Patel R. Mol Biol Rep. 2009 May;36(5):1181-6. Epub 2008 Jun 26. 70-Antiproliferative effects of the major tea polyphenol, (-)-epigallocatechin gallate and retinoic acid in cervical adenocarcinoma. Yokoyama M, Noguchi M, Nakao Y, Ysunaga M, Yamasaki F, Iwasaka T. Gynecol Oncol. 2008 Feb;108(2):326-31. Epub 2007 Nov 26. 71-Autoxidative quinone formation in vitro and metabolite formation in vivo from tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate: studied by real-time mass spectrometry combined with tandem mass ion mapping. Sang S, Yang I, Buckley B, Ho CT, Yang CS. Free Radic Biol Med. 2007 Aug 1;43(3):362-71. Epub 2007 Apr 13. 72-Effects of green tea polyphenol on methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma cells. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori

H, Shibata T. Br J Cancer. 2008 Aug 19;99(4):647-54. Epub 2008 Jul 29. 73-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits HGF-induced invasion and metastasis in hypopharyngeal carcinoma cells. Lim YC, Park HY, Hwang HS, Kang SU, Pyun JH, Lee MH, Choi EC, Kim CH. Cancer Lett. 2008 Nov 18;271(1):140-52. Epub 2008 Jul 15. 74-Epigallocatechin-3-gallate inhibits estrogen-induced activation of endometrial cells in vitro and causes regression of endometriotic lesions in vivo. Laschke MW, Schwender C, Scheuer C, Vollmar B, Menger MD. Hum Reprod. 2008 Oct;23(10):2308-18. Epub 2008 Jul 4. 75-Effect of a prodrug of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate on the growth of androgen-independent prostate cancer in vivo. Lee SC, Chan WK, Lee TW, Lam WH, Wang X, Chan TH, Wong YC. Nutr Cancer. 2008;60(4):483-91. 76-A green tea component suppresses posttranslational expression of basic fibroblast growth factor in colorectal cancer. Sukhthankar M, Yamaguchi K, Lee SH, McEntee MF, Eling TE, Hara Y, Baek SJ. Gastroenterology. 2008 Jun;134(7):1972-80. Epub 2008 Mar 8. 77-The green tea pliphenol, epigallocatechin-3-gallate inhibits telomerase and induces apoptosis in drug-resistant lung cancer cells. Sadava, D.; Whitlock, E, Kane, S.E. Biochem Biophys Res Commun 2007. 78-Inhibition of inducible nitric oxide synthase gene expression and enzyme activity by epigallocatechin gallate, a natural product from green tea. Chan MM, Fong D, Ho CT, Huang HI. Biochem Pharmacol. 1997 79-A novel prodrug of the green tea, poliphenol epigallocatechin-3-gallate as a potential anticancer agent. Landis-Piwowar KR, Huo C, Chen D, Milacic V. Cancer Res 2007