化學製藥與生物製藥產業

專題報導 生物科技的應用

藍色小藥丸──威爾剛的上市，

使得製藥公司的股票一連翻了好幾翻；

當今的製藥產業被稱為現代的淘金業，一點也不為過，

只是這項投資風險大，利潤回收時間慢，

有相當程度的不確定性。

本文從幾個藥品開發的實例，為您敲開製藥產業這扇大門。

■蕭世裕

化學製藥與生物製藥產業

為什麼要談製藥產業

藥是我們日常生活中不可或缺的物品，感冒發燒需要退燒藥、牙疼需要止痛藥、

高血壓需要降血壓藥物、高血脂需要降血脂藥物、細菌感染需要抗生素等。如果沒有

這些藥物，我們的生活品質一定會大打折扣，甚至連生命安全也會受到威脅。

藥既然這麼重要，了解藥物的研究開發和生產製造，應是日常生活中一個重要的

課題。台灣的製藥產業發展得並不完整，也未具國際競爭力，因此國人對製藥產業的

了解不深。其實，製藥產業不但是一種重要的民生工業，更是一種能保持穩定成長的

高科技產業。製藥產業依其產品種類及生產方式的不同，可以分為化學製藥產業及生

物製藥產業，二者間的主要差異在於產品的製造方法。

化學製藥產業是現代的淘金業

目前化學製藥產業全球的年產值約三千五百億美金，化學製藥產業又可包括新藥

及學名藥兩種。新藥是指具有新療效而且有專利保護的新化合物，學名藥是指超過專

利保護期的藥物。由於新藥是一種具有新療效的新化合物，因此其開發過程必須經過

嚴格的測試，包括體外測試、動物實驗及人體試驗，然後再經各國食品藥物衛生機構

嚴格審核，通過後才可以上市。一般來說，開發一種新藥所需時間約為7∼10年，經費

約需3∼5億美金，因此，製藥產業是一種從投資到回收期間較長的產業。但是新藥一

旦被批准上市，可享17年專利保護及市場獨占性，利潤回收非常可觀，所以許多跨國

大藥廠每年還是將總營業額的11％左右投入新

藥開發。

開發新藥除了需要很長的時間和大量的經

費之外，更需要結合各種專業人才，其中包括

化學、生物學、化工、機械、藥學、統計學和

醫學等專業人才。目前全球前十大新藥開發公

司都坐落在美國和歐洲，這是因為這些地區具

有充沛的開發新藥人才，投資者能接受回收期

較長的高風險投資，以及政府衛生機關具有審

核新藥的豐富經驗和能力。

亞洲地區製藥業開發新藥的能力較弱，絕大部分以製造學名藥（generic drug）為

主，學名藥是指已超過專利保護期限的藥物，任何製藥廠均可依照自己的方法製造這

些藥物，只要其化學成分與原製藥廠產品成分相同，再加上一些簡單的臨床測試，就

化學製藥與生物製藥產業的比較

產業 生物製藥 化學製藥

項目

年產值 160億美金 3,500億美金

產品類別 蛋白質藥物 小分子藥物

製造產品的方法 基因工程 化學合成

細胞工程 天然物萃取

發酵工程 微生物發酵和萃取

開發所需時間 7年 7∼10年

年研究經費／年銷售金額 10.6％ 11.6％

可以向衛生機關申請上市。由於生產學名藥的

門檻較低，因此在市場上競爭激烈，利潤較微

薄。

許多開發新藥的業者表示，新藥開發是一

種有別於以往的現代淘金業，這些金礦是在科

學家的腦袋裡，雖然需長時間及大量研究經費

來挖掘它，但這個金礦一旦挖掘出來，除了價

值連城之外，還有專利權的保護。

除了利潤之外，新藥開發是一種非常有趣

的經驗，茲舉三個新藥開發的例子加以說明：

最古老的退燒止痛藥物——阿斯匹靈，源自蛇毒

的降血壓藥物 ——克轉瓷，以及天然的抗癌藥

物——紫杉醇。

最古老的退燒止痛藥物——阿斯匹靈

阿斯匹靈（Aspirin）是人類開發出來的最古

老藥物之一，開發至今已有一百餘年的歷史，

它是一種退燒、止痛藥，近年來更發現具有抑

制血小板凝集的功能，因此在低劑量下可用來

預防中風和心臟病等血管疾病。

在阿斯匹靈發現之前，人類是如何退燒止

痛呢？史料記載一六一四年，美洲印第安人

Wampanoag族的巫醫取楊柳樹的皮、根、葉子，

10 科學發展 2004年1月，373期

將其搗碎榨汁，用來幫族人退燒；一八四六

年，英國有一位公主罹患嚴重的關節炎，無法

參加舞會，她的醫生用一種由常青樹所萃取的

油來幫她止痛，讓她能順利參加舞會。

到了十八世紀時，化學家發現這兩種來源

不同的植物萃取物，均有退燒與止痛的功能，

其有效成分在人體中轉換成水楊酸，然後達到

退燒和止痛的功能。於是化學家利用化學合成

的方法合成水楊酸，以製造出人工合成的退燒

止痛藥，藥效雖然不錯，但是水楊酸對胃具有

刺激性，因此在一八九九年，德國化學家菲力

士．霍夫曼（Felix Hoffman）將水楊酸進行乙

醯化反應，製成對胃部刺激性較小的阿斯匹

靈。阿斯匹靈開發出來至今已有一百餘年的歷

史，目前仍廣泛地用來止痛及退燒。

人類血液循環系統的壓力調節，是一項非

常重要的工作。血壓太低會造成休克，血壓太

高會造成心臟病和中風等疾病。高血壓是一種

文明病，造成高血壓的主要原因包括高血脂、

血管硬化和鹽分攝取過高等，而目前廣泛使用

的降血壓藥物，是由利尿劑、血管收縮素轉化

酵素（簡稱ACE酵素）抑制劑和β阻斷劑三個

與高血壓相關的生理機轉方向來研發。

克轉瓷（captopril）是血管收縮素轉化酵素

的抑制劑，它的開發過程非常有趣，一九七○

年代，世界各大藥廠都在積極尋找和篩選血管

收縮素轉化酵素抑制劑，以開發新型降血壓藥

物。當時任職美國必治妥製藥公司的麥格．安

達提（Miguel Ondetti）博士也正從事這項工

作，經過不斷的研究，仍然無法找到血管收縮

素轉化酵素的有效抑制劑。於是他索性休假回

智利散心，在與友人登山遊玩時，看到一隻毒

蛇在追捕老鼠，老鼠被毒蛇咬到之後，即癱瘓

在原地不動了。他好奇地問友人說：「這隻老Nob

ele

mus

eum

11科學發展 2004年1月，373期

鼠發生了什麼事？」朋友回答說：「老鼠被毒

蛇咬了之後，馬上就休克不動了，但心跳還正

常。」

麥格安達提博士對這個結果非常好奇，於

是回到實驗室後，將這種毒蛇

的毒液注入老鼠體內，然後測

量心跳和血壓，結果發現老

鼠的心跳正常但血壓下

降。他興奮地大叫：「難

道蛇毒中含有降血壓因

子？」於是他把蛇毒中可降血

壓的成分分離出來，發

現是一個由數種胺基酸鍵

結而成的化合物，更有趣的是，

這個化合物正是以抑制血管收縮

素轉化酵素的活性來達到降血壓的

效果。踏破鐵鞋無覓處，這真是一

個意外的發現，提供安達提博士在降血壓

藥物研發上一個重要的線索。

蛇毒的胺基酸鏈雖然有降血壓的效果，但

蛇毒的胺基酸鏈並不適用於人體。第一、胺基

酸鏈化合物不可以口服，因為它到達腸胃道

時，會被分解成胺基酸而喪失活性。第二、長

期將蛇毒胺基酸鏈化合物注入人體，會刺激人

類的免疫系統，進而產生抗體及過敏反應。因

此，安達提博士便將蛇毒胺基酸鏈繼續修飾改

進，最後終於開發出一個類似由兩個胺基酸鍵

結而成的化合物克轉瓷。

克轉瓷是第一個以抑制血管收縮素轉化酵

素活性而達到降血壓目的的藥物，它的效果很

好，而且可以口服。隨後默克（Merck）藥廠

的科學家也發展出類似結構的降血壓藥物。高

血壓是一種慢性病，如果不予以適當控制，會

引發心臟病、中風等疾病。麥格安達提博士從

蛇毒中獲得靈感，發明了對人類有重大貢獻的

降血壓藥物。

天然的抗癌藥物——紫杉醇

最近我國衛生署的調查報告指出，癌症已經

連續 20年位居國人十大致死原因的第一名，而

且平均每四人就有一人死於癌症。這個結果與

歐、美、日本等先進國家的結果完全不同，這些

國家排名第一的致死原因，是心臟血管疾病而非

癌症。

癌症的產生不外乎是由環境、水、空氣的污

染及殘餘農藥，先天基因的缺陷，病毒及紫外線

或放射線的傷害所造成。目前對於造成國內癌症

死亡人數居高不下的原因並不清楚，然而這是一

個很重要的課題，非常值得從不同的角度來探

討，並尋求解決之道，以降低國人受癌症困擾之

苦。

常見的癌症治療方法有三種，包括手術、

放射線治療及化學藥物治療，在此介紹近20年

來，人類發現最有效的抗癌藥物 ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@g?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@g紫杉醇

（taxol）的發展歷史。一九七一年，美國科學家蒙

羅‧沃（Monroe Wall）博士在太平洋杉的樹皮中

萃取出一種化合物，命名為紫杉醇，他發現這化

合物在體外具有抑制癌細胞生長的功能，但是紫

杉醇的產率極低（約占樹皮重量的0.006％），而

且不溶於水，因此他放棄繼續開發這項產品。

一九七七年，美國癌症研究中心的科學家，

在一項動物實驗中發現紫杉醇對皮膚癌有效，到

了一九七九年，蘇珊‧郝蔚芝（Susan Horwitz）

博士發現紫杉醇能夠抑制細胞內微管次體蛋白的

活性，由於微管次

體蛋白在細胞分裂

時扮演重要的角

色，因此抑制微管

次體蛋白的活性就

可抑制細胞分裂。

癌細胞是屬於

一種快速分裂的細

專題報導

生物科技的應用

台灣紅豆杉的枝

葉與果實 一種

萃取自太平洋紫

杉 的 「 紫 杉

醇」，是被寄予

厚望的癌症治療

藥物；然而這種

藥物來源稀少。

所幸，從原生樹

種──台灣紅豆

杉也能製造出紫

杉醇。

胞，因而使得紫杉醇成為一種抑制癌細胞生長

的新利器。這個結果引起美國癌症研究中心的

興趣，在一九八三年進行第一次臨床實驗，發

現紫杉醇對治療卵巢癌非常有效。因此除了繼

續執行更多的臨床實驗之外，並積極開發此藥

物。但由於美國癌症研究中心是一個研究機

構，對於藥物的開發及量產並不熟悉，加上紫

杉醇在杉木樹皮內的含量很低且溶解度又很小

等原因，美國癌症研究中心遂放棄自行開發，

並於一九九一年選中美國必治妥—施貴寶公司

為共同開發紫杉醇的對象。

第一次大規模的純

化實驗，是從三萬八千

棵杉木的樹皮（約三十

五萬公斤）中，純化出

25公斤的紫杉醇（產率

約0.007％），這一產量剛

好夠用來治療一萬兩千

名卵巢癌病患。這種生

產紫杉醇的方式，必須砍伐大量杉木，而且產量

又低，不足以治療全球的病患。於是必治妥—施

貴寶公司積極尋求其他替代的生產方法，其中包

括以化學合成或尋求其他紫杉醇的來源。

以化學方法合成紫杉醇是一種合理的構

想，但當必治妥—施貴寶公司以巨額獎金號召

全世界化學家提供合成紫杉醇的方法時，並沒

有任何化學家提出計畫。原因是紫杉醇的結構

太複雜，不容易合成出來。在尋求其他來源方

面，必治妥—施貴寶公司的化學家發現，從杉

木針葉中可萃取出一種紫杉醇的先驅化合物

（產率約為樹葉重量的0.01％），此先驅化合物再

經三個化學合成步驟，就可以得到紫杉醇。這

個發現非常重要，因為樹葉可以再生，而且從

樹葉純化先驅化合物的產率較高，適合量產。

紫杉醇是一種純天然的化合物，具有抗癌

活性，目前已被廣泛用來治療卵巢癌病患及第

二期乳癌病患。中國人對草藥的認知及使用比

西方人還多，因此我們應該更有機會開發出像

紫杉醇一樣或更好的藥物。不過抗癌藥物是治

標，預防才是治本的方法，必須找出致癌的原

因與機轉，才能確實預防癌症的發生。

生物製藥的興起

上述三種化學藥物是直接從植物萃取出來

的化合物，或是從蛇毒蛋白獲得靈感後，以化

學方法合成出來的化合物。除此之外，化學藥

12 科學發展 2004年1月，373期

(A) 以分子模型圖描繪一個紅血球生成素（以金黃色球代表）與兩個受體蛋白（以綠色球代表）結合的情形。 (B) 以彩帶圖描

繪一個紅血球生成素（EPO）與兩個受體蛋白（EPObp1 和　EPObp2）結合的立體結構。紅色圓柱型代表螺旋體結構，綠色彩

帶代表平面褶狀結構，黑色線代表連接結構，白色球代表被糖化區，NH2 和 COOH 分別代表受體蛋白的N端及C端。

紫杉醇的化學結

構 圖中實線是

代表在同一平面

的結構，粗線代

表在平面上方的

結構，虛線則是

代表在平面下方

的結構。即使不

是一位化學家，

也可以看出紫杉

醇的立體結構有

多麼複雜了。

A B

13科學發展 2004年1月，373期

物的其他來源還包括從微生物或真菌發酵產物

中萃取，或從眾多的化合物資料庫中篩選出

來，然後再以化學合成的方法量產。

一般來說，化學藥物的特色是分子量較小

（小於一千道爾頓（Dalton），一道爾頓等於一

個氫原子的重量），它可以經由口服或注射方式

進入人體。當這些藥物進入人體後，可直接與

體內的酵素、細胞表面的受體蛋白或離子通道

等作用，而達到治療效果。

一九八二年，一種稱為「生物製藥」的新

型藥物被開發出來。生物製藥是以基因工程、

細胞工程和發酵工程等技術，利用生物體來生

產基因重組蛋白和單株抗體產品。第一個基因

重組蛋白藥物是在一九八二年由美國基因科技

（Genentech）公司所開發出來的基因重組胰島

素。

胰島素是由胰臟分泌出來用以調節血糖的

激素，當病患的胰臟受到傷害而喪失製造或分

泌胰島素的功能時，會造成長期血糖升高，演

變成糖尿病。在基因重組胰島素尚未開發出來

之前，是利用豬的胰島素來治療糖尿病患，但

由於豬與人的胰島素蛋白間的異質性，長期使

用會造成免疫排斥現象。基因重組蛋白則是完

全依照人類胰島素基因的密碼，轉譯而成的蛋

白質產品，因此人體可以接受而不排斥它。利

用生物製藥的方法，可以製造出其他許多種類

的基因重組蛋白質供人類使用，目前已上市的

基因重組蛋白質藥物已有數十種。

人類基因圖譜已於二○○二年完成解讀，

這些資料顯示人類有大約三萬個基因，如果這

些基因全部表現出來的話，可轉譯出約三萬種

蛋白鏈，其中任何一種蛋白鏈的缺乏均可能造

成某種疾病，因此這三萬個基因，是開發生物

製藥藥品或做為篩選化學藥物的資料庫。蛋白

質藥物已是目前生物製藥產業最主要的產品，

但其他包括基因治療、基因疫苗和幹細胞工程

等產品，也陸續在開發當中。

在藥物發展史中，人類在十九世紀末開發

出第一種化學藥物，用來治療疾病，促進了化

學製藥產業的發展。二十世紀末基因工程技術

的開發，使得生物製藥產業開始興起，二十一

世紀初人類基因圖譜解碼的完成，開創了基因

體學的發展，使得人類醫藥研發邁入了一個新

的紀元。但是以目前的科技能

力，要把三萬個基因的功能全部

了解清楚，尚需耗費二十一世紀

生化科學家許多的時間和精力。

未來，當我們對人類基因的功能

完全了解之後，能否就此免於疾

病所帶來的痛苦，則有待我們的

努力和期盼。

蕭世裕成功大學化學系暨生物科技研究所

專題報導

生物科技的應用

製造基因重組胰島素的方法——基因工程製藥技術。

二○○○年銷售額前八名，經由生物製藥所產製的

基因重組蛋白質藥物產品。

藥品名 治療病症 年銷售額（單位：億美元）

紅血球生成素Epogen 貧血 47

安寶Enbrel 風濕性關節炎 7

干擾素Irtron 免疫、感染 14

B型肝炎疫苗Recombivax B型肝炎 7

白血球生成素Neupogen 白血球減少症 12

血栓溶解酵素 心肌梗塞 4

人類胰島素Humilin 糖尿病 11

生長荷爾蒙 侏儒症 3

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