第二军医大学转化医学研究院

主办

·

内部交流·

转化医学通讯

期2第2017（总第38期）

近十年来 , 转化医学是国际生物医学领域的热点话题 , 日益受到医学界

的广泛关注。世界各地的转化医学中心也如雨后春笋般涌现 , 尤其是欧美

国家 , 在国家层面和政策引导上 , 都在大力支持这种由基础研究到临床应用

方面的转化。

这样做的目的何在 ? 业内已经形成了基本共识 : 填补基础研究和临床

应用两座大山之间的鸿沟 , 或曰“死亡之谷”, 加快基础研究成果向临床应

用的转化进程 , 同时将临床应用效果快速反馈给基础研究人员 , 真正实现

“from bench to bedside, and back”( 即从实验室到病床 , 再反馈回实验室 )。

利用这样一种双向互动、循环往复的转化机制产生一系列新药物 , 新疗法 ,

新诊疗技术和工具 , 惠及患者 , 提升人民健康水平。

转化医学与其说是一门新学科 , 不如说是一个新的理念、新的思维方

式和新的组织机制。千百年来 , 人们为了改善健康水平 , 有效对抗疾病 , 都

在自觉不自觉地进行转化 , 之所以有学者提出转化医学并特别强调其重要

性 , 主要基于两个原因 : 其一 , 基础科研和临床研究及应用的鸿沟日益拉大 ,

不能真正实现优势互补、双剑合璧。其二 , 人类自身的疾病谱越来越广 , 且

越来越复杂 , 客观上要求我们需要在比以往更短的时间内产生更高质量的

药物、诊疗技术和方法。

现代医学发展的历史和实践表明 , 未来医学突破性的进展都有赖于与

其他学科的交叉与结合。当一个个具体的转化医学项目顺利奏响直至最终

成功时 , 转化医学将是一曲美妙的乐章 , 它不仅为研究者带来极大的鼓舞 ,

更能为患者带来福音。目前 , 还没有一个统一的标准化流程来指导转化医

学的具体实践过程 , 在转化医学的道路上 , 需要各领域专家的通力合作 , 不

断探索前行。

为使学校广大科技人员及时了解和掌握全球范围内转化医学研究的最

新动态 , 我们推出内部刊物《转化医学通讯》, 以文摘的形式刊载转化医学

热点领域的前沿资讯 , 借此传播转化医学理念 , 同时希望能为全校科研人员

开展转化医学研究提供新思路。敬请各位专家教授给予更多的关心和指导 ,

帮助我们不断地改进和完善 !

刊首语

Contents

主办单位

　转化医学研究院

编委会

　主　任 ：顾　申

　委　员 ： 刘文庸　陈　菲

周玲君　李梦诗

贾兆宝　丁　力

　顾　问 ： 余党会

通讯员（按汉语拼音序列）

　范晓斌　高绥之　孔圆圆

　李登华　雷　倩　刘玉兰

　宁小平　王　静　王凯剑

　王　桃　

审　校 ： 李梦诗

创刊时间 ：

　2013 年 12 月

出版日期 ：

　2017 年 2 月 25 日

联系电话 ：

　021-81871633

http://zhyxy.smmu.edu.cn/

E-mail:zhyxy@smmu.edu.cn

临床试验研究

异体扩增的脂肪干细胞用于治疗克罗恩病相关直肠阴道瘘：

I-IIa 期临床试验

将一种新型异体间充质前体细胞移植在经冠状动脉旁路搭

桥术治疗的缺血性心肌病患者体内 ：开放试验 IIa 期

药物能否进入人类首次试验 - 先看疗效

测序技术与精准医学

Gax 基因调节人血管平滑肌细胞表型的转化或为心血管疾

病的预防和治疗提供新思路

胰岛素抵抗与胰岛素敏感的肥胖患者的内脏脂肪组织全基

因组 DNA 甲基化模式不同

走进临床的全外显子组检测

针对患家族性乳腺癌的中国女性的精准医疗 ：机遇与挑战

中国迫切需要实施胃癌精准医疗

干细胞与再生医学

BMP9能诱导多能脂肪来源的间充质干细胞形成有效骨组织

骨髓来源的间充质干细胞为 ARDS 的治疗提供了新思路

科学家成功将干细胞转化成为用于产生骨骼肌等组织的前

体细胞

iPS 细胞距离临床应用还有多远

目录

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转化医学通讯

第 2 期( 总第38期 )

转化医学新视野

BRAF 抑制剂的有效性可能预示黑色素瘤患者需进行 BRAF 突变的基因测序

应用第一代 EGFR-TKIs 治疗 EGFR 突变型肺腺癌患者后，预测其无进展生存期的临床模型

纽约大学医学院的药物开发教育规划 ：2年为基准

石墨烯又炫技，无创也能检测癌细胞

美国癌症研究学会发布癌症基因大数据集

技术转移与知识产权运营

关于专利运营这件事，国外有三种典型模式

会议预告

2017年统计基因组学培训会

2017液体活检产业发展论坛

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2017年第2期（总第38期 )

临床试验研究

García-Arranz M,Dolores Herreros M, González-Gómez C,et al.Treatment of Crohn's-Related Rectovaginal Fistula With Allogeneic Expanded-Adipose Derived Stem Cells: A Phase I-IIa Clinical Trial[J]. Stem Cells Translational Medicine,2016,5(11):1441-1446.

原 文

克罗恩病相关直肠阴道瘘（CRRVF）的

治疗仍然是一个挑战。虽然有几种不同的治

疗手段，但成功率各不相同。手术治疗时效

果不明显。保守的手术方法可能会导致复发，

而积极的手术方法与大便失禁有关。脂肪干

细 胞（ASCs） 的 应 用 是 提 高 组 织 再 生 或 修

复损伤组织的一种新的方法，常用在特别不

利于伤口愈合的疾病，如 CRRVF。据推测，

ASCs 的治疗作用可能归于其免疫调节和抗发

炎的特性，两者共同促进伤口愈合。

科研人员预先进行了概念验证研究，包括

瘘管型克罗恩病的Ⅰ期验证试验，隐窝和克罗

恩相关瘘管的多中心Ⅱ期临床试验，以及复杂

肛瘘的Ⅲ期临床试验。研究者调查来自健康捐

献者的细胞的安全性和有效性，这种方法可以

降低处理自体 ACSs 的固有成本和时间花费。

研究人员使用健康捐献者提供的扩增的异

体 ACSs 来治疗10例 CRRVF 患者。随访期间患

者接受生物治疗的将被剔除。进行刮除术者，

如果外科医生认为需要可以增加阴道或直肠瓣

膜。治疗方案包括在阴道壁（粘膜下层）和瘘

管注射2000万干细胞。12周后评估愈合情况。

如果瘘管没有愈合，再次4000万干细胞给药。

对患者进行53周的随访。愈合的定义是阴道和

直肠的再上皮化，并且阴道没有内容物流出，

包括粪便、肛门排气或化脓。进行细胞因子和

免疫血液测试。随访过程中未观察到严重的不

良事件或排斥问题，5例患者因为需要生物治

疗而被排除。细胞因子和免疫毒性试验无显

著 变 化， 如 TNF-α、IL-10、IL-6、TGF-β、

IgG、IgM 等。未排除的患者中60% 实现痊愈。

扩增的异体 ACSs 注射是一种安全可行的治疗

CRRVF的方法，试验结果鼓励对其进一步探索。

克罗恩病引起的直肠阴道瘘的治疗仍然

很困难。治疗不仅取决于患者的特点和症状

的严重性，还取决于瘘管的数量和相关的肛

周疾病。治疗后的治愈率在0%—100% 之间，

复发率在0%—75% 之间 ；同时，相当数量患

者的瘘管完全封闭。这个试验是在之前三个

试验取得的结果的基础上构思和设计的，以

便治疗复杂性肛瘘。Ⅱ期试验的治愈率为

71%，Ⅲ期为83.33%，几乎没有失禁的风险，

复发率很低。这三个研究用来评估自体 ACSs

对肛瘘和直肠阴道瘘的治疗作用。不同的是，

本次试验研究人员使用的是异体来源的脂肪

干细胞。健康捐献者提供的间充质干细胞可

以供给更多的患者，并且免除从患者身上收

集脂肪组织。因此，这种容易获得的治疗方

法可以使用细胞库资源快速管理，花费低，

避免患者手术。为了研究组织对异体 ASCs 的

排斥，需要监测患者的细胞因子水平。没有

异体扩增的脂肪干细胞用于治疗克罗恩病相关直肠阴道瘘：I-IIa期临床试验

2017年第2期（总第38期 )

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

Kyriakos Anastasiadis, Polychronis Antonitsis, Stephen Westaby, et al. Implantation of a Novel Allogeneic Mesenchymal Precursor Cell Type in Patients with Ischemic Cardiomyopathy Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting: an Open Label Phase IIa Trial[J]. Journal of Cardiovascular Transational Research, 2016, 9(3):202-213.

原 文

缺血性心肌病（ICM）是导致慢性心衰的

最主要原因，ICM 最主要的特点是代偿性心肌

肥厚、冬眠心肌以及梗死后心肌疤痕组织。血

运重建是改善 ICM 心肌功能和预后的重要手

段。冠状动脉旁路移植术能够改善血运，但是

由于冠脉上皮的状态比较差，血运重建会造

成困难，并非所有部位都适合冠状动脉搭桥术

（CABG）的血运重建。前期有关于骨髓间充质

干细胞治疗 ICM 可减少病死风险，减少收缩

末期容量，增加射血分数，降低心衰功能分期

的研究。为了优化参数，将新的有生长潜能的

iMP 细胞用 CABG 精准注射到左室射血分数小

于40% 缺血部位。iMP 细胞是根据 ISSCR 方案

诱导培养的，与间充质干细胞有很多的相似性。

本研究入组的患者为11人，有严重的冠

脉疾病和慢性缺血性心衰，左室射血分数小

于40%。患者手术采用胸内动脉和隐静脉搭

桥，完成搭桥手术后用22- 标准细针将0.2—

0.5ml iMP 细胞悬液注射到之前定位好的梗死

边缘的冬眠心肌部位，闭合注射通路几秒钟，

减少反流，之后移除动脉夹，手术结束。术

后，患者需要监测心脏超声、常规实验室检查、

SPECT 检查以及心脏功能评分。

随访结果显示，心内注射干细胞非常成

功，没有患者在注射后发生即刻的左心功能

异常和其他安全事故。治疗一个月后，左室

射血分数从37.2% 上升到47.4%，3个月后上升

到47.8%，12个月后上升到48.9%。左室射血

后容积也随着时间延长有显著下降，说明该

治疗的效果是能够持续维持的。SPECT 检查

显示，梗死区域面积显著减少，治疗4个月后

从16.8 ± 13降低到11 ± 9.1，减少29.9%，治疗后12个月降低到9.6 ± 9.4，减少42.6%，说明灌注面积有所增加。SPECT 能够显示疤痕区

域的明确改变，在 CABG 条件下注射 iPM 能

够明显改善心肌顺应性和收缩功能，也必然

能够提高生活质量，这些结果都提示注射 iMP

细胞有促进原位心肌再生的能力。患者心脏

功能的 NYHA 评分也有提高。

这项研究是关于新的 iMP 治疗 ICM 的冬

眠心肌。手术结合 iMP 注射治疗安全而且有

效，能够显著提高 LVEF，降低左室射血后

容积，减少疤痕区域面积，并且能够持续到

手术后12个月。间充质前体细胞治疗心衰的

机制还不是很清楚，但是自体骨髓细胞治疗

ICM 已经受到广泛关注，近期也有研究注射

造血干细胞、内皮祖细胞以及血管平滑肌细

胞的混合物治疗 ICM，但是会导致各种不良

反应。而 iMP 细胞虽然跟间充质细胞很相似，

但是经过诱导之后，发生副作用的概率降低。

因此，用 iMP 细胞结合手术搭桥定位对于治

疗 ICM 是非常有价值的。

（王桃　翻译整理）

将一种新型异体间充质前体细胞移植在经冠状动脉旁路搭桥术治疗的缺血性心肌病患者体内：开放试验 IIa期

发现明显差异，说明没有过敏反应发生。

这是首次有文献报道的异体干细胞治疗

CRRVF，结果似乎是安全可行的。但是需要

进一步的研究以确定异体 ACSs 的有效性和最

佳剂量。这可能是未来一系列临床试验的开

始，期待Ⅲ期临床试验结果来评价异体 ACSs

治疗 CRRVF 的安全性和有效性。

（范晓斌　翻译整理）

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N 转 化 医 学 通 讯

2017年第2期（总第38期 )

生物探索（http://www.biodiscover.com/）

来 源

上个月，法国一种药物的人类首次试验

（first-in-human trials, FIH）发生了意外，一名

健康成年男子在服用药物后脑死亡。接受相

同剂量药物的其他五名受试者中，有4人发生

严重的、持续的神经性并发症。针对该试验

的调查发现了许多令人不安的问题，例如药

物剂量梯度的急剧上升，并且两次给药之间没

有留出足够长的时间来确定药物的安全性等。

该事件之后，学界就如何预见和防止这

种意外事故展开了深入的探讨。然而，另一

个问题仍然在很大程度上处于被忽视的状态 ：

评估一个实验性药物是否足够有效，是否具

有启动人体试验的价值的责任制度。

在 悲 剧 发 生 之 后， 法 国 药 物 安 全 机 构

（French medicines safety agency, ANSM） 对 开

发该药物的葡萄牙公司 Bial 在临床试验前向

伦理委员会和潜在研究人员提交的相关信息

进行了全面审查。调查报告指出，在那份长

达63页的研究手册中，只有不到两页的信息

表明该药物具有所需的药理活性。该手册只

列出了证明该药物有效的两项研究，且两个

研究都存在问题。其中一个研究显示，Bial 公

司的另一个市售药物比这次临床试验的药物

能更有效地缓解疼痛，但文章的概要图中并

未提及这一信息。两个临床前研究都显示试

验药物只能“中度”减轻疼痛。此外，虽然

Bial 的受试药物已经在小鼠模型上进行了一系

列剂量试验，不过这些剂量都超出了正常范

围，以至于无法预测人体有效的剂量。

悲 剧 发 生 后， 很 多 无 利 益 相 关 的 专 家

表示，几乎没有证据支持该药物有临床效

果，至少其他5种作用方式类似的药物已在人

体试验中惨遭滑铁卢。作为生物伦理学家，

Kimmelman 等人研究 FIH 和临床试验的早期

阶段的伦理问题已有十多年了。他们经常与

监管机构、伦理监督委员会成员，以及研究

员等讨论伦理审查问题。Kimmelman 等人都

担任过几十次早期试验的伦理审查员。他们

认为，目前在决定候选药物能否进入人类临

床试验时，人们经常忽略候选药物的功效证

据。他们呼吁，各方应加大投入，创建资源、

基础设施和更好的方法，以便在决定候选药

物是否应该进入人类临床试验前，更严格、

更严谨地评估药物的临床前景。

忽略功效问题

在临床试验开始前对候选药物的临床潜

力进行更全面的评估，有助于降低试验失败

率和药物的开发成本。目前，超过一半到达

后期临床试验（2期和3期试验）的药物都会

因为缺乏疗效而失败。如今，对临床前证据

的严格评估尤为重要。美国食品和药物管理

局（FDA）今后可能会降低目前药物必须有疗

效，才能进入临床试验这一标准。如果真是

这样，这种发起临床试验的低标准模式可能

会导致无效药物反而获得批准，同时减少新

药开发的激励作用。

欧洲和北美洲的监管机构在开展人类试

验前会评估候选药物的安全性，但目前不要

求药物开发商提供潜在疗效的证据。在美国

国家科学院（US National Academy of Sciences）

举 行 的 一 个 研 讨 会 上，FDA 药 物 评 估 和 研

药物能否进入人类首次试验 -先看疗效

2017年第2期（总第38期 )

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

究 中 心（FDA’s Center for Drug Evaluation and Researc）的资深研究员 Robert Temple 表示，

目前 FDA 的工作模式是由药企提供说明，表

示候选药物可能有效。在 Temple 的印象中，

FDA 从来不会因为怀疑一个药物可能没效，

就不让药物进入1期试验。欧洲药品管理局

（European Medicines Agency, EMA）—欧洲

的药物监管机构—对待候选药物的疗效审

查也是类似的态度，甚至在 Bial 事件后仍拒

绝修改药物监管条例。

药企出于利益驱动，并不会事先确保药物

具有临床潜力，才启动人类试验。Kimmelman

等人相信，多种药物都是在疗效证据不足的情

况下就进入 FIH 的。肌萎缩侧索硬化疗法开发

研究所（ALS Therapy Development Institute）基

于自己开展的动物研究表示，一些在临床试验

中失败的药物进入临床试验时，的确是基于一

些设计、执行较差的临床前试验。

在整个医学科学中，临床前研究受到不良

设计、实施和报告的困扰。一些研究表明，很

多临床前试验中显示的药物疗效是不可复制

的，或在真实临床环境是下不可实现的。例如，

一些旨在中风后保护大脑损伤的药物的保护效

果一般，或者是在临床不可实现的条件下进行

给药。例如，真实条件下，中风患者通常会在

中风一段时间后才会发现中风或接受诊疗，而

很多临床前试验都是中风后立刻给药。

早期人类试验很少会发生可怕的结果。

根据 EMA 指出，自2005年起，该机构监督的

3100个首个人类试验中，只有2个发生严重事

故。但是，即使参与者没有受到伤害，无效

试验也会给社会带来负担。无论是从金钱的

角度还是人的角度，临床试验的成本都是很

高的。因为参与临床试验的患者、健康人和

专家本都可用于更有临床潜力的药物。同时，

浪费在无效治疗上的费用，会推动药品价格

上涨。研究者、主办机构和赞助者都有责任

在开始新的研究项目之前考虑这些现实问题。

此外，根据 FDA 的指引，研究人员有道

德义务“确保受试者的风险相对于预期的益

处是合理的”。这些监管机构明确将这些评估

项目委托给伦理审查委员会。根据定义，只

有在药物能推动医学知识和潜在治疗的情况

下，才能允许血液抽取、服用药物等行为发生。

允许人体试验之前，监管机构要求药企开展

动物毒性和剂量试验，但这些试验并不能证

明该药物的潜在疗效。尽管如此，伦理委员

会还是通常将监管批准作为临床效果的指标。

启用伦理检查

针对这种现状，我们可以做些什么？首

先，药物开发者向调研者和伦理委员会提交

的文件应该包括动物研究的负面和不利结果

（如果有的话）。他们还应该总结同一药物类

别中其它产品的临床试验结果。一种防止药

物开发商挑选数据的方法是让他们签署一份

声明，表明提供的临床和临床前证据是完整

而无偏见的。调研者还应该像论文编辑和同

行评审员一样，细读公司资料后，要求公司

提供进一步的细节信息。

第二，启动 FIH 前，必须请与药物开发

商无利益相关专家对于临床前证据进行全面

考察。根据 Kimmelman 等人的经验，机构伦

理审查委员会（institutional review boards, IRB）

和临床研究者经常会表示 ，他们缺乏进行此

类评估的资源和背景。

为此，Kimmelman 等人建 议创建一 个 集

中的 FIH 咨询系统，该机构同时负责伦理和

科学两方面的审查。这种做法不乏先例。重组

DNA 咨询委员会（ Recombinant DNA Advisory

Committee，负责审查新的基因转移方案）自

1989年审查人类基因转移研究起，就一直同

时 审 查 试 验的风 险 和 效 益。 事 实上， 美国

的临床试验并不缺乏这样集中、专业审查的

例 子， 如国 家 推 进 转 化 科 学中心（ National

Center for Advancing Translational Sciences） 的

SMART IRB Reliance 平 台（IRB,institutional

review board，机构审查委员会）；国家癌症研

究所（National Cancer Institut）的 IRB ；以及人

类研究保护办公室（ Office for Human Research

Protections）对某些儿科试验的“407审查过程”。

Kimmelman 等人设想的 FIH 咨询体系将

包括专门从事临床领域（例如神经退行性疾

病、癌症和心血管疾病）的小组委员会。咨

询 委 员 会 的 评 估 将 和 以 上 的 IRB 一 样， 全

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2017年第2期（总第38期 )

面审查提交给医生调查员和当地伦理委员会

的 材 料。 虽 然 FIH 咨 询 小 组 可 能 由 科 学 资

助者维护，但是药品公司提交的演示文稿通

常 包 含 商 业 敏 感 信 息， 而 相 比 于 FIH 咨 询

小组，监管当局对这些商业机密的保护能力

更强。因此，这种审查体系应当隶属于美国

FDA、欧盟 EMA 或日本药品和医疗设备机构

（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）

等监管当局，从而有力地保护商业隐私。

第三，临床前景的评估应该严格且有组织

性（见下图“评估临床前景的三个问题”）。这

要求审查者更广泛地考察证据，以及评估临床

前试验的积极效果到底是真有效，还是由于不

良实验设计、实施导致的偏差结果。国际干细

胞研究学会（ International Society of Stem Cell

Research，本文作者之一 Jonathan Kimmelman

就职于该机构的伦理委员会）为基于细胞的治

疗方法制定了一套类似的结构化建议。

对 Kimmelman 等人的建议持反对意见的

人可能会提出以下几点质疑。首先，建立集

中型 IRB 需要投资建设新的监管基础设施。

然而，集中审查系统可能实际上反而减少了

成本和调查员的负担。另一个质疑是，可能

增加药物开发的成本和时间。Kimmelman 等

人认为，这些费用为后期研究奠定了坚实基

础，毕竟临床失败的费用更高。还有一种质

疑是，成立 FIH 咨询小组可能会妨碍真正有

临床前景的药物候选者进入临床试验。然而，

Kimmelman 等人并不是要求临床前证据要非

常有力，而是要求进行批判性的审查，以作

为伦理判断的基础。对于不可能获得强有力

的临床前证据的疾病—例如，动物模型明

显不足以模拟许多神经退行性疾病—临床

前试验中效果有限的候选药物也可能进入临

试验，因为该领域的医疗需求十分巨大。

Kimmelman 等人认为，现在可以迅速采

取以下几个步骤。第一，成立一个国家科学

院（National Academy of Sciences）小组，以建

议如何最好地利用临床前证据来评估临床潜

力。这可以确定哪些评估优先进行，并探索

如何把严格审查临床前试验结果纳入到现有

监管体系中。

另一个步骤是鼓励大学伦理委员会任命

具有相关医学专长的临时成员，总结和评估早

期临床试验。或者更进一步，基金提供者可以

创建咨询委员会，在动物研究后和人体试验前

提供关于棘手问题的咨询。这些功能很像重组

DNA 咨询委员会，但重点审查领域是那些有风

险的药物，或从未试验过的作用机制。

Kimmelman 等人还指出，我们不能再盲

目乐观，因为现在的监管力度完全不够，不

能保护 FIH 中的志愿者，也不足以有效管理

科研资源。

（李登华　编辑整理）

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测序技术与精准医学

Hui Zheng,Zhenlei Hu,Xinming Zhai,et al. Gax regulates human vascular smooth muscle cell phenotypic modulation and vascular remodeling[J]. American Journal of Translational Research,2016,8(7):2912 -2925.

原 文

血管平滑肌细胞（VSMC）病理表型转化

在许多心血管疾病如动脉粥样硬化，高血压，

血管成形术后再狭窄的发生发展中发挥着重

要作用。正常情况下，血管中层的血管平滑

肌细胞保持静息状态（也被称为收缩或分化），

具有非常低的增殖率以及相对较低的合成活

性，伴随着分化标志物的表达，如平滑肌肌

动蛋白（SMA），钙调节蛋白，平滑肌肌球蛋

白重链（SM-MHC）。然而，在血管损伤和疾

病的情况下，VSMCs 去分化并且采用一种合

成表型，其特征是增殖和迁移率升高，细胞

外基质成分的产生增加，以及分化标记物的

表达水平降低。这个过程被称为表型的调节，

可驱动血管重塑的过程，导致疾病的发展。

生长终止特异性同源盒基因（Gax），也

被称为 MEOX2，是一种转录抑制因子，属于

同源盒基因家族。研究表明，Gax 在血管平

滑肌细胞的增殖和迁移中发挥着重要作用。

Gax 主要在人心血管系统中表达。在体外受到

PDGF 刺激或者体内动脉损伤时，血管平滑肌

细胞中的 Gax 会迅速下调，在有利于 VSMCs

细胞周期阻滞和收缩的状态下，Gax 表达上调。

之前已经有研究证实了许多细胞环境刺

激包括生长因子，细胞因子，有丝分裂，细

胞粘附，细胞间的接触，机械的影响，以及

细胞外基质的相互影响都能显著改变血管平

滑肌细胞的表型。血小板衍生生长因子 BB

（PDGF-BB）已经被证实在血管受损后在内膜

层具有诱导合成血管平滑肌细胞表型以及促

进 VSMCs 增殖和迁移的作用。

转录因子是血管平滑肌细胞功能的关键

调节因子，最近，研究人员发现转录抑制因

子 Gax 对控制细胞增殖和迁移是至关重要的。

研究人员利用 Western blot 技术发现，Gax 过

表达会使得血管平滑肌细胞分化标志基因如

钙调节蛋白和 SM-MHC 11的表达增加。无论

是否受到血小板衍生生长因子 BB（PDGF-BB）

的刺激，Gax 基因过表达可有效抑制血管平

滑肌细胞的增殖和迁移，而沉默 Gax 基因可

抑制上述过程。此外，通过 cDNA 微阵列分

析，研究人员发现 Rap1A 基因是人血管平滑

肌细胞中 Gax 基因的下游靶标。无论是否受

到 PDGF-BB 的刺激，在血管平滑肌细胞中过

表达 Gax 可显著抑制 Rap1A 的表达，此外，

过表达 Rap1A 会使得血管平滑肌细胞分化的

标记基因的水平降低以及血管平滑肌细胞的

增殖和迁移增多。在小鼠颈动脉损伤模型中，

过表达 Gax 基因可显著抑制新生内膜的形成，

尤其是通过降低 Rap1A 表达水平维持血管平

滑肌细胞的收缩表型。

总之，Gax 可靶向作用于 Rap1A，调节人

血管平滑肌细胞表型转化，靶向作用于人血

管平滑肌细胞的 Gax 基因或其下游靶标可能

会为心血管疾病的预防和治疗提供一个新的

思路。

（王桃　翻译整理）

Gax基因调节人血管平滑肌细胞表型的转化或为心血管疾病的预防和治疗提供新思路

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N 转 化 医 学 通 讯

2017年第2期（总第38期 )

A.B. Crujeiras, A. Diaz-Lagares, J.M. Moreno-Navarrete,et al. Genome-wide DNA methylation pattern in visceral adipose tissue differentiates insulin-resistant from insulin-sensitive obese subjects[J]. Translational Research, 2016,(178):13-24.

原 文

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进

葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性

的分泌过多，胰岛素产生高胰岛素血症，以

维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综

合征和 II 型糖尿病。因为一些与代谢系统有

关的病理生理因素，胰岛素抵抗也会增加癌

症和心脑血管疾病的死亡率。50年代 Yallow

等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓

度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素

敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛

素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。

在肥胖相关的胰岛素抵抗调节上，内脏脂肪

组织（Visceral Adipose Tissue, VAT）在这一过

程的发展与保持中发挥一定的相应作用。通

过钳夹技术确定 VAT 的数量，该数量可以作

为胰岛素抵抗的预测因素。根据最新的 meta

分析结果，也显示出 HOMA 与胰岛素抵抗之

间具有强烈的联系。据报道，这些都是因为

功能紊乱的 VAT 与肥胖分泌的一些因素有关，

而这些因素在肥胖和肥胖并发症中都具有相

应的作用。

众所周知，胰岛素抵抗受到基因和环境

因素的调节。这些因素在疾病发展中的相互

作用是能够被表观修饰调节的。表观修饰根

据环境因素影响，具有动态的，可逆的特点。

在表观遗传机制中，DNA 甲基化是研究最多

的调节机制，DNA 甲基化有望成为新一代疾

病临床的诊断和预后的生物标志。在病态肥

胖患者上，与胰岛素抵抗有关的表观遗传标

志物，也许可以作为组织病态肥胖像 II 型糖

尿病发展的治疗靶点。因此本研究旨在通过

对来自病态肥胖者的内脏脂肪组织的全基因

组表观遗传分析，来阐明胰岛素抵抗的表观

遗传基础。病态肥胖者是通过钳夹技术来对

胰岛素的敏感性进行评估来确定的。分别对

来自7位胰岛素抵抗（Insulin resistant, IR）病

态肥胖患者和5位胰岛素敏感 (Insulin sensitive,

IS) 的 病 态 肥 胖 患 者 的 VAT， 利 用 Infinium

HumanMethylation450 微珠芯片进行全人类基

因组甲基化筛选，确定982 个 CpG 位点可以

完全分开 IR 和 IS 样品。这些确定的位点，代

表了538个独立基因，其中10% 是与糖尿病

相关的基因。目前的研究工作新确定的调节

IR 相 关 VAT 表 观 遗 传 的 基 因， 如 COL9A1,

COL11A2, CD44, MUC4, ADAM2, IGF2BP1,

GATA4, TET1, ANF714, ADCY9,TBX5和

HDACM。其中 ZNF714存在5个不同的甲基化

CpG 位点，是严重甲基化改变的基因，该基

因在 IR 患者上的甲基化水平低于 IS 患者。

本研究确定了许多特征表观遗传基因，

这些基因与胰岛素相关病态肥胖患者的脂肪

组织病例有关，第一次提供了胰岛素抵抗相

关内脏脂肪组织病理的 DNA 甲基化生物标志

物，因此也同时阐述了与 VAT 调节紊乱的有

关表观遗传调节，并且这些调节会使病态肥

胖患者倾向胰岛素抵抗以及发展成 II 型糖尿

病，与此同时，提供了这一过程的治疗靶点

和生物标志物。

（王静　翻译整理）

胰岛素抵抗与胰岛素敏感的肥胖患者的内脏脂肪组织全基因组 DNA甲基化模式不同

2017年第2期（总第38期 )

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来 源

随着精准医学及测序技术的发展，兼顾

全面性、有效性和极高性价比的全外显子组

检测（whole exome sequencing, WES），近年来

在遗传病临床诊断中得到不断应用。WES 就

是利用杂交捕获技术获取、富集基因组中所

有具有蛋白编码功能的外显子区域 DNA 序列，

并对这些 DNA 序列进行高通量测序的方法。

人类外显子组包含约180,000个外显子，约占

整个人类基因组的1% 左右，大约30Mb（Ng,

Turner et al. 2009）。尽管只占全部基因组很小

的一部分，但相关报道表明，约有85% 与疾

病相关的突变存在于外显子区域（Choi, Scholl

et al. 2009）。

牛刀小试现潜力

2009年 由 Ng 等 人 率 先 利 用 WES 对4名

无亲缘关系的弗里曼 - 谢尔登综合征（OMIM

193700）患者以及8名正常对照个体进行检

测，通过数据比较分析，准确的找出了位于

MYH3基因上的突变位点，这是第一次成功利

用 WES 完成疾病致病基因相关突变位点的鉴

定工作（Ng, Turner et al. 2009）。随后，Ng 等

人又于2010年利用 WES 对一种罕见的常染色

体隐性遗传疾病米勒综合征 （OMIM 263750）

的致病基因和相关致病位点进行了鉴定（Ng,

Buckingham et al. 2010），这也是第一次成功

应用 WES 完成相关罕见孟德尔疾病致病基因

的发现和鉴定工作。以上工作极大的证明了

WES 对于外显子区域中存在的变异位点的检

测具有很高的灵敏度和特异性，展示了其在

单基因病致病基因和致病位点检测工作中的

巨大潜力。

走入临床深应用

2011年 Worthey 等 人 首 次 利 用 WES 成

功对一名婴儿罕见炎性肠病突变位点进行了

临床诊断，相关检测结论对后期的治疗产生

了积极影响（Worthey, Mayer et al. 2011）。在

该案例中，传统的诊断方法并没有得到可以

解释患者相关表型的最终结论，研究团队进

而选择 WES，通过结合临床表型、全外测

序、生物信息分析以及相关功能研究，最终

确认了 XIAP 基因上的相关突变位点，并进一

步确诊该患者为二型 X 连锁淋巴组织增生性

疾病。后期通过采用针对性的异基因造血祖

细胞移植对病人的治疗产生了积极的重要影

响。在此之后，WES 被广泛应用于临床，包

括对一些罕见疾病进行诊断或鉴定一些表型

明确的疾病中新的致病位点等。至今，利用

WES 已经在 Leber Congenital Amaurosis（Wang,

Chen et al. 2011）、Maturity-Onset Diabetes

of the Young（Johansson, Irgens et al. 2012）、

Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease

（Xu, Xiao et al. 2014）、Acromelic Frontonasal

Dystois（Smith, Hing et al. 2014）等众多疾病

中发现了相关致病位点。

一线诊断提效率

与此同时，大规模的临床数据也进一步

显示了 WES 的临床应用价值。美国 GeneDx

公司针对100 例新生儿和儿科 ICU 的急性病例

进行分析，研究结论表明，其中 47% 的样本

可以得到与临床表征相关的明确诊断 ；美国

贝勒医学院 2014 年针对连续 2000 例全外测

序病例的分析表明，WES 的检出率约为 25%

左 右（Yang, Muzny et al. 2014），2016年 结 合

走进临床的全外显子组检测

9

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2017年第2期（总第38期 )

更新数据库对该部分数据进行重新分析，其

检出率可以进一步提高到30%。

2016年，一项涉及54个国家1000个家庭

的研究表明，WES 对于具有血缘关系或者具

有严重症状的患者，以及具有多个症状的患

者来说具有更高的诊断率 ；同时对非特异性

或异构表型的疾病而言，WES 更是一种有效

的诊断工具。综合来看，WES 对未确诊疾病

的诊断率比经典遗传诊断方法更高，研究人

员呼吁将 WES 作为未确诊疾病的一线诊断工

具，以给患者带来更好的医疗护理（Trujillano,

Bertoli-Avella et al. 2017）。其实，这已不是第

一次提及 WES 进入常规医疗检测。早在2015

年，全球最大的保险公司 Cigna 就已经针对

WES（不包含全基因组测序 WGS）首次发布

了 WES 参保标准，进一步体现了 WES 在临

床诊断中的应用价值。

临床规范给建议

当然，伴随着 WES 临床应用的深入，对

于 WES 结果的规范解读也有了更多要求规范

以保证最终检测结论的准确可信。ACMG 率

先于2015年发布了针对测序位点解读注释指

南（Richards, Aziz et al. 2015），该指南对变异

分类、支持分类的证据以及适用范围均给出

了比较明确的界定，意义重大。随后，ACMG

于2016年又再次更新了次要发现（secondary

finding） 的 处 理 规 范（Kalia, Adelman et al.

2017），在此次规范中重新更新了59个基因，

建议临床实验室一并报告检测中涉及的该基

因列表中的检测情况，进一步补充和完善了

相关测序结果的报告范围。

中国应用渐佳境

截止至2017年2月，根据 Online Mendelian

Inheritance in Man?（简称 OMIM）统计，目前

分子机理较清楚的表型异常共有约6816种（约

占全部收录疾病的81%），其中与常染色体相

关的有6346种（约占93%），与 X 染色体有关

的有431种（约占6%），与 Y 染色体相关的有

6种，与线粒体相关的有2种。尽管该类疾病

大部分单一发病率在0.01%—0.001% 左右，但

是结合如此繁多的疾病种类和我国的实际人

口数量，患者群体和携带人群十分庞大。据

报道，在我国，平均 16 人即有 1 人携带遗传

性耳聋致病基因，平均 55人即有 1 人携带苯

丙酮尿症致病基因，严峻形势可见一斑。在

这样的背景下，包括湖南家辉遗传病专科医

院邬玲仟教授、上海新华医院顾学范教授、

郑州大学第一附属医院孔祥东教授等在内的

越来越多的专家学者开始关注并利用新技术

切实解决这类特殊群体的临床需求。相信

WES 的临床规范应用，势必可以帮助明确更

多遗传疾病的致病原因，进一步提高临床诊

断率，有效改善部分患者的后期治疗。

（宁小平　编辑整理）

2017年第2期（总第38期 )

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乳腺癌是中国女性最常见的癌症。虽然

中国女性乳腺癌的发病率目前仍然低于白种

人女性，但在中国的许多地方，尤其是在大

城市，患病女性数量还在增加。此外，在中

国女性中，早发型（即在40岁或之前诊断的）

和绝经前乳腺癌比在白人女性中更为常见。

据估计，2015年中国女性诊断出乳腺癌的新

病例有268,600例，乳腺癌占中国女性所有新

癌症病例的15％，并且是中国45岁以下女性

患癌症死亡的主要原因。因此早期发现和精

准治疗对她们来说至关重要。

精准医疗是一种预防和治疗疾病的方法，

其考虑了基因，环境和生活方式的个体差异。

最近发展起来的下一代测序技术加深了我们

对个体遗传变异及其对疾病的影响的理解。

这种遗传信息有助于临床医生为特定的患者

实施特定的治疗方案。

大约10％的中国乳腺癌女性具有该病的

家族史，即患有家族性乳腺癌。家族性乳腺

癌患者的亚群可能存在 BRCA1 / 2种系突变。

这种突变的乳腺癌患者表现出不同于散发性

乳腺癌的临床病理特征。因此，BRCA1 / 2患

者的遗传构成使得他们适合于精确医疗途径。

BRCA1/2种系突变的中国女性的乳腺癌

风险

BRCA1和 BRCA2险目前已知的最关键的

乳腺癌易感基因，这些基因发生突变会导致

乳腺癌患病风险增加。BRCA1 / 2突变的遗传

测试广泛应用于高风险女性中（例如，具有

乳腺癌家族史的女性）。为了了解中国乳腺癌

女性 BRCA1 / 2种系突变的流行率，我们最

近对5,931例随机的中国乳腺癌患者进行了筛

查。这是迄今为止对中国乳腺癌女性 BRCA1

/ 2突变率的最大规模的研究。我们发现整体

BRCA1 / 2突变率为3.9％，而患有家族性乳

腺癌的女性 BRCA1 / 2突变率高达16.9％。患

有家族性乳腺癌的中国女性中，BRCA1 / 2突

变携带者的乳腺癌发病的平均年龄比非携带

者要低（BRCA1携带者∶非携带者 =43∶50 ；

BRCA2携 带 者∶非 携 带 者 =46∶50）， 表 明

BRCA1 / 2突变在乳腺癌的发生发展过程中发

挥关键作用。

此项研究中 BRCA1 / 2突变在家族性乳

腺癌患者中的广泛存在与其他种族群体中

研究情况相似。此外，我们观察到大约41％

的 BRCA1 / 2突变是中国女性特异性的，并

且以前没有在美国国立卫生研究院国家人类

基因组研究所的乳腺癌信息核心数据库中报

道。在 BRCA1 / 2突变谱中，中国女性和高加

索女性之间的差异表明在不同种族群体之间

临床相关性和乳腺癌风险可能有所不同。因

此，我们进行了一项亲属队列研究，调查携

带 BRCA1或 BRCA2突变的中国女性的估计累

积风险。共1,816名随机选择的乳腺癌患者参

加了本研究，我们对 BRCA1 / 2突变进行筛查，

并比较 BRCA1 / 2携带者和非携带者的一级女

性亲属的乳腺癌病史，结果表明，BRCA1突

变携带者何 BRCA2突变携带者70岁以前乳腺

癌的估计累积风险分别为37.9％ [95％置信区

间（CI），24.1％—54.4％ ] 和36.5％（95％置

信区间，26.7％—51.8％）。虽然携带 BRCA1

/ 2突变的中国女性患乳腺癌的风险低于携带

BRCA1 / 2突变的白种女性，但在进行预防性

乳房切除术后仍有超过30％的终生罹患乳腺癌

风险。除了 BRCA1 / 2基因型，环境和生活方

式因素也可能影响个体的整体乳腺癌风险，因

此早期检测和预防对这些女性来说至关重要。

携带 BRCA1 / 2突变的中国女性的治疗

策略

针对患家族性乳腺癌的中国女性的精准医疗：机遇与挑战

11

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2017年第2期（总第38期 )

BRCA1 / 2突变的乳腺癌不同于具有一系

列临床病理特征的偶发性突变造成的乳腺癌

（包括早发型，高肿瘤等级，继发性原发性乳

腺癌的存在和对侧乳腺癌的高发病率）。 因此，

BRCA1 / 2突变患者的治疗策略与散发性乳腺

癌患者的治疗策略也应该有所不同。

乳腺保存治疗是对于早期乳腺癌患者的

标准疗法。与接受乳房切除术的患者相比，

接受保乳治疗的患者能保持原来的身材外貌，

而 且 存 活 率 相 似。BRCA1 / 2突 变 携 带 者 是

否应该接受保乳治疗抑或是接受更积极的治

疗，这是一个持续争论的话题。虽然来自回

顾性研究的数据是不够确切的，但许多研究

支持携带 BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者不应该

进行保乳治疗，因为同侧乳腺癌的复发风险

相对较高（5年和10年复发风险分别为5.8％和

12.9％）。国家综合癌症网络公布的癌症治疗

指南中也明确表示不推荐携带 BRCA1 / 2突变

患者进行保乳治疗。具有 BRCA1 / 2突变的女

性在初始诊断后具有极高的发生对侧癌症的

风险。因此，预防性对侧乳房切除术通常是

这些女性的良好选择。

新辅助化疗广泛用于可操作原发性乳腺

癌的病例中，并提供了快速评估这些治疗方

案功效的平台。在双链 DNA（dsDNA）断裂

后通过同源重组（HR）途径进行修复的过程

中 BRCA1 和 BRCA2均发挥作用。体外实验表

明，功能性 BRCA1 / 2蛋白缺失的细胞对引起

dsDNA 断裂的物质（例如阿霉素和顺铂）敏感。

因此，我们预计 BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者

对这些化合物的治疗反应应为良好。几项研

究已经证明，具有 BRCA1突变的乳腺癌患者

对于顺铂单一疗法比在新辅助疗法中的非携

带者更敏感。

携带 BRCA1 / 2突变的中国女性对新辅助

化疗也有类似的反应。我们以 BRCA1 / 2突变

三阴性（雌激素受体阴性，孕激素受体阴性

和 HER2阴性）乳腺癌的中国女性为研究对象，

调查 BRCA1突变的存在与肿瘤对新辅助蒽环

类或紫杉烷类化疗的反应之间的关系，我们

发现 BRCA1突变携带者对蒽环类新辅助疗法

较非携带者敏感，但是对紫杉烷的反应不明

显，表明 BRCA1 / 2突变携带者可能会更加

受益于基于顺铂或蒽环类的新辅助治疗方案。

通过随机临床前试验验证这些发现，然后才

能投入到临床治疗当中。

靶向治疗

有证据表明，具有 BRCA1 / 2突变的乳

腺 癌 患 者 通 过 HR 途 径 缺 陷 修 复 dsDNA 断

裂，并且依赖于其他途径来修复 DNA 损伤，

例如碱基切除修复（BER）。聚腺苷二磷酸核

糖聚合酶（PARP）在依赖 BER 途径修复单

链 DNA 断裂过程中起关键作用。被 PARP 抑

制剂阻断的 BRCA1 / 2缺陷的肿瘤细胞表现出

dsDNA 断裂的累积并导致合成致死性。这种

效应仅限于 BRCA1 / 2缺陷型肿瘤细胞，在正

常细胞中不可见，者使得 PARP 抑制剂成为

BRCA1 / 2突变型乳腺癌的最佳靶向疗法。

Olaparib，一种口服有效的 PARP 抑制剂，

可以诱导 BRCA1 / 2缺陷细胞的合成致死力。

它在携带 BRCA1 / 2突变的晚期乳腺癌和卵巢

癌患者的1期和2期临床试验中表现出良好效

果 [14]。虽然 olaparib 止步于晚期乳腺癌的3

期试验，但它在治疗携带 BRCA1 / 2突变的晚

期卵巢癌中是成功的。 Olaparib 是第一个被

授权用于治疗携带 BRCA1 / 2生殖系突变的复

发性卵巢癌的靶向药物。

目前，至少有六种 PARP 抑制剂正在20多

个3期临床试验中进行测试，其中大多数被用

作 BRCA1 / 2突变肿瘤中的单一疗法。PARP 抑

制剂与辅助化疗联合可以提高对于 BRCA1 / 2-

突变肿瘤治疗效果，因此，选择最佳化疗方案

和适合的患者是未来临床试验的主要挑战。

携带 BRCA1 / 2突变的晚期乳腺癌的中国

女性也参与了 olaparib 的3期临床试验，这些

试验预计在两到三年内会出结果。

未来的方向

在大约17％的家族性乳腺癌患者中发现

存在 BRCA1 / 2种系突变。其他乳腺癌易感基

因可能存在于具有乳腺癌家族史但 BRCA1 / 2

突变阴性的患者中。 全基因组或全外显子测

序提供了搜索这样的基因的手段。 使用全外

显子组测序对 BRCA1 / 2突变阴性的九个早期

发病家族乳腺癌患者进行筛查，我们发现一

2017年第2期（总第38期 )

12

T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

个新的乳腺癌易感基因 RECQL，RECOL 在

维护基因组稳定性中发挥关键作用，约2％的

BRCA 阴性家族性乳腺癌患者携带 RECQL 突

变。我们推测还有其他待发现的潜在的乳腺

癌易感基因。

近年来，25-30个基因的多基因组合已经

用于常规基因测试。而且这些组合通常包含

许多其他高等或中等乳腺癌易感性基因，例

如 TP53，PALB2，PTEN，ATM 和 CHEK2。

一部分女性即使 BRCA1 / 2基因未发生突变，

但可能携带这些易感性基因的种系突变。然

而，这些基因的突变带来的临床影响和乳腺

癌风险在很大程度上还是未知的。因此，如

何对携带 BRCA1 / 2以外的其它基因突变的女

性实施治疗管理方案是临床医生面临的巨大

挑战。作者鼓励研究人员和医生合作，通过

研究大量的患者数据，更好地评估这些易感

性基因对乳腺癌预后和治疗的影响。

（雷倩　编辑整理）

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来 源

据估计，2015年中国有超过50万人死于

胃癌。我们迫切需要及早诊断，准确分类，

寻找新的治疗靶点，个性化疗法以及胃癌的

有效控制策略。随着美国提出精确医学倡议

和癌症登月计划，率先开始了对于新型癌症

治疗方法的探索，中国在这一方面也逐渐重

视起来。

尽管过去几十年中胃癌的发病率和死亡

率持续下降，胃癌仍然是全世界第五大最常

见的恶性肿瘤和癌症死亡的第三大原因。仅

2012年就有约100万新病例和723,000例患者死

亡，其中近一半发生在中国。由于人口老龄

化程度升高，环境威胁（例如空气污染）和

不恰当的生活方式（如慢性感染，吸烟，饮酒，

缺乏运动和高热量饮食），中国的癌症死亡率

居高不下。根据全国调查数据，2015年中国

新增胃癌病例数为679,100例，死亡49.8万例，

成为肺癌后第二大癌症死亡原因。在此，我

们总结了胃癌相关的公共卫生问题和治疗方

案的现状，以及政府在对抗胃癌方面的政策。

胃癌的解剖学、组织学和分子层面上的

分类

前人已经建立了基于解剖学和组织学标

准的几种胃癌分类方法。在临床实践中广泛

接受的 Laurén 分类将胃癌分为三种亚型 ：肠

型胃癌（良好分化，占总胃癌患者的74％），

弥漫性胃癌（未分化，16％）和其他（10％ ）。

相比于其他亚型，肠亚型被认为具有更好的

预后。然而，单独的胃癌组织学分类不足以

指导我们选择最佳化疗方案。

利用癌症遗传学的相关知识以及更为先

进的基因组测序技术，多项研究已经表明对

胃癌进行分子学分类以用于精准医疗的潜力。

2014年，基于对295例原发性胃腺癌的遗传学，

表观遗传学，蛋白质组学和组织学特征的综

合分析，癌症基因组图谱（TCGA）项目将分

子学分类引入胃癌分类中，以期根据个体分

子图谱来有效地促进癌症的精准治疗。

中国的胃癌精准医疗

2015年3月，中国科学技术部启动了一

项全国精准医疗保健计划，预计在未来15年

（2016—2030年）将投资92亿美元用于国民精

准医疗。短期目标是在最初5年（2016—2020

中国迫切需要实施胃癌精准医疗

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2017年第2期（总第38期 )

年）中将精准医疗的概念纳入复杂疾病的标

准治疗程序中，包括癌症、代谢疾病、心血

管和脑血管疾病。最终目标是提高疾病诊断

效率和开发更精准的靶向治疗方法，从而在

公共卫生管理领域达到更好的效果。共有20

家顶级公立癌症医院和第三方医学实验室被

选为试点中心，对癌症病人进行高通量测序，

以鉴定新的生物标志物，最终提供更准确的

诊断和指导后续治疗。预计这项人口基数庞

大的研究将有助于收集可用于开发新的治疗

策略的重要数据。

目前，新辅助化疗和术后化疗被认为是

D2亚组淋巴结清扫术后的标准程序，可用于

预测胃癌患者的化学敏感性，药物毒性和预

后。为进一步规范治疗，2015年下半年成立

了中国精密医学临床研究与应用联盟，致力

于临床药物基因组学临床实践的实施。此外，

“中国精神医学药物手册”将很快发布，其

中重点关注药物基因组学知识库—Pharm-

GKB 中列出的110种药物类型，手册中将详细

说明临床应用中的基因检测标准，包括常规

胃癌检查。

综合基因组研究已经确立了应用曲妥珠

单抗联合化疗作为治疗 HER2阳性转移性和局

部晚期胃癌分子基础。中国食品药物管理局

于2012年批准将曲妥珠单抗列为胃癌靶向药

物，目前曲妥珠单抗也是中国唯一的靶向治

疗 HER2阳性胃癌。在13％—16％的中国胃癌

患者中存在 HER2基因扩增和蛋白质过表达的

现象，在肠亚型中这样的患者比例更高，患

有这种亚型的患者显示出良好分化或分化不

良的胃癌，而没有淋巴结转移，可能说明他

们是适合接受曲妥珠单抗治疗的候选者。

除了 HER2异常，科学家们在胃癌中也

鉴定出了其他分子标志物，为精准医疗提供

了更多的潜在选择。这些生物标志物包括表

皮生长因子受体（EGFR，8％），成纤维细胞

生长因子受体2（FGFR2,9％），间充质 - 上皮

转换因子（MET）扩增（4％）和 V-Ki-Ras2

Kirsten 大鼠肉瘤 （KRAS）病毒癌基因同源物

扩增（9％）。 最近在中国人群中还发现了一

些新的分子标志物，但仍然需要通过合适的

临床研究进行验证。

下一代测序也已经广泛应用于癌症医院

以帮助进行肿瘤分类和指导靶向治疗。基因

面板，从几个基因到数百个基因，可以分析

循环肿瘤 DNA（ctDNA），快速冷冻组织或福

尔马林固定并进行石蜡包埋的样品。因此，

晚期胃癌或转移性胃癌患者的组织可用于寻

找有效可行的药物靶点。ctDNA 的分离和测

试可以作为术前风险评估和预后评估的温和

且便利的方法。

大多数胃癌病例与病原体感染有关，比

如幽门螺杆菌。此外，根据 TCGA 的分子学

分类结果，9％的患者是 EB 病毒（EBV）阳性，其

中22％具有高微卫星不稳定性。因此，几乎

三分之一的患者表达外源或突变抗原从而引

起 T 细胞免疫。考虑到这一点，KEYNOTE-

012试验（一项利用抗 PD1抗体 pembrolizumab

治疗39例 PD-L1阳性胃癌患者的多中心1b 期

研究）的初步成功并不令人惊讶，试验的结

果表明这个群体中22％的患者对抗体具有阳

性反应。 这一结果令人兴奋，因为测试的样

本包括来自日本，韩国和台湾的东亚患者。

如果扩大样本数量，对更多的中国患者进行

这一试验，肯定会产生一些有趣的并且有用

的数据。

在中国实施精准医疗所面临的挑战

在中国，越来越多的医生认为我们有必

要尽快实施癌症精准医疗以提供更好的病人

护理服务。我们需要努力将“组学信息”转

化成临床数据。实现这一目标所面临的的挑

战包括对病人组织的质量，对生物信息学功

能的更高要求以及如何向患者传达复杂的生

物学数据。由于胃癌的异质性和缺乏靶向治

疗方法，需要设计更多新型的临床试验来探

索基于不同亚型肿瘤的分子图谱的治疗，例

如美国国家癌症研究所的治疗选择分子分析

（NCI-MATCH）精度医学临床试验。医生和

研究人员需要密切合作，推动精准医疗的应

用，为中国患者和所有受胃癌影响的患者带

来福音。

（李登华　编辑整理）

2017年第2期（总第38期 )

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

干细胞与再生医学

Lu S, Wang J, Ye J, et al. Bone morphogenetic protein 9 (BMP9) induces effective bone formation from reversibly immortalized mu l t i po t en t ad ipose -de r ived ( iMAD) mesenchymal stem cells[J]. American Journal of Translational Research, 2016, 8(9):3710-3730.

原 文

利用骨髓间充质干细胞 (MSCs) 的再生和

骨组织工程学是骨重建的一种有效方法 , 具

有非常广阔的前景。骨髓间充质干细胞是多

功能干细胞 , 可以进行自我更新和分化成多种

细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等。

很多组织都可以分离出骨髓间充质干细胞，

在骨骼肌的发育过程中，骨髓间充质干细胞

分化成成骨细胞是非常关键的。

虽然许多信号途径在调节成骨细胞分

化 中 发 挥 重 要 作 用， 如 Wnt, IGFs, FGFs,

andNotch 等，但是骨形态发生蛋白（BMPs）

被认为是最有效的骨诱导因素。BMP9（也被

称为生长分化因子2，或 GDF2）是诱导成骨

分化的14种 BMPs 中最有力的骨形态发生蛋

白之一，部分原因是 BMP9更耐 Noggin 的抑

制作用。在机制方面，BMP9可调节几个重要

的下游靶标，或与其他重要的信号转导通路

相互结合来有效地诱导成骨细胞分化。利用

BMP9可表达祖细胞的特性，在临床上或将有

助于骨折或骨缺损后的骨再生。

过去 BMP9仅被认为是内部器官—神经

和血管的一个保护垫，最近的研究发现，它

在脂肪组织中也有表达。脂肪组织是复杂的、

动态的、并且具有生物活性，它参与多种生

理和疾病的过程。脂肪组织分布很广，如腹

股沟、肩胛间、腹膜后、肠系膜等，在成人中，

新的脂肪细胞是不断更新的。

自2000年初以来，不断有报道指出 , 脂肪

组织可能含有祖细胞 , 即所谓的脂肪来源的间

充质干细胞（即骨髓间充质干细胞），有成骨

潜能。为能有效地利用脂肪组织中的祖细胞，

使其成为骨组织工程细胞的主要来源，诱导

脂肪间充质干细胞的成骨细胞分化，确定脂

肪组织中的祖细胞可能的生物因素及特征是

非常重要的。但是面临的最大问题是，虽然

脂肪组织丰富，易于获得，但骨髓间充质干

细胞只占脂肪组织中细胞的一小部分。因此

分离和培养多能脂肪 - 间充质干细胞（AD-

MSC）是一个非常耗时和难度重重的过程。

为了突 破 分离 和 培 养原代 多能 脂 肪细

胞（MADs）的瓶颈，研究人员建立了可逆性

永生化小鼠多能脂肪来源的骨髓间充质细胞

（iMADs），通过在离体小鼠原发性腹股沟多能

脂肪细胞（MADs）中转染逆转录病毒介导的

表达 SV40 T 抗原，得到可逆性永生小鼠多能

的脂肪细胞来源的骨髓间充质细胞（iMADs），

并且在其中可检测到骨髓间充质干细胞最常见

的标记物的表达，而转染入 FLP 介导的去除

SV40 T 抗原时，能有效降低细胞增殖活性和

骨髓间充质细胞（iMADs）存活，表明永生化

是可逆的。iMADs 还表现出多能间充质干细胞

特性和对 BMP9高度敏感进而诱导成骨分化。

建立 iMADs 为多能脂肪 - 间充质干细胞

（AD-MSC）生物学研究提供了宝贵的资源，使

骨髓间充质干细胞在骨组织工程中得到充分应

用，为开发新的和有效的治疗方法提供了可能。

（刘玉兰　翻译整理）

BMP9能诱导多能脂肪来源的间充质干细胞形成有效骨组织

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N 转 化 医 学 通 讯

2017年第2期（总第38期 )

Yueliang Zheng, WenweiCai, Shengang Zhou, e t a l . Protect ive effect of bone marrow derived mesenchymal stem cells in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mediated by claudin-4 in a rat model[J].American Journal of Translational Research, 2016,8(9):3769-3779.

原 文

急性肺损伤（ALI）是一种较为常见的临

床综合征，可能会导致危重患者的急性呼吸

衰竭。Ashbaugh 和他的同事在1967年第一次

描述了急性肺损伤（ALI）及其严重形式—急

性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在实验模型中，

感染性和非感染性刺激，如脂多糖（LPS）都

可以触发急性肺损伤。尽管用于 ALI 患者的

保护性肺通气治疗策略得到了发展，但找到

更好的 ALI 治疗方式仍然至关重要。

间充质干细胞（MSCs）是增殖率高且自

我更新能力强的多能内源祖细胞群体。研究

人员已从多种类型组织和器官中分离了间充

质干细胞，包括骨髓、心脏、肺和脐带血。

目前已经有大量的研究报道了从骨髓、脂肪

组织和脐带血中分离的 MSCs 在动物模型或临

床试验中具有再生能力。之前已经有证据表

明，骨髓来源间充质干细胞（BM-MSC）可用

于肺部疾病、缺血性心肌病和骨坏死。

紧密连接蛋白是内在膜蛋白的大家族，

是紧密连接形成中的必需成分。值得注意的

是，通过胎儿和成人肺部免疫组织化学检测

发现呼吸树中的上皮细胞表达紧密连接蛋白

4（claudin-4）。Claudin-4在 肺 损 伤 中 发 挥

着保护作用。Claudin-4浓度与肺损伤有关，

claudin-4的损失会减少小鼠和患者的肺泡液

清除率。小鼠受到高氧刺激，claudin-4的水

平会上调12—16倍。相反地，使用阻断肽可

以阻碍 claudin-4的保护作用，导致肺泡通透

性高以及液体清除率受损。

最近的研究表明凋亡有助于 ALI 的发病

机制。凋亡是程序性细胞死亡的过程，形态

学变化通常包括细胞皱缩、核碎裂和染色质

凝聚。肺泡上皮细胞凋亡，连同嗜中性粒细

胞凋亡的增加，在 ALI 的发展和进展中发挥

中心作用。与 ALI 组相比，随着时间的推移，

间充质干细胞治疗可显著降低细胞凋亡率，

而在 claudin-4敲除以及 MSC 缺乏的情况下，

细胞凋亡率上的表现与 ALI 组相似。这些都

表明，在急性肺损伤中，间充质干细胞能特

异性地改善肺组织中细胞凋亡，这个过程可

能受 claudin-4介导。

在 大 鼠 LPS 诱 导 的 急 性 肺 损 伤 中， 体

内使用间充质干细胞可明显减轻 claudin-4

介导的肺水肿（湿干比），炎症细胞因子水

平（TGF-α），病理变化以及细胞凋亡。同

时，体外实验也证明了缺氧可诱导 MSCs 中

claudin-4的表达，并且，MSCs 处理可显著增

强细胞活力，并减少细胞凋亡。在低氧诱导

的 MRC-5的培养液中，BM-MSCs 中 claudin-4

的 mRNA 水平显著上调。此外，缺氧诱导的

BM-MSCs 中 claudin-4的 mRNA 水平和蛋白水

平显著升高。研究数据显示，MSCs 可显著改

善细胞活力和低氧诱导的 BEAS-2B 的细胞凋

亡率。这些都表明，MSC 通过 claudin-4增强

细胞活力和抑制细胞凋亡，从而实现治疗的

目的。

总之，本研究显示，BM-MSCs 可以通过

调节 claudin-4在体内体外保护 LPS 诱导的急

性肺损伤，这为 ARDS 的治疗提供了新思路。

（刘玉兰　翻译整理）

骨髓来源的间充质干细胞为 ARDS的治疗提供了新思路

2017年第2期（总第38期 )

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生物谷（http://news.bioon.com/）

来 源

近 日， 来 自 加 州 大 学 洛 杉 矶 分 校 的 研

究人员通过研究发现，将参与机体发育的信

号分子（特殊蛋白）同人类干细胞进行合

适混合就能够诱导人类干细胞成为体节样

（somites）的细胞，在发育的胚胎中，这些体

节细胞就能够产生骨骼肌、骨质组织以及软

骨组织 ；在实验室中，这些在培养皿中生长

的体节细胞就有潜力生长成为上述类型的

细胞。

多能干细胞能够在机体中转化成为任何

一种类型的细胞，但研究人员想通过尝试来

引导这些干细胞产生特定的组织，比如肌肉

组织等 ；在发育的人类胚胎中，肌细胞同脊

椎和肋骨的骨质及软骨一样，都源于名为体

节的细胞簇。研究人员通过研究阐明了体节

在动物机体的发育机制，同时他们鉴别出了

一种对体节发育非常重要的特殊分子，但当

研究人员尝试利用这些分子来诱导人类干细

胞产生体节细胞时，整个过程并没有表现出

一定效力。

文章中，研究人员分离到了极小的发育

中的人类体节，同时在这些体节完全形成之

前和之后分别测定了不同基因的表达水平，

在体节的形成过程中每一个基因的表达都会

发生变化，随后研究人员检测了将增强或者

抑制基因表达的分子加入到人类多能干细胞

是否能够帮助促进细胞转变成为体节样的细

胞，结果发现，优化的分子混合体系在人类

中的表现与在动物机体中的表现并不相同，

因此利用这种新型的分子组合，研究人员将

能够在仅仅四天的时间里将90% 的人类干细

胞转化成为体节细胞。

随后研究人员对这些细胞进行了为期4周

的追踪研究，来确定这些体节细胞的确能够

产生多种类型的细胞，包括骨骼肌、骨质和

软骨组织。这种利用人类多能干细胞来制造

体节样细胞的新方法或许就能够帮助研究人

员进行更为深入的研究，下一步研究者计划

通过深入研究利用来自新型体节细胞产生的

肌细胞来治疗杜氏肌营养不良症，杜氏肌营

养不良症是一种严重的肌肉变性疾病，目前

并没有有效的疗法。

（宁小平　编辑整理）

科学家成功将干细胞转化成为用于产生骨骼肌等组织的前体细胞

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2017年第2期（总第38期 )

生物探索（http://www.biodiscover.com/）

来 源

基因突变易引发肿瘤，所以诱导性多能

干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）

是否存在癌化风险，一直是科学家们关注的

重点。现在，一项最新研究打破顾虑，证实

这一问题并不应该阻碍 iPSCs 的研究进程。

诱导性多能干细胞不会增加基因突变

这一研究由美国国家人类基因组研究所

（NHGRI）的研究团队完成。他们证实，相比

于细胞克隆，诱导性多能干细胞并不会形成

更多的基因突变。细胞亚克隆是指培养的单

个细胞经过增殖过程形成的具有相同遗传形

状的细胞群体。这一过程类似于诱导性多能

干细胞，但是并不涉及重编程所需的转录因

子处理过程。科学家们曾顾虑，细胞重编程

可能会导致基因突变，引发细胞癌变。

NHGRI 转化和功能基因组课题组高级研

究员 Pu Paul Liu 博士带领研究团队检测了两

组捐赠细胞 ：一组来源于健康人 ；另一组来

源于患有一种遗传性血小板缺陷的血液类疾

病患者。研究人员采集受试对象的皮肤细胞，

同时利用 iPSCs 和亚克隆技术获得遗传物质

相同的细胞系。随后，他们对皮肤细胞、诱

导性多能干细胞和亚克隆细胞进行基因测序，

并比对两种技术获得的细胞突变基因生的概

率。结果发现，诱导性多能干细胞和亚克隆

细胞的大多数基因变异都遗传自其来源细胞

（即皮肤细胞）。这意味着，诱导性多能干细

胞携带的多数基因突变并不是因为重编程或

者其他处理过程而造成的。所以，诱导性多

能干细胞足够安全和稳定，可以用于基础和

临床研究。

Liu 博士表示 ：“诱导性多能干细胞技术

的成熟和应用会改变生命研究、疾病治疗的

传统范式。这一最新发现表明，安全性问题

并不应该阻碍 iPSCs 的研究进程。基于这些

数据，我们计划以诱导性多能干细胞为材料，

用于解析疾病发生、发展的机制。我们期待

诱导性多能干细胞最终能够用于疾病治疗。”

迄今为止，科学家仅完成一例基于 iPS

细胞的临床试验

诱导性多能干细胞是日本京都大学的科

学家山中伸弥团队研发的一种类似于胚胎干

细胞（ESCs）的细胞类型。自2006年问世以来，

诱导性多能干细胞就被认为是再生医学的新

力量和希望，它能够避开胚胎干细胞的伦理

担忧，且降低免疫排斥风险，所以一直备受

关注。

科学家们曾设想，运用该技术重编程成

体细胞，诱导其分化成干细胞、神经元或者

其他任何细胞用于疾病治疗，例如细胞软骨

组织（修复受损膝盖）、获得视网膜色素上

皮（RPE）细胞（治疗年龄相关性黄斑变性及

其他眼科疾病）、心肌细胞（修复受损心脏组

织）。不过需要谨慎的是，诱导性多能干细胞

的应用面临着很多未知和挑战，包括技术本

iPS细胞距离临床应用还有多远

2017年第2期（总第38期 )

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

身、政策监管等等。

2014年， 日 本 理 化 学 研 究 所（RIKEN）

干细胞临床研究员 Masayo Takahashi 团队曾成

功利用细胞重编程技术，从自体的诱导性多

能干细胞获得 RPE 细胞，并将其植入70岁高

龄女性患者右眼中，完成首例临床试验。

遗憾的是，在开展第二例临床试验之前，

山中伸弥团队在患者诱导性多能干细胞以及

RPE 细胞中发现了基因突变。虽然没有证据

表明它们会引发肿瘤，但是为了安全，山中

伸弥和 Takahashi 暂停了该临床试验。

首例异体诱导性多能干细胞临床试验将

于2017年开展

两年前临床试验的暂停曾一度引发社会

对诱导性多能干细胞应用前景的争议和讨论。

但是，它并没有阻止科学家们的探索热情。

2016年6月，RIKEN 研 究 所 发 布 公 告，

RIKEN 将联合神户市立中央市民医院、大阪

大学大学院医学系研究科、京都大学 iPS 细胞

研究所3大机构，启动基于异体诱导性多能干

细胞治疗黄斑变性的临床试验。

2017年2月1日，Masayo Takahashi 团 队 宣

布，其利用诱导性多能干细胞治疗黄斑变性

眼疾的临床试验已经获得日本卫生部门的批

准。研究团队使用的诱导性多能干细胞来源

于捐赠的细胞，经过重编程和再分化获得视

网膜色素上皮（RPE）细胞，用于疾病治疗。

它将是首个利用异体诱导性多能干细胞治疗

黄斑变性的临床试验。对于它的安全性问题，

Masayo Takahashi 表示信心满满。2016年9月，

她 带 领 团 队 在 Cell 子 刊《Stem Cell Reports》

连发两篇文章，证实异体诱导性多能干细胞

可用于移植，且不会引发免疫排斥问题。

日 本 媒 体 朝 日 新 闻 曾 报 道 称 ：“ 自 体

iPSCs 技术昂贵、且耗费时间，需要投入93万

美元用于细胞培养和检测，患者需要等待11

个月才能进行移植手术。但是，使用捐赠的

诱导性多能干细胞，时间可以缩短至1个月，

且成本大大降低。”据《日经亚洲评论》报道，

Masayo Takahashi 团队将于2017年上半年对5

名患有黄斑变性的患者进行相关临床试验。

（雷倩　编辑整理）

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2017年第2期（总第38期 )

转化医学新视野

Hee Kyung,Kim.Sunyoung Lee,Kyung Kim.Efficacy of BRAF Inhibitors in Asian Metastatic Melanoma Patients: Potential Implications of Genomic Sequencing in BRAF-Mutated Melanoma[J]. Translational Oncology, 2016,9(6):557-564.

原 文

黑色素瘤是发生于黑色素细胞的恶性肿

瘤，分为皮肤型和非皮肤型（包括肢端和粘

膜黑色素瘤）。皮肤型黑色素瘤，在美国的发

病率较高，而亚洲国家，非皮肤型黑色素瘤

的发病率更高。两种类型的黑色素瘤在基因

组成上有显著的差异，比如，BRAF 突变发生

率约为50%，在皮肤型黑色素瘤中常见，但是

在非皮肤型黑色素瘤中不常见。FDA 批准的

BRAF 抑制剂维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、

考比替尼以及其组合用药用于治疗未切除的

以及转移性的伴有 BRAF 突变的黑色素瘤患

者。尽管这些药物能够延长总体生存期和无

进展生存期，但是，大多数患者使用一段时

间后都会产生耐药性，而耐药机制还不明确。

由于目前已有的 BRAF 抑制剂的数据主要是

针对非亚洲人群的皮肤型的黑色素瘤，所以，

本研究主要针对亚洲人群的非皮肤型黑色素

瘤，观察 BRAF 抑制剂的治疗效果以及与治

疗反应相关的基因改变。

本研究观察了27例确诊并用 BRAF 抑制

剂治疗的转移性黑色素瘤患者，其中分别对

8名皮肤型黑色素瘤患者，19名非皮肤型黑

色素瘤患者的基本信息、肿瘤分期、位置、

血 浆 LDH、 前 期 治 疗 进 行 比 较， 并 进 行 了

BRAF 突变检测。对患者进行随访发现 BRAF

抑制剂治疗的皮肤型黑色素瘤患者中位无进

展生存期为17.5个月，而非皮肤型患者的中位

无进展生存期7.3个月，但是治疗后6个月，比

较两者的无进展生存期没有明显差异。皮肤

型黑色素瘤客观反应率为87.5%，而非皮肤型

黑色素瘤的客观反应率为78.9%。反应持续时

间两者也有差异，皮肤型反应持续时间为11.8

个月，而非皮肤型仅4.5个月。而且根据患者

的治疗方案，联合应用达拉非尼和曲美替尼

比单用维罗非尼能获得更长的无进展生存期。

达拉非尼和曲美替尼最主要的副作用是发

热（36.4%），维罗非尼的主要副作用是皮疹

（62.5%），说明 BRAF 抑制剂用于治疗转移性

黑色素瘤还是相对比较安全的。

研究者对其中5位患者的活检标本进行

了目标基因测序，检测基因突变的情况，在5

位患者中分别检测到了一种或几种基因的突

变。 主 要 包 括 IKZF1,ELMO1,CDKN1B,NF1,M

AOK2K2,MYC,TMPRRSS2,EGFR 和 PTEN 可能

与肿瘤的异质性和获得性耐药有关。CDKN1B

是调节细胞周期的抑癌基因，曲美替尼能够

促进 CDKN1B 表达。ELMO1能够促进肿瘤的

增生和侵犯正常组织有关。NF1突变患者疗

效较差，也是 BRAF 抑制剂耐药的重要原因

EGFR 和 PTEN 突变的患者反应持续时间会

相对缩短。

因此，本实验证实 BRAF 抑制剂可用于

不同部位的黑色素瘤，包括肢端的、皮肤和

粘膜的黑色素瘤。而且建议检测基因突变来

明确 BRAF 抑制剂耐药的机制。

（王桃　翻译整理）

BRAF抑制剂的有效性可能预示黑色素瘤患者需进行 BRAF突变的基因测序

2017年第2期（总第38期 )

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T R A N S L A T I O N A L M E D I C I N E C O M M U N I C A T I O N转 化 医 学 通 讯

Shaohua Cui, LiwenXiong, Yuqing Lou, et al.Clinical model to predict progression-free survival in EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients treated with first-generation EGFR-TKIs[J]. Translational Cancer Research, 2016, 5(4):476-485.

原 文

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

（EGFR-TKIs）的发现对于提高非小细胞肺癌

（NSCLC）患者的生存期是一件具有里程碑意

义的事件。在最近的研究中，吉非替尼和埃

罗替尼在未经选择的 NSCLC 患者治疗过程中

显示出了令人欣喜的功效。然而，人们也很

快的认识到患者接受这些药物治疗后会出现

不同的结局。后来的临床研究也表明诸如东

亚血缘，女性，腺癌病史，无吸烟史等因素

可以预测出 NSCLC 患者会对 EGFR-TKIs 有

很好的治疗反应。表皮生长因子受体（EGFR）

变异状态被广泛认为是 EGFR-TKIs 治疗效果

最好的预测指标。虽然相比于其他临床和病

理因素，表皮生长因子受体（EGFR）变异状

态可能是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制

剂（EGFR-TKIs）治疗效果的最好的预测指标，

但是在具有相同 EGFR 敏感性变异状态的患

者中疗效却也是大不相同的。因此，我们急

需找到 EGFR 突变状态之外的与 EGFR-TKIs

疗效相关的预测因子，尤其是对于那些具有

EGFR 激活突变的患者具有重大意义的预测

因子。

本研究回顾性地收集了一共128名 EGFR

基因突变阳性的肺腺癌患者的临床和病理数

据，并且这些患者都接受了第一代 EGFR-

TKIs 的治疗。然后应用 Cox 回归的方法去鉴

别出与无进展生存期（PFS）相关的独立因素，

并建立一个预后指数（PI）模型。数据分析表

明128名患者的中位无进展生存期是14.9个月

（95%CI,13.2—16.5个月）。我们发现无吸烟史

（危害比 , 即 HR=2.896; 95% CI, 1.501—5.558;

P=0.002）和一线 EGFR-TKIs 治疗（HR=1.544;

95% CI, 0.999—2.386; P=0.05)） 这 两 个 因 素

是预测 EGFR-TKIs 治疗后患者获得更长的

PFS 的独立预测因子。根据 Cox 回归的结果，

预 测 模 型 能 被 表 述 为 PI=1.063 × Smoking +

0.434× Timing。应用这个 PI 模型进行进一步

分析，我们将患者分为无吸烟史和一线治疗 ；

无吸烟史和非一线治疗组 ；吸烟无论治疗时

机组，并且发现这三组在无进展生存期方面

有差异。我们可以观察到那些从未吸烟并且

接受一线 EGFR-TKIs 治疗的患者相比于其他

组患者能获得更长的无进展生存期。

目 前 的 数 据 显 示 从 未 吸 烟 的 患 者 对

EGFR-TKIs 有更好的反应。然而，由于研究

的样本量较小，我们没有分析吸烟剂量的影

响。有报道称吸烟剂量超过30包 / 年是 EGFR

变异型肺腺癌在应用 EGFR-TKIs 出现疗效

不佳的独立预测因子，但是关于这一现象的

分子机制仍不明确。众所周知，应用一线

EGFR-TKIs 治疗的 EGFR 变异型患者比应用

一线标准化疗的患者能获得更长的 PFS。这项

研究建立的预测模型（PI=1.063 × Smoking +

0.434× Timing）为临床实践提供了一个参考。

对这一模型进行进一步分析，我们发现有吸

烟史的患者无论治疗时机早晚都只有较短的

PFS，且 Cox 回归分析的结果表明吸烟史对于

PFS 的影响更大，因此有吸烟史的 EGFR 变异

型肺腺癌患者更可能会有相对较短的 PFS。

（王凯剑　翻译整理）

应用第一代 EGFR-TKIs 治疗 EGFR突变型肺腺癌患者后，预测其无进展生存期的临床模型

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2017年第2期（总第38期 )

J Plaksin,RMCymerman,R CasoCaso,et al.New York University School of Medicine Drug Development Educational Program: 2-Year Benchmark[J]. 2016,9(5):274-280.

原 文

药物开发是一个多学科交叉的巨大工程，

它需要医学院校和生物医学科学研究机构的

共同完成，但更重要的是它还需要大量精通

临床知识、药理学、药剂学和实验操作的人

才来完成。尽管如此，药物开发仍然投入巨

大但收效甚微。因此，综合教育，尤其是在

早期事业阶段的人员培训，有可能是药物开

发问题的一个解决方法。为了满足人们日益

高涨的兴趣和需求，纽约大学开设了一门药

物开发系列课程，该课程内容包括识别可行

的分子靶点、临床试验设计、知识产权和市

场分析等。

这一教育方案不像标准的药理学课程，

它强调药物开发过程中的基本的和创新的特

征，并整合了转化研究的各个方面，内容涵

盖了分子信号通路到公众健康政策的各个领

域。这一课程同时关注药物开发过程中的科

学与“非科学”原则，课程的讲者来自学术

机构、工厂、经济部门和法律部门，甚至还

会有政府方面的人员。目前，纽约大学的药

物开发课程包括两个分课程，分别在秋季学

期和春季学期。秋季课程—药物开发的新纪

元—主要关注药物开发后期的问题，例如临

床试验和市场分析。春季课程名称为分子信

号和药物开发，它主要侧重介绍分子靶点的

相关知识。这些课程都面向院系，博士后，

博士，硕士和大学生开放。

经过两年的学习，分别有37名学生和23

名学生完成了秋季和春季课程。在每门课程

前后进行调查发现，学生的相关知识的考试

平均分提高了66%（p

2017年第2期（总第38期 )

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来 源

伊利诺伊大学芝加哥分校（Universityof Illinois at Chicago, UIC）的研究人员对石墨烯进行研究，通过脑细胞与石墨烯的相互作用，可以辨别出高度活跃的癌症细胞，从而实现癌症细胞与正常细胞的区分。据此，研究人员提出，这种简单无创的石墨烯技术有望应用于早期癌症筛查。

Vikas Berry 副 教 授 是 UIC 化 学 工 程 系主 任， 他 与 UIC 医 学 院 临 床 神 经 外 科 系AnkitMehta 副教授开展合作，带领团队完成了这项研究。他说 ：“通过细胞与石墨烯的相互作用，这项技术能够检测出细胞的活性。”

“石墨烯是世界上已知的最薄材料，而且这种材料对其表面发生的任何变化都非常敏感。”Berry 解释道，“细胞与石墨烯发生相互作用，改变了石墨烯的电荷分布，进而改变了原子振动能量，拉曼光谱技术就可以检测到这种能量的变化。”石墨烯是由单层碳原子构成的蜂窝状二维纳米材料，电子可以在石墨烯表面自由移动，由所有原子共享。Berry所提到的拉曼光谱则是研究石墨烯的常用技术，效果非常强大。

正常细胞和癌症细胞分别与石墨烯发生相互作用，通过拉曼成像技术，可以分辨两

种细胞的不同活性。Berry 说，高度活跃的癌症细胞能够让石

墨烯表面的负电荷增大更多，释放出更多的质子。因此，癌症细胞对石墨烯晶格原子振动能量的影响程度不同于正常细胞