Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf von ... · gibt es bislang nur wenige Studien. Ziel...

Aus der Kinder- und Jugendklinik

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher

Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf von

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Andrea Albrecht

aus

Augsburg

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. med. R. Trollmann

Koreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher

Tag der mündlichen Prüfung: 27. November 2012

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung ............................................................................................... 1

1.1 Hintergrund und Ziele .................................................................................... 1

1.2 Patientenkollektiv und Methoden ................................................................... 1

1.3 Ergebnisse .................................................................................................... 2

1.4 Schlussfolgerungen ....................................................................................... 2

1.5 Summary ....................................................................................................... 3

2. Einleitung ............................................................................................................. 5

2.1 Definition der perinatalen Asphyxie ............................................................... 5

2.2 Ätiologie der perinatalen Asphyxie................................................................. 5

2.3 Biochemische Mechanismen der hypoxisch-ischämischen Schädigung

des Gehirns ................................................................................................... 6

2.4 Folgekomplikationen der perinatalen Asphyxie .............................................. 7

2.4.1 Neonatale Komplikationen ................................................................. 7

2.4.2 Langzeitkomplikationen ...................................................................... 7

2.5 Therapeutische Interventionsmöglichkeiten ................................................... 8

2.6 Prognostische Faktoren ............................................................................... 10

2.6.1 Biochemische Marker ....................................................................... 10

2.6.2 Klinische und neurophysiologische Parameter ................................. 11

2.7 Ziele der Studie ........................................................................................... 12

3. Methoden ........................................................................................................... 14

3.1 Patientenkollektiv ........................................................................................ 14

3.2 Neuropsychologische Diagnostik im Langzeitverlauf (K-ABC) ..................... 14

3.3 Peri- und neonatale Daten ........................................................................... 17

3.3.1 Perinatale klinische Daten ................................................................ 17

3.3.2 Neonatale klinische Daten ............................................................... 17

3.3.2.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ..................17

3.3.2.2 Katecholamintherapie .........................................................18

3.3.2.3 Neugeboreneninfektion ......................................................18

3.3.2.4 Beatmung und Beatmungsdauer ........................................19

3.3.2.5 ZNS-Sonographie ...............................................................19

3.3.2.6 Zerebrale Anfälle ................................................................19

3.3.3 Neurophysiologische Untersuchungen im Neugeborenenalter ......... 19

3.3.3.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ..........................................19

3.3.3.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) .................................20

3.3.4 Perinatale laborchemische Parameter ............................................. 21

3.4 Neuropsychologische Testverfahren im Säuglings- und Kleinkindesalter .... 21

3.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES) .................................................. 22

3.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) ................................ 23

3.4.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................ 25

3.5 Statistische Datenanalyse ........................................................................... 26

3.5.1 Chi-Quadrat-Test ............................................................................. 26

3.5.2 t-Test ............................................................................................... 26

3.5.3 Log-lineare Modelle ......................................................................... 26

4. Ergebnisse ......................................................................................................... 28

4.1 Peri- und neonatale Daten ........................................................................... 28

4.2 Neuropsychologische Testergebnisse im Langzeitverlauf (K-ABC) ............. 34

4.3 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu peri- und

neonatalen klinischen Daten ........................................................................ 35

4.3.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ............................... 35

4.3.2 Beatmung und Beatmungsdauer ...................................................... 36

4.3.3 ZNS-Sonographie ............................................................................ 38

4.3.4 Zerebrale Anfälle .............................................................................. 38

4.3.5 Apgar-Score ..................................................................................... 39

4.3.6 Katecholamintherapie ...................................................................... 40

4.3.7 Sonstige peri- und neonatale Parameter .......................................... 40

4.4 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu neonatalen

neurophysiologischen Befunden .................................................................. 41

4.4.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ....................................................... 41

4.4.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) ............................................... 43

4.5 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu perinatalen

laborchemischen Parametern ...................................................................... 45

4.6 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu Testergebnissen

im Säuglings- und Kleinkindesalter .............................................................. 46


4.6.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) ................................ 47

4.6.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................ 48

4.7 Log-lineare Modelle ..................................................................................... 49

4.7.1 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -

HIE-Schweregrad - AEP-Befunde .................................................... 49


HIE-Schweregrad - GES .................................................................. 50


EEG-Befunde - AEP-Befunde .......................................................... 51


zerebrale Anfälle - Beatmung ........................................................... 53

5. Diskussion .......................................................................................................... 55

5.1 Prädiktiver Wert peri- und neonataler klinischer Daten ................................ 55

5.1.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ............................... 55

5.1.2 Beatmung und Beatmungsdauer ...................................................... 59

5.1.3 ZNS-Sonographie ............................................................................ 60

5.1.4 Zerebrale Anfälle .............................................................................. 63

5.1.5 Apgar-Score ..................................................................................... 65

5.2 Prädiktiver Wert neonataler neurophysiologischer Befunde ......................... 66

5.2.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ...................................................... 66

5.2.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) ............................................... 69

5.3 Prädiktiver Wert perinataler laborchemischer Parameter ............................. 72

5.4 Prädiktiver Wert von Testungen im Säuglings- und Kleinkindesalter ........... 74


5.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) und Münchner

Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................................. 76

5.5 Zusammenfassende Schlussfolgerungen .................................................... 78

6. Literaturverzeichnis ............................................................................................ 79

7. Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... 89

8. Danksagung ....................................................................................................... 91

1

1. Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Die perinatale Asphyxie ist trotz großer Fortschritte in der Geburtshilfe und

der neonatologischen Intensivmedizin ein hoher Risikofaktor für neonatale

zerebrale Schädigungen. Sie führt in der Folge häufig zu motorischen und

kognitiven Entwicklungsdefiziten bis hin zu schwerer mentaler Retardierung

und spastischer Zerebralparese. Über Prognosefaktoren für den

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf asphyktischer Neugeborener

gibt es bislang nur wenige Studien.

Ziel vorliegender Studie war es, den Langzeitverlauf von Kindern nach

perinataler Asphyxie zu evaluieren und prädiktive perinatale Parameter zu

identifizieren, die bereits früh postnatal die Entwicklungsprognose

abschätzen lassen, um Neugeborenen mit entsprechenden Risikofaktoren

möglichst früh eine spezifische Behandlung zukommen zu lassen.

Darüber hinaus wurde die prognostische Validität von im Säuglings- und

frühen Kleinkindesalter durchgeführten Testverfahren in Bezug auf die

kognitive Entwicklung im späten Kleinkindes- und Schulalter untersucht.

1.2 Patientenkollektiv und Methoden

In der vorliegenden Studie wurde retrospektiv in einem Kollektiv von

77 Patienten mit perinataler Asphyxie der kognitive Langzeitverlauf von

35 Patienten (m=18, w=17) im Alter von 3,5 bis 9 Jahren (MW: 5,5 Jahre ±

1,8 SD) untersucht. Anhand der Kaufman Assessment Battery for Children

(K-ABC) (n=24) bzw. anhand einer standardisierten Verhaltensbeurteilung

bei schwer mental retardierten Kindern (n=11) wurde die kognitive

Leistungsfähigkeit quantifiziert. Diese wurde in Relation zu den peri- und

neonatalen Daten gesetzt, um Rückschlüsse auf prädiktive Faktoren für den

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf zu ziehen.

Des Weiteren wurden die Testergebnisse der K-ABC-Testung mit

Ergebnissen von zu früheren Entwicklungszeitpunkten durchgeführten

2

Testungen (Griffiths Entwicklungsskalen, Bayley Scales of Infant

Development, Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik) verglichen.

Eine detaillierte Analyse der Zusammenhänge einzelner Faktoren wurde

mittels Log-linearer Modelle durchgeführt.

1.3 Ergebnisse

62,9 % der untersuchten Patienten zeigten sich im mittleren Alter von

5,5 Jahren (± 1,8 SD) altersgerecht entwickelt (n=22). 37,1 % der Patienten

(n=13) wiesen eine unterdurchschnittliche kognitive Entwicklung auf. Sie

zeigten leichte kognitive Defizite (n=2) oder wiesen eine schwere mentale

Retardierung mit spastischer Zerebralparese auf (n=11).

Die Datenanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem

kognitiven Langzeit-Outcome und den frühen neonatalen EEG- und AEP-

Befunden, dem HIE-Schweregrad, der Indikation zur Beatmung sowie der

Beatmungsdauer und dem Auftreten zerebraler Anfälle in der

Neugeborenenperiode. Gleichzeitig ließ sich eine signifikante Korrelation

zwischen den Ergebnissen der frühen Entwicklungstestungen im Säuglings-

und Kleinkindesalter und den Ergebnissen der Langzeitkontrolle (K-ABC)

nachweisen.

1.4 Schlussfolgerungen

Vorliegende Daten sprechen für eine prädiktive Bedeutung der perinatalen

klinischen und neurophysiologischen Befunde zur Vorhersage des

entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes asphyktischer Neugeborener.

Die Erfassung dieser Parameter kann dazu beitragen, besonders gefährdete

Neugeborene früh zu identifizieren und adäquate Nachsorgeuntersuchungen

durchzuführen, sowie bei Bedarf gezielte Fördermaßnahmen einzuleiten.

Da leichte kognitive Defizite und Teilleistungsstörungen jedoch meist erst

später in der Entwicklung erkannt werden, sind langfristige

3

Nachsorgeuntersuchungen bis in das Schulalter hinein bei allen

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie äußerst sinnvoll.

1.5 Summary

Background and aims

In spite of significant progress in obstetrics and neonatal intensive care,

perinatal asphyxia remains a main risk factor for neonatal cerebral damage in

term and near-term newborns. As a consequence of hypoxic-ischemic

encephalopathy (HIE), motor and cognitive developmental deficits are

common, including severe mental retardation and cerebral palsy. There are

few studies on prognostic factors of neurodevelopmental long-term outcome

of asphyxiated newborns.

The aim of the present study was to evaluate the long-term outcome of

asphyxiated children and to identify perinatal parameters that may predict the

developmental prognosis soon after delivery and to identify those children

who might profit from specific neuroprotective treatment. Furthermore, the

prognostic value of neurodevelopmental tests which were performed during

infancy and early childhood was examined with regard to the cognitive

long-term outcome at school age.

Patients and methods

The retrospective study investigated the cognitive long-term outcome of

35 patients (m=18, f=17) aged between 3,5 and 9 years (mean: 5,5 years ±

1,8 SD) out of a group of 77 patients with perinatal asphyxia. The cognitive

achievement was quantified by the Kaufman Assessment Battery for Children

(K-ABC) (n=24) or with the help of a standardized behavioral assessment for

severe mentally disabled children (n=11). It was correlated with the peri- and

neonatal data to draw conclusions on predictive factors for the long-term

outcome. Moreover, the test results of the K-ABC were compared to the

results of tests taken earlier during development (Griffiths Mental

Development Scales, Bayley Scales of Infant Development, Münchner

Funktionelle Entwicklungsdiagnostik). A more precise analysis of correlations

4

between perinatal factors and long-term outcome was performed using log-

linear models.

Results

62,9 % of the examined patients (n=22) were developed appropriately in the

long-term examination at an average age of 5,5 years (± 1,8 SD). 37,1 % of

the patients (n=13) were classified as below average. They showed mild

cognitive deficits (n=2) or severe mental retardation and cerebral palsy

(n=11). Further analysis revealed a significant correlation between the

cognitive long-term outcome and the neonatal EEG and AEP findings, the

degree of the hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), the need and duration

of ventilation and the presence of neonatal seizures. There was also a

significant relation between the results of the three early developmental tests

and the results in the long-term examination (K-ABC).

Conclusions

Based on the present results, early clinical and neurophysiologic findings

were suggested as predictive factors to indicate neurological and

developmental prognosis. Thus, it seems to be possible to identify high-risk

newborns and accomplish appropriate follow-up examinations and, if

necessary, initiate specific supportive care.

But since mild cognitive deficits often are diagnosed later during

development, long-term follow-up care is reasonable for all newborns with

perinatal asphyxia.

5

2. Einleitung

2.1 Definition der perinatalen Asphyxie

Asphyxie, griechisch ἀσφυξία, bedeutet wörtlich Pulslosigkeit. Bei der

perinatalen Asphyxie bedingt ein intrauterin oder während des

Geburtsvorgangs gestörter Gasaustausch zwischen mütterlichem und

fetalem Blut die Unterversorgung des Feten mit Sauerstoff. Daraus resultiert

beim Neugeborenen neben einer Hypoxämie und Hyperkapnie eine

metabolische Azidose (Low et al. 1997; MacLennan 2000). Durch hypoxische

Zellschädigung kommt es zu Organschäden einschließlich zerebraler

Läsionen, die in der weiteren Entwicklung zu motorischen und kognitiven

Funktionsstörungen führen können.

Zu den Diagnosekriterien gehören ein pathologisch erniedrigter

Nabelarterien-pH (< 7,1), eine insuffiziente Spontanatmung, ein anhaltend

niedriger Apgar-Score, Zeichen von fetalem Stress, eine

reanimationspflichtige Kreislaufdepression und die Entwicklung einer

hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) (Sarnat et al. 1976; de Haan

et al. 2006; van Handel et al. 2007). Eine einheitliche Definition der

perinatalen Asphyxie existiert in der Literatur jedoch nicht, so dass ein

direkter Vergleich einzelner Studien oft schwierig ist.

Die Häufigkeit der perinatalen Asphyxie bei Reifgeborenen wird in der

Literatur mit einer Inzidenz von 1-6/1000 Lebendgeburten angegeben (de

Haan et al. 2006). Trotz großer Fortschritte in der neonatologischen

intensivmedizinischen Versorgung stellt die Asphyxie des Neugeborenen

auch heute noch eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im

Kindesalter dar (Dilenge et al. 2001; Meyer et al. 2006).

2.2 Ätiologie der perinatalen Asphyxie

Zu den Hauptrisikofaktoren der perinatalen Asphyxie zählen die akute und

chronische Plazentainsuffizienz, vaginale Blutungen, Plazenta praevia,

Uterusruptur, Nabelschnurkomplikationen, mütterliche Hypo- oder

6

Hypertonie, Präeklampsie, intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) und

Forzepsentbindung (Schneider 2001; Terzidou et al. 2001; Chao et al. 2006).

Auch Schilddrüsenerkrankungen, Asthma bronchiale, Lungenembolie,

Anämie und virale Infektionen der Mutter gelten als Risikofaktoren (Chao et

al. 2006). Darüber hinaus scheinen soziodemographische Faktoren eine

Rolle zu spielen (Badawi et al. 1998; Blume et al. 2007). Insgesamt ist der

Anteil bereits pränatal bestehender Risikofaktoren als bedeutsam

einzuschätzen (Badawi et al. 1998; Gavai et al. 2008).

2.3 Biochemische Mechanismen der hypoxisch-ischämischen

Schädigung des Gehirns

Abhängig vom Ausmaß der perinatalen zerebralen Ischämie und Hypoxie

kommt es im akuten Stadium zu einem hypoxiebedingten zellulären

Energiemangel. Dadurch wird ein anaerober Zellstoffwechsel induziert,

welcher einerseits zum Abbau von Phosphatreserven und zum anderen zur

vermehrten Bildung von Laktat und folglich zur Azidose führt. Durch

Funktionsstörungen der membranständigen Ionenpumpen bei intrazellulärem

ATP-Mangel kommt es zu einem Glutamat-Ausstrom aus der Zelle und zur

intrazellulären Akkumulation von Natrium, Calcium und freien Fettsäuren. In

der Folge entstehen freie Sauerstoffradikale sowie Stickstoffmonoxid (NO),

welche stark neurotoxisch sind. Dies führt zu neuronalen und glialen

Läsionen und in der Folge zur Nekrose (Vannucci 1990; Vannucci et al.

1997; Gluckman et al. 2001).

Nach einem sog. „therapeutischen Fenster“, das bis zu sechs Stunden nach

der Akutphase umfasst, kommt es vermutlich durch anhaltende

mitochondriale Dysfunktion und Aktivierung von Entzündungsmediatoren zu

einer zweiten Schädigungsphase im Sinne einer Apoptose. Es konnte

experimentell gezeigt werden, dass das Ausmaß dieser zweiten Schädigung

mit der Schwere der Folgekomplikationen korreliert (Northington et al. 2001;

Northington et al. 2011).

7

2.4 Folgekomplikationen der perinatalen Asphyxie

2.4.1 Neonatale Komplikationen

In den ersten Lebensstunden und –tagen manifestieren sich bereits erste

Auswirkungen einer perinatalen Asphyxie. Im kardiovaskulären System

können eine Myokardischämie und in der Folge Herzrhythmusstörungen und

eine Herzinsuffizienz auftreten. Des Weiteren zeigen asphyktische

Neugeborene eine höhere Inzidenz an Apnoen, akuter

Nebenniereninsuffizienz und persistierender pulmonaler Hypertonie. Auch

das akute Nierenversagen und die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

zählen zu den schweren akuten Komplikationen der perinatalen Asphyxie

(Shankaran et al. 1991).

Neben hypoxischen Organschäden sind neurologische Komplikationen wie

zerebrale Anfälle, intrazerebrale Blutungen und die hypoxisch-ischämische

Enzephalopathie (HIE) potentielle Folgen der perinatalen Asphyxie. 1-2/1000

Lebendgeborenen entwickeln eine HIE (Volpe 1981; Low et al. 1997). Diese

ist schwerwiegend und gekennzeichnet durch gestörte neurologische

Funktionen, wie abgeschwächte Reflexe, verminderten Muskeltonus,

reduzierte Vigilanz und Bewusstseinsstörung, Neugeborenenanfälle und

respiratorische Insuffizienz (Levene et al. 1985; Nelson et al. 1991; Ferriero

2004). Die Letalität der neonatalen Enzephalopathie liegt in der

Neugeborenenperiode bei 15-20 %. Ein Viertel der überlebenden Kinder

leidet an neurologischen Langzeitkomplikationen (Ferriero 2004).

2.4.2 Langzeitkomplikationen

Im Langzeitverlauf zeigen Patienten mit perinataler Asphyxie häufig

verschiedene entwicklungsneurologische Defizite im Bereich der Motorik, der

Kognition und des Verhaltens (Dilenge et al. 2001; Marlow et al. 2005; de

Haan et al. 2006; Gonzalez et al. 2006). Schwerwiegende Komplikationen

sind geistige Behinderung, symptomatische Epilepsien, kortikale Blindheit,

sensineurale Schwerhörigkeit und die infantile Zerebralparese (ICP) (Volpe

1981; Shankaran et al. 1991; Dilenge et al. 2001; Bracci et al. 2006). Bei

8

8-15 % der Patienten mit infantiler Zerebralparese liegt ursächlich eine

Geburtsasphyxie vor (Blair et al. 1988; Schneider 2001). Erste Symptome

einer Zerebralparese zeigen sich bereits im Alter von zwölf Monaten,

während sich leichtere Formen oft erst ab einem Alter von zwei Jahren

manifestieren. Dystone und athetotische Bewegungsstörungen können auch

erst später in der motorischen Entwicklung auffallen (Robertson et al. 2006).

Nach milder perinataler HIE (Grad 1) können Patienten auch ohne das

Vorliegen motorischer Defizite kognitive Funktionseinschränkungen

aufweisen, die sich zu einem Teil erst im Schulalter bemerkbar machen

(Robertson et al. 1988; Gonzalez et al. 2006). Ebenso kann es im Falle einer

milden HIE aber auch zu einer vollständigen Remission kommen, so dass

eine altersgerechte Entwicklung ohne Folgeschäden möglich ist (Robertson

et al. 1988; Schneider 2001).

Bis zu 10 % aller Patienten mit neonataler HIE entwickeln bis zu einem Alter

von 3,5 Jahren eine Epilepsie. Die Manifestation einer Epilepsie zu einem

späteren Zeitpunkt wird nur bei wenigen Patienten beobachtet (Robertson et

al. 1988).

2.5 Therapeutische Interventionsmöglichkeiten

Derzeit werden intensiv neue Möglichkeiten spezifischer therapeutischer

Interventionen untersucht, mit deren Hilfe in einem therapeutischen Fenster

von bis zu sechs Stunden postnatal das Ausmaß der neurologischen

Schädigung reduziert werden kann, bevor sekundäre

Schädigungsmechanismen aktiviert werden. Angewandte neuroprotektive

Maßnahmen sind die sofortige Oxygenierung des Neonaten, die

Kreislaufstabilisierung mittels Katecholaminen sowie die Optimierung des

Flüssigkeits- und Säure-Base-Haushalts. Außerdem sind die Therapie von

zerebralen Anfällen und eines sich entwickelnden Hirnödems für die

Verbesserung der Prognose essentiell (Shalak et al. 2004; Chao et al. 2006).

In den letzten Jahren wurden vermehrt Studien zu neuen Möglichkeiten der

Akutbehandlung des asphyktischen Neugeborenen durchgeführt.

9

Der positive Effekt der „therapeutischen Hypothermie“ auf die Senkung von

Mortalität und schweren Folgeschäden nach perinataler Asphyxie konnte in

einigen Studien nachgewiesen werden (Shah et al. 2007; Hoehn et al. 2008).

Nach den aktuellen ERC-Leitlinien soll die „therapeutische Hypothermie“ bei

Neugeborenen mit mäßiger bis schwerer HIE innerhalb der ersten sechs

Stunden postnatal begonnen und über 72 Stunden durchgeführt werden.

Die optimale Temperatur liegt bei 33,5-34,5 °C. Dabei sind die

Gesamtkörperkühlung und die selektive Kopfkühlung gleich effektiv

(Richmond et al. 2010).

Des Weiteren konnte am Tiermodell gezeigt werden, dass die Gabe von

Erythropoietin (Epo) die Prognose nach neonataler HIE verbessert (Demers

et al. 2005). Aufgrund unzureichender Untersuchungen zur Effektivität und

Verträglichkeit von Epo bei Neugeborenen mit HIE ist eine therapeutische

Anwendung in der Neonatologie derzeit jedoch noch nicht zugelassen (Juul

2004).

Auch die Gabe von Antikonvulsiva wie Phenobarbital wird in Studien als

potentiell neuroprotektive Maßnahme zur Reduktion des Morbiditäts- und

Mortalitätsrisikos nach perinataler Asphyxie diskutiert (Hall et al. 1998).

Andere Studien konnten keinen signifikanten Effekt dieser Therapie

feststellen, so dass der generelle Einsatz von Antikonvulsiva bislang nicht

empfohlen wird (Ruth et al. 1988a; Evans et al. 2007).

Die meisten dieser neuen Behandlungsstrategien befinden sich derzeit noch

im experimentellen Stadium. Daher ist neben einer optimalen postnatalen

intensivmedizinischen Versorgung vor allem die frühzeitige und gezielte

Förderung von Patienten mit erhöhtem Risiko für Langzeitfolgen in Form von

Logopädie, Physio- oder Ergotherapie zur Verbesserung der Prognose von

essentieller Bedeutung. Dabei ist entscheidend, bereits in den ersten

Lebenstagen zu erkennen, welche Kinder ein erhöhtes Risiko für

entwicklungsneurologische Folgeschäden aufweisen.

10

2.6 Prognostische Faktoren

2.6.1 Biochemische Marker

Als potentieller Marker für eine hypoxisch-ischämische Hirnläsion wird

Protein S-100 diskutiert, welches bei asphyktischen Neugeborenen im

Vergleich zu gesunden Neonaten signifikant erhöht ist (Maschmann et al.

2000; Thorngren-Jerneck et al. 2004). Meyer et al. (2006) postulierten, dass

Protein S-100 geeignet ist, um früh postnatal das Risiko von irreversiblen

Hirnläsionen einschätzen zu können. Auch Blennow et al. (2001) sahen eine

positive Korrelation zwischen der Konzentration von Protein S-100 im Liquor

von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie und dem Auftreten von

Folgekomplikationen im Alter von einem Jahr.

Ebenso scheint die Neuronenspezifische Enolase (NSE) ein prädiktiver

Faktor für die Schwere einer HIE und den zu erwartenden

Entwicklungsverlauf zu sein. Celtik et al. (2004) konnten in einem Kollektiv

von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie beobachten, dass eine erhöhte

Konzentration der NSE im Liquor mit einer Sensitivität von 84 % und einer

Spezifität von 70 % mit einem schlechten Outcome assoziiert war. Auch

Untersuchungen von Thornberg et al. (1995) und Tekgul et al. (2004) zum

prognostischen Wert von NSE zeigten eine deutliche Korrelation zwischen

der NSE-Konzentration im Liquor und dem entwicklungsneurologischen

Verlauf.

Ferner können die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren HIF-1α und

HIF-2α als frühe Indikatoren einer Hypoxie angesehen werden. Im Tiermodell

konnte gezeigt werden, dass nach akuter Hypoxie in der

Spätschwangerschaft sowohl im fetalen Hirn- als auch im Plazentagewebe

HIF-1α und HIF-2α vermehrt exprimiert werden (Trollmann et al. 2008).

Des Weiteren wurde im Plazentagewebe von Neugeborenen mit schwerer

HIE eine signifikant erhöhte Expression von VEGF (Vascular Endothelial

Growth Factor), KDR (Kinase-insert Domaine-containing Receptor) und ADM

(Adrenomedullin) im Vergleich zu Neugeborenen mit milder oder ohne HIE

nachgewiesen. VEGF, KDR und ADM scheinen daher ebenfalls Marker für

eine schwere HIE zu sein (Trollmann et al. 2002; Trollmann et al. 2003).

11

2.6.2 Klinische und neurophysiologische Parameter

Möglichkeiten der Einschätzung des entwicklungsneurologischen Verlaufs

von Patienten mit perinataler Asphyxie wurden anhand klinischer und

neurophysiologischer Parameter bereits in diversen klinischen Studien

untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien beruhen jedoch meist auf dem

Ergebnis von Nachsorgeuntersuchungen im sehr frühen Kindesalter (van

Handel et al. 2007).

Der Schweregrad der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) wird

seit Jahren als wichtiger prognostischer Faktor für das

entwicklungsneurologische Outcome nach perinataler Asphyxie diskutiert.

Häufig wird für die Schweregrad-Einteilung die Klassifikation nach Sarnat et

al. (1976) herangezogen. Während eine milde HIE fast immer mit einem

normalen Entwicklungsverlauf und eine schwere HIE meist mit schwerer

Behinderung oder Tod assoziiert ist, kann bei Neugeborenen mit mäßiger

HIE die spätere kognitive und motorische Leistungsfähigkeit nur schwer

vorhergesagt werden (Maneru et al. 2001; van Handel et al. 2007).

Als geeignetes Instrument zur Diagnostik zerebraler Schädigungen nach

perinataler Asphyxie wurde unter anderem die Magnetresonanztomographie

(MRT) eingesetzt. Hypoxiebedingte Läsionen können dabei detailliert

dargestellt und in Relation zum Risiko für neurologische Folgekomplikationen

beurteilt werden (Aida et al. 1998; Boichot et al. 2006; Rutherford et al.

2006). Ein weiteres wichtiges bildgebendes Verfahren in der Neonatologie

stellt die ZNS-Sonographie dar. Der prädiktive Wert der ZNS-Sonographie

bezüglich des entwicklungsneurologischen Verlaufes ist zwar im Vergleich

zur MRT deutlich geringer (Leijser et al. 2007), dennoch ist die ZNS-

Sonographie derzeit das bildgebende Verfahren, das routinemäßig in der

Diagnostik von intrazerebralen Blutungen und hirnparenchymatösen

Läsionen nach perinataler Asphyxie eingesetzt wird.

Neurophysiologische Untersuchungen ergaben, dass das neonatale

Elektroenzephalogramm (EEG) frühe Hinweise auf neurologische

Funktionsstörungen liefert und prognostisch bedeutsam ist (Mercuri et al.

1999; Zeinstra et al. 2001; van Rooij et al. 2005). Dabei ist entscheidend, ob

die Befunde der ersten Lebenstage persistieren, oder sich im Verlauf

12

verbessern bzw. verschlechtern. Insbesondere bei persistierenden schwer

pathologischen Befunden über mehrere Tage ist das Risiko für Defizite in der

motorischen und kognitiven Entwicklung immens erhöht (Selton et al. 1997;

Zeinstra et al. 2001). Auch das Auftreten von zerebralen Anfällen im

Neugeborenenalter erwies sich in klinischen Studien als prognostisch

ungünstig (Miller et al. 2004; Nunes et al. 2008; Glass et al. 2009; Garfinkle

et al. 2011).

In den meisten bisherigen Studien wurde der Entwicklungsverlauf der

Patienten nur bis in das Kleinkindesalter evaluiert. Zum Langzeitverlauf nach

perinataler Asphyxie gibt es dagegen bislang nur wenige Untersuchungen

(Marlow et al. 2005). Da sich aber viele Fertigkeiten erst im Laufe der

Kindheit entwickeln, manifestieren sich einige neurologische Defizite erst im

Schulalter. Folglich besteht die Gefahr, dass leichtere kognitive

Defizite und Teilleistungsstörungen nicht erfasst werden, wenn

Nachsorgeuntersuchungen und psychomotorische Leistungstests nur im

Säuglings- und frühen Kleinkindesalter durchgeführt werden. Um eine

definitive Aussage über den Langzeitverlauf treffen zu können, sind daher

Untersuchungen bis in das Schulalter hinein nötig (van Handel et al. 2007).

2.7 Ziele der Studie

Ziel der Studie war es, klinische, laborchemische und neurophysiologische

Parameter zu identifizieren, die bereits in der Neonatalperiode das

entwicklungsneurologische Outcome eines asphyktischen Neugeborenen

abschätzen lassen. Dies ist sowohl für die Planung der weiteren

Akutbehandlung als auch für die regelmäßige Durchführung neurologischer

Nachsorgeuntersuchungen essentiell.

Darüber hinaus wurde die prädiktive Validität früher

entwicklungsneurologischer Testverfahren (Griffiths Entwicklungsskalen,

Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle

Entwicklungsdiagnostik) in Bezug auf den weiteren Entwicklungsverlauf

untersucht.

13

Da sich neurologische Defizite auch erst zu einem späteren Zeitpunkt in der

Entwicklung manifestieren können, die meisten bisherigen Studien jedoch

auf den Ergebnissen von Untersuchungen im frühen Kleinkindesalter

basieren, lag der Fokus der vorliegenden Arbeit auf dem Langzeitverlauf.

14

3. Methoden

3.1 Patientenkollektiv

Die retrospektive Studie umfasste ein Kollektiv von 77 Patienten (m=39,

w=38) der Geburtsjahrgänge 1997 bis 2008 mit perinataler Asphyxie.

69 Kinder wurden in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen

geboren und auf der neonatologischen Intensivstation der Kinder- und

Jugendklinik des Universitätsklinikums Erlangen versorgt. 8 Kinder wurden in

peripheren Kliniken geboren. Die entwicklungsneurologischen

Nachsorgeuntersuchungen erfolgten bei allen Patienten in der

neuropädiatrischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen.

Als Einschlusskriterien wurde eine perinatale Asphyxie mit Nabelarterien-pH

≤ 7,1 und/oder Basendefizit (BE) ≤ -10 mmol/l definiert.

Ausgeschlossen wurden Kinder mit genetischen Syndromen, angeborenen

komplexen Fehlbildungen oder Stoffwechselerkrankungen.

3.2 Neuropsychologische Diagnostik im Langzeitverlauf (K-ABC)

Der entwicklungsneurologische Verlauf der Patienten wurde in regelmäßigen

Abständen im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen in der

neuropädiatrischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen

beurteilt. Diese beinhalteten eine klinisch-neurologische Untersuchung, EEG-

Analyse und neuropsychologische Testungen.

Im Säuglings- und Kleinkindesalter wurde der entwicklungsneurologische

Befund mit Hilfe der Griffiths Entwicklungsskalen (GES), der Bayley Scales of

Infant Development (BSID II) und der Münchner Funktionellen

Entwicklungsdiagnostik (MüFED) bewertet.

Der entwicklungsneurologische Langzeitverlauf wurde bei insgesamt

35 Kindern (m=18, w=17) im Alter zwischen 3,5 und 9 Jahren (MW: 5,5 ± 1,8

SD) untersucht. Als neuropsychologisches Testverfahren wurde die Kaufman

Assessment Battery for Children (K-ABC) angewandt. Anhand des

K-ABC-Testergebnisses wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten

15

quantifiziert. Der K-ABC ist ein standardisiertes Testverfahren zur

Beurteilung des kognitiven Entwicklungsstandes von Kindern im Alter

zwischen 2,5 und 12,5 Jahren. Unterschieden werden drei Skalen mit

folgenden Untertests:

1. Skala Einzelheitlichen Denkens

- Handbewegungen

- Zahlennachsprechen

- Wortreihe

2. Skala Ganzheitlichen Denkens

- Gestaltschließen

- Dreiecke

- Bildhaftes Ergänzen

- Räumliches Gedächtnis

- Fotoserie

- Zauberfenster

- Wiedererkennen von Gesichtern

3. Skala Intellektueller Fähigkeiten

Sie ergibt sich aus der Skala Einzelheitlichen Denkens und der

Skala Ganzheitlichen Denkens und stellt ein Gesamtmaß der

Intelligenz dar.

Die testpsychologischen Untersuchungen wurden von erfahrenen

Neuropsychologen der Abteilung Neuropädiatrie der Kinder- und

Jugendklinik Erlangen durchgeführt. Für die Auswertungen wurde der Mental

Development Index (MDI) der Skala Intellektueller Fähigkeiten verwendet,

welcher sich aus den Einzelleistungen der Skala Einzelheitlichen Denkens

und der Skala Ganzheitlichen Denkens ergibt.

Der normale Standardwert des MDI liegt bei 100, die Standardabweichung

beträgt 15 Punkte. Diese Einteilung ist einheitlich festgelegt und ermöglicht

eine standardisierte Beurteilung der individuellen kindlichen Intelligenz im

Vergleich zu Gleichaltrigen (Kaufman et al. 1987).

16

Anhand des MDI wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten

beurteilt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifikation der kognitiven Leistungsfähigkeit im Langzeitverlauf mittels K-ABC

K-ABC MDI Prozentrang

überdurchschnittlich ≥ 115 ≥ 85

durchschnittlich 85 – 114 16 – 84

leicht unterdurchschnittlich

70 – 84 3 – 15

deutlich unterdurchschnittlich

≤ 69 < 3

Patienten, bei denen auf Grund einer schweren Behinderung die

Durchführung der standardisierten Testung nicht möglich war, wurden zur

Gruppe der deutlich unterdurchschnittlichen Kinder gezählt.

Für die weiteren Auswertungen wurden folgende Patientengruppen gebildet:

1. durchschnittlich:

K-ABC-Testergebnis durchschnittlich oder überdurchschnittlich

2. unterdurchschnittlich:

K-ABC-Testergebnis leicht oder deutlich unterdurchschnittlich oder

Testung nicht möglich

Das Ergebnis der K-ABC-Testung bildete die Grundlage für die Beurteilung

des entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes. Die erhobenen

klinischen und laborchemischen Parameter, Risikofaktoren während

Schwangerschaft und Geburt, sowie die neurophysiologischen

Messergebnisse im Neugeborenenalter wurden mit dem K-ABC-

Testergebnis korreliert, um Prognosefaktoren für den Langzeitverlauf zu

identifizieren.

Auch die Ergebnisse der früher in der Entwicklung stattgefundenen

Testungen (GES, BSID II, MüFED) wurden mit den Ergebnissen der

Langzeituntersuchung mittels K-ABC verglichen, um ihren prädiktiven Wert

bezüglich der Langzeitentwicklung zu überprüfen.

17

3.3 Peri- und neonatale Daten

Aus den Patientenakten wurden retrospektiv Daten zu Schwangerschafts-

und Geburtskomplikationen, laborchemische Parameter, Daten zum

klinischen Verlauf während des stationären Aufenthalts, sowie EEG- und

AEP-Befunde erhoben. All diese Parameter wurden mit dem Ergebnis in der

neurologischen Langzeituntersuchung mittels K-ABC-Testung korreliert.

3.3.1 Perinatale klinische Daten

Folgende potentielle Risikofaktoren einer perinatalen Asphyxie wurden aus

den Patientenakten erhoben und in Relation zur späteren kognitiven

Leistungsfähigkeit (K-ABC) gestellt:

- Gestationsalter in Schwangerschaftswochen (SSW)

- Mehrlingsschwangerschaft

- Fruchtwasserauffälligkeiten

- Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen

- Geburtsmodus

- Apgar-Score im Alter von fünf Minuten

Es wurde analysiert, ob Patienten mit Werten ≥ 7 einen besseren

Verlauf zeigten als Kinder, die Werte < 7 aufwiesen oder im Alter von

fünf Minuten bereits intubiert waren

- Geburtsgewicht:

Als SGA-Neugeborene (Small for Gestational Age) wurden Kinder

definiert, die mit ihrem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile

lagen

3.3.2 Neonatale klinische Daten

3.3.2.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)

Die Zuordnung des HIE-Schweregrades erfolgte entsprechend der Einteilung

des klinisch-neurophysiologischen Scores von Sarnat et al. (1976) zur

Klassifikation der HIE bei Neonaten mit perinataler Asphyxie (Tabelle 2).

18

Tabelle 2: Klassifikation des HIE-Schweregrades nach Sarnat et al. (1976)

HIE 1 HIE 2 HIE 3

Bewusstseinslage Hyperexzitabilität Lethargie Stupor

Motorik normal Hypotonie + Hypotonie +++, Dezerebration

Reflexe normal - reduziert leicht - mäßig

reduziert mäßig reduziert -

negativ

Autonome Funktionen

Sympathikotonus, Mydriasis, HF ↑

Vagotonus, Miosis, HF ↓

stark reduziert, HF ↑ oder ↓, variabel

Anfälle - häufig + /-

EEG normal Depression,

Hypersynchrone Aktivität

Burst-Suppression, Suppression

Dauer < 24 h 2 - 14 d h - Wo

HF=Herzfrequenz, h=Stunden, d=Tage, Wo=Wochen

Als HIE 0 wurden Neugeborene klassifiziert, die sich innerhalb weniger

Stunden nach der Geburt erholten. Sie wiesen postnatal weder klinisch noch

im EEG Folgeerscheinungen der perinatalen Asphyxie auf.

Im Falle einer Diskrepanz zwischen dem klinischen und dem EEG-Befund

war der klinische Befund ausschlaggebend für die HIE-Zuordnung.

3.3.2.2 Katecholamintherapie

Positivkriterium stellte die Applikation von Katecholaminen bei

kardiozirkulatorischer Instabilität dar. Die Dauer der Kathecholamintherapie

blieb unberücksichtigt.

3.3.2.3 Neugeboreneninfektion

Von einer neonatalen Infektion wurde bei entsprechender klinischer

Symptomatik und einer erforderlichen antibiotischen Therapie über einen

Zeitraum von mindestens fünf Tagen ausgegangen.

19

3.3.2.4 Beatmung und Beatmungsdauer

Als beatmungspflichtig wurden jene Säuglinge klassifiziert, die intubiert und

maschinell beatmet wurden. Intermittierende Sauerstoffvorlage oder

Atemunterstützung mittels CPAP wurden nicht als Beatmung gewertet. Die

Dauer der Beatmung wurde in Tagen quantifiziert.

3.3.2.5 ZNS-Sonographie

In den ersten Lebenstagen wurden mehrfach Ultraschalluntersuchungen des

ZNS zum Ausschluss von intrazerebralen Blutungen (ICH) oder

Hirndruckzeichen durchgeführt. Gewertet wurde der am schwersten

pathologische Sonographiebefund der ersten Lebenswoche. Anhand des

Befundes wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt:

1. Normalbefund

2. leicht pathologischer Befund:

Plexuszysten, ICH Grad I oder II

3. schwer pathologischer Befund:

ICH Grad III oder IV, Hirnödem, Periventrikuläre Leukomalazie (PVL),

Basalganglienpathologie, Hydrocephalus internus, Porenzephalie

3.3.2.6 Zerebrale Anfälle

Als zerebrale Anfälle in der Neugeborenenperiode wurden tonische,

klonische, myoklonische oder subtile Anfälle gewertet, die in der Neonatalzeit

auftraten.

3.3.3 Neurophysiologische Untersuchungen im Neugeborenenalter

3.3.3.1 Elektroenzephalogramm (EEG)

Von den Neugeborenen wurden standardisiert frühe (1.-3. Lebenstag) und

späte (4.-7. Lebenstag) EEGs abgeleitet. Das EEG liefert einen wichtigen

Anhaltspunkt für akute neurofunktionelle Störungen infolge einer perinatalen

Asphyxie. Auf diese Weise können fokale oder diffuse Störungen der

20

kortikalen Aktivität, die bei betroffenen Neugeborenen durch zerebrale

Minderperfusion, intrazerebrale Blutungen oder Hirndruckerhöhung

verursacht sein können, nachgewiesen werden.

Die Befundung der EEGs erfolgte einheitlich durch zwei Ärzte der Abteilung

Neuropädiatrie der Kinder- und Jugendklinik Erlangen. Die Befunde wurden

nach folgenden Kriterien in drei Schweregrade eingeteilt:

1. normales Neugeborenen-EEG

2. leicht pathologisches Neugeborenen-EEG:

Epilepsie-typische Potentiale, pathologisch flache Grundaktivität

3. schwer pathologisches Neugeborenen-EEG:

Burst-Suppression, Suppression

Es wurde der Zusammenhang zwischen dem Schweregrad des frühen EEG-

Befundes (1.-3. Lebenstag) und dem kognitiven Langzeit-Outcome (K-ABC)

untersucht. Bei unterschiedlichen Schweregraden der Einzelbefunde

innerhalb der ersten drei Lebenstage wurde der am schwersten

pathologische Befund gewertet.

Zudem wurde analysiert, ob sich eine Befundbesserung innerhalb der ersten

Lebenswoche bei Patienten mit pathologischen frühen EEGs auf den

Langzeitverlauf auswirkte.

3.3.3.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)

In den ersten Lebenstagen wurden akustisch evozierte Potentiale bei den

Neugeborenen abgeleitet. Diese sind eine objektive Untersuchungsmethode,

um Hörstörungen im Säuglingsalter oder funktionelle Störungen im

Hirnstamm zu detektieren. Bei der Ableitung der AEPs wurden den

Neugeborenen jeweils über das rechte und das linke Ohr akustische Reize

einer Lautstärke von 80 dB vermittelt. Über Oberflächenelektroden wurde die

Signalantwort des Hörnerves bzw. Hirnstammes abgeleitet. Die Elektroden

wurden am Mastoid und am Vertex angebracht. Beim Gesunden zeigt sich

eine spezifische Reizantwort in Form von fünf Komponenten (Wellen). Die

physiologische I-V-Latenzzeitdifferenz (Zeitintervall zwischen Welle I und V)

ist abhängig vom (Gestations-) Alter (Krumholz et al. 1985).

21

Bei der Auswertung wurde die I-V-Latenzzeitdifferenz in Millisekunden (ms)

gemessen. Bei Seitendifferenz wurde das längere Intervall gewertet. Den

nachfolgenden Auswertungen wurde die längste I-V-Latenzzeitdifferenz, die

während der ersten drei Lebenstage gemessen wurde, zugrunde gelegt.

Zunächst wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen den frühen AEP-

Befunden (1.-3. Lebenstag) und dem entwicklungsneurologischen

Langzeitverlauf besteht.

Anschließend wurde untersucht, ob eine Normalisierung der AEP-Befunde

innerhalb der ersten zehn Lebenstage eine prognostische Bedeutung hat.

Neugeborene, bei denen bei einer Lautstärke von 80 dB keine Reizantworten

registriert werden konnten, wurden zur Gruppe der Patienten mit I-V-

Latenzzeitdifferenz > 6,2 ms gerechnet.

3.3.4 Perinatale laborchemische Parameter

Der pH-Wert wurde postnatal aus dem Nabelarterienblut bestimmt. Des

Weiteren wurden mittels Blutgasanalyse die Höhe des Basendefizits (BE)

und die Laktatkonzentration in mmol/l im kapillären oder venösen Blut des

Neugeborenen gemessen. Die Blutgasanalyse erfolgte in den ersten

Lebensminuten. Die laborchemischen Parameter wurden in Bezug auf ihren

prognostischen Wert für die Langzeitentwicklung nach perinataler Asphyxie

untersucht.

3.4 Neuropsychologische Testverfahren im Säuglings- und

Kleinkindesalter

Drei neuropsychologische Testverfahren (Griffiths Entwicklungsskalen,

Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle

Entwicklungsdiagnostik), die bei einem Teil der Kinder bereits zu einem

früheren Zeitpunkt in der Entwicklung zur Anwendung kamen, wurden auf

ihre qualitative prädiktive Validität hinsichtlich des Langzeitverlaufes getestet.

22

Dabei wurden die Ergebnisse der frühen Testungen mit den Ergebnissen der

kognitiven Leistungen im später durchgeführten K-ABC verglichen.

3.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES)

Die Griffiths Entwicklungsskalen sind ein standardisiertes Testverfahren zur

Beurteilung des Entwicklungsstandes eines Kindes in den ersten beiden

Lebensjahren im Vergleich zu Gleichaltrigen. Die Patienten des in der

vorliegenden Studie untersuchten Kollektivs waren zum Zeitpunkt der

Testung zwischen 2 und 28 Monaten alt.

Getestet wurden folgende Teilbereiche:

1. Motorik

Diese Skala dient zur Beurteilung der motorischen Entwicklung des

Kindes.

2. Persönlich/Sozial

Diese Skala misst die Fortschritte in der persönlich sozialen

Anpassung.

3. Hören und Sprechen

Diese Skala erfasst das Hörvermögen im Sinne von aktivem Lauschen

und Reagieren auf unterschiedliche akustische Reize sowie das

vorsprachliche Vokalisieren und die eigentliche Sprachentwicklung.

4. Auge und Hand

Mit dieser Skala wird die Entwicklung der Handfunktion und des

Hantierens sowie der Auge-Hand-Koordination untersucht. Dabei wird

die zunehmende Verfeinerung des Greifens besonders berücksichtigt.

5. Leistungen

Diese Skala erfasst, wie das Kind durch sinnvolles Hantieren und

durch Auskundschaften der Umgebung seine Fähigkeiten in neuen

Situationen anwendet. Damit gibt diese Skala Auskunft über die

intellektuelle Entwicklung im engeren Sinne, ohne einen

Intelligenzquotienten erfassen oder die spätere kognitive Entwicklung

antizipieren zu können.

(Brandt et al. 1983)

23

Die Ergebnisse der einzelnen Skalen werden in Entwicklungsquotienten (EQ)

ausgedrückt: EQ = (Entwicklungsalter / Lebensalter) x 100

Das Entwicklungsalter entspricht dabei dem Alter, auf dessen

Entwicklungsstand sich das Kind aktuell befindet. Der Standardwert liegt bei

einem Entwicklungsquotienten von 100, die Standardabweichung beträgt 11

Entwicklungspunkte. Eine behandlungsbedürftige Entwicklungsverzögerung

liegt dann vor, wenn der errechnete Entwicklungsquotient mehr als 2

Standardabweichungen unter dem Standardwert liegt. Ein EQ < 78 ist

demnach als unterdurchschnittlich anzusehen (Brandt et al. 1983).

Die Kinder wurden entsprechend ihres Testergebnisses in zwei Gruppen

eingeteilt (Tabelle 3).

Tabelle 3: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Griffiths Entwicklungsskalen

Griffiths Entwicklungsskalen EQ

durchschnittlich ≥ 78

in allen Untertests

unterdurchschnittlich < 78

in mindestens einem Untertest

Kinder, bei denen schon im Säuglingsalter in der

entwicklungsneurologischen Nachsorgeuntersuchung schwere mentale und

motorische Defizite festgestellt wurden, wurden der Gruppe mit

unterdurchschnittlichen Leistungen zugeordnet. Eine standardisierte Testung

war aufgrund der schweren Defizite der Patienten nicht möglich.

3.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II)

Die Bayley Scales of Infant Development werden zur neuropsychologischen

Testung bis zu einem Alter von 42 Monaten angewandt. Die im Rahmen der

vorliegenden Studie getesteten Patienten waren zwischen 12 und 41 Monate

alt. Das Testverfahren unterscheidet drei Skalen: Motorikskala, Mentale

Skala und Verhaltensskala. In vorliegender Studie kam die Mentale Skala der

24

zweiten überarbeiteten Version der Bayley Scales of Infant Development

(BSID II) zur Anwendung. Diese überprüft u.a. die Gedächtnisleistung, das

problemlösende Denken, den frühen Mengen- und Zahlenbegriff, die

Zuordnung und Gruppenbildung, die Lautbildung und Sprache sowie soziale

Fähigkeiten. Für die verschiedenen Untertests werden Punkte vergeben, aus

welchen die Durchschnittspunktzahl berechnet wird. Aus dieser ergibt sich

der MDI. Der durchschnittliche MDI liegt bei 100, die Standardabweichung

beträgt 15 Punkte. Die Einteilung des Testergebnisses erfolgt mittels MDI

bzw. des Prozentranges (Bayley 1993). Tabelle 4 stellt die Klassifikation der

Testergebnisse zusammenfassend dar.

Tabelle 4: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Bayley Scales of Infant Development

Bayley Scales of Infant Development

MDI Prozentrang

überdurchschnittlich ≥ 115 ≥ 85

durchschnittlich 85 - 114 16 - 84

leicht unterdurchschnittlich

70 - 84 3 - 15

deutlich unterdurchschnittlich

≤ 69 < 3

In Abhängigkeit zum Testergebnis wurden folgende zwei Patientengruppen

gebildet:

1. durchschnittlich:

BSID II-Testergebnis durchschnittlich oder überdurchschnittlich

2. unterdurchschnittlich:

BSID II-Testergebnis leicht oder deutlich unterdurchschnittlich

Kinder, die aufgrund einer schweren Behinderung nicht getestet werden

konnten, wurden in die Patientengruppe mit deutlich unterdurchschnittlichen

Leistungen eingestuft.

25

3.4.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)

Die Entwicklungstestung mittels der Münchner Funktionellen

Entwicklungsdiagnostik wird bei Kleinkindern bis zu einem Alter von

36 Monaten durchgeführt. Im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen

wurden auch 18 Kinder der vorliegenden Studie im Alter von 19 bis 36

Monaten mit der MüFED hinsichtlich ihrer motorischen und kognitiven

Leistungen untersucht.

Entsprechend des standardisierten Testverfahrens wurden getestet:

1. Laufalter

2. Hand

3. Perzeption

4. Sprechalter

5. Sprachverständnis

6. Sozial

7. Selbstständigkeit

Für die Auswertung wird das jeweilige Entwicklungsalter in den einzelnen

Untertests bestimmt. Für jeden Untertest gibt es einen Toleranzwert. Ein

Teilbereich wird als unterdurchschnittlich gewertet, wenn das

Entwicklungsalter niedriger ist als der Toleranzwert (Hellbrügge 1994).

Die Kinder wurden entsprechend ihres Testergebnisses in zwei Gruppen

eingeteilt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Münchner Funktionellen Entwicklungsdiagnostik

Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik

Entwicklungsalter

durchschnittlich Entwicklungsalter > Toleranzwert

in allen Untertests

unterdurchschnittlich Entwicklungsalter < Toleranzwert

in mindestens einem Untertest

Schwer mental retardierte Kinder, bei denen eine Testung mittels K-ABC

nicht möglich war, wurden zur Gruppe der unterdurchschnittlich entwickelten

Kinder gerechnet.

26

3.5 Statistische Datenanalyse

Alle statistischen Auswertungen erfolgten mittels IBM SPSS Statistics 18

(International Business Machines Corp., Armonk, New York, USA).

3.5.1 Chi-Quadrat-Test

Mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests wurde nach Korrelationen zwischen den

peri- und neonatalen klinischen, neurophysiologischen und laborchemischen

Parametern bzw. den frühen entwicklungsneurologischen Testverfahren und

der Intelligenz der Patienten im späten Kleinkindes- und Schulalter

untersucht. Hierbei wurde das Signifikanzniveau auf p < 0,05 gesetzt.

3.5.2 t-Test

Mittels t-Test wurden die durchschnittlichen K-ABC-Testergebnisse der

Patienten mit HIE 0 oder 1 mit den durchschnittlichen Testergebnissen der

Patienten mit HIE 2 verglichen. Dabei wurde analysiert, ob sich die

Durchschnittswerte der Testscores dieser beiden Gruppen in der Skala

Einzelheitlichen Denkens und der Skala Ganzheitlichen Denkens signifikant

unterschied. p-Werte < 0,05 wurden als signifikant gewertet.

3.5.3 Log-lineare Modelle

Die Log-linearen Modelle dienen der Evaluation von Zusammenhängen

zwischen Variablen. Mit Hilfe dieses Verfahrens können multivariate

Häufigkeitstabellen analysiert werden. Anhand der signifikantesten

Parameter in Bezug auf den Langzeitverlauf wurden statistische Modelle

entwickelt, die eine präzisere Einschätzung der Prognose erlauben.

Dabei wurden zunächst drei Variablen als Haupteffekte definiert. Bei einem

Modell mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 kann davon ausgegangen

werden, dass die drei Variablen miteinander in Zusammenhang stehen, es

liegen also signifikante Interaktionen vor.

27

Um genauere Aussagen über die jeweilige Interaktion zwischen den

einzelnen Variablen mit dem Langzeit-Outcome treffen zu können, wurde

eine Modellpassung durchgeführt bis p einen Wert > 0,05 erreichte.

Die standardisierten Residuen (z-Werte; Abweichung der erwarteten von den

beobachteten Werten) zeigen in der Häufigkeitsverteilung über- bzw.

unterfrequentierte Variablenkombinationen an (|z|>1,96) (Bortz et al. 2010).

28

4. Ergebnisse

4.1 Peri- und neonatale Daten

Bei der Einteilung der Patienten entsprechend des klinisch-neurologischen

Scores nach Sarnat et al. (1976) ergaben sich im Gesamtkollektiv bezüglich

der Perinataldaten die in Tabelle 6 dargestellten Unterschiede zwischen den

HIE-Graden.

Tabelle 6: Peri- und neonatale Risikofaktoren in Relation zum Schweregrad der HIE im Gesamtkollektiv der Patienten mit perinataler Asphyxie

keine HIE

N (%)

HIE 1

N (%)

HIE 2

N (%)

HIE 3

N (%)

Gesamtkollektiv

N (%)

Patientenzahl 1

männlich

weiblich

20 (26,3%)

11 (55,0%)

9 (45,0%)

26 (34,2%)

13 (50,0%)

13 (50,0%)

20 (26,3%)

10 (50,0%)

10 (50,0%)

10 (13,1%)

4 (40,0%)

6 (60,0%)

77 (100%)

39 (50,6%)

38 (49,4%)

EEG 1.-3. LT

normal

leicht pathologisch

schwer pathologisch

13 (65,0%)

13 (100%)

-

-

20 (76,9%)

15 (75,0%)

5 (25,0%)

-

16 (80,0%)

2 (12,5%)

7 (43,7%)

7 (43,7%)

8 (80,0%)

-

1 (12,5%)

7 (87,5%)

57 (74,0%)

30 (52,6%)

13 (22,8%)

14 (24,6%)

Frühgeburt

(< 37+0 SSW) 2 (10,0%) 9 (36,4%) 8 (40,0%) - 19 (24,7%)

SGA (GG < 10.Pzt.) 4 (20,0%) 4 (15,4%) 7 (35,0%) 1 (10,0%) 16 (20,8%)

Neugeborenen-

infektion 9 (45,0%) 14 (53,8%) 17 (85,0%) 8 (80,0%) 48 (62,3%)

Notsectio 6 (30,0%) 14 (53,8%) 14 (70,0%) 7 (70,0%) 41 (53,2%)

Fruchtwasser-

auffälligkeiten 8 (40,0%) 5 (19,2%) 4 (20,0%) 4 (40,0%) 22 (28,6%)

Zerebrale Anfälle - - 14 (70,0%) 8 (80,0%) 22 (28,6%) 2

Schwer patholog.

Befund der ZNS-

Sonographie

- 3 (11,5%) 4 (20,0%) 8 (80,0%) 15 (19,7%)2

Katecholamin-

therapie 1 (5,0%) 10 (38,5%) 12 (60,0%) 7 (70,0%) 30 (39,0%)

Beatmung 1 (5,0%) 14 (53,8%) 19 (95,0%) 9 (90,0%) 43 (56,8%) 2

29

keine HIE

MW ± SD

HIE 1

MW ± SD

HIE 2

MW ± SD

HIE 3

MW ± SD

Gesamtkollektiv

MW ± SD

AEP 1.-3. LT :

I-V-Latenzzeitdiff.

(ms)

5,3 ± 0,5

5,7 ± 0,8

5,9 ± 0,8

6,2 ± 0,7

5,7 ± 0,8

Nabelarterien-pH 7,03 ± 0,02 6,99 ± 0,02 6,97 ± 0,03 6,89 ± 0,06 6,98 ± 0,01

Basendefizit

(mmol/l) 13,5 ± 4,4 15,6 ± 6,0 17,4 ± 5,0 19,6 ± 7,7 16,1 ± 6,0

Serum-Laktat

(mmol/l) 7,2 ± 4,1 8,1 ± 5,7 14,0 ± 7,0 14,3 ± 4,1 10,0 ± 6,1

Gestationsalter

(SSW) 39,5 ± 2,5 38,1 ± 2,7 37,2 ± 3,4 39,3 ± 1,2 38,4 ± 2,8

5`-Apgar-Score 7,6 ± 1,3 6,1 ± 2,3 5, 4 ± 2,9 3,7 ± 2,8 6,1 ± 2,5

1 HIE-Schweregrad bei einem Jungen unbekannt,

2 auf 76 Patienten bezogen

GG=Geburtsgewicht, SSW=Schwangerschaftswoche, Pzt.=Perzentile, ms=Millisekunde, MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung; LT=Lebenstag

Im mittels K-ABC untersuchten Patientenkollektiv wurden folgende peri- und

neonatale Befunde erhoben:

Bei 35,7 % der Neugeborenen wurden ausschließlich altersentsprechende

EEG-Befunde in den ersten drei Lebenstagen erhoben. Bei 28,6 % der

Neonaten zeigte das EEG leichte, bei 35,7 % schwer pathologische

Veränderungen.

Die I-V-Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs variierten zwischen 4,7 ms

und 7,5 ms. Bei 2 Patienten (HIE 2 und 3) konnten im Sinne einer schweren

Hirnstammfunktionsstörung bei Reizen von 80 dB keine Potentiale registriert

werden. In der Gruppe der Patienten mit HIE 0 oder 1 betrug die I-V-

Latenzzeitdifferenz durchschnittlich 5,4 ms, bei Patienten mit mäßiger HIE

6,0 ms und bei Patienten mit schwerer HIE 6,7 ms.

Der 5`-Apgar-Score lag zwischen 0 und 9 Punkten und betrug

durchschnittlich 5,5 Punkte. 5 Kinder waren im Alter von fünf Minuten bereits

intubiert, so dass kein Apgar-Wert ermittelt wurde.

Die durchschnittliche Schwangerschaftsdauer betrug 38,4 Wochen

(31-42 SSW). 28 Patienten (80,0 %) kamen als Reifgeborene nach

Vollendung der 37. Schwangerschaftswoche zur Welt, 7 als Frühgeborene

30

(20,0 %). Der höchste Anteil an Frühgeburten wurde in der Gruppe der

Patienten mit milder und mäßiger HIE beobachtet (20,0 % bzw. 41,7 %). In

der Gruppe der Neugeborenen mit schwerer HIE waren ausschließlich

Reifgeborene. Das Kollektiv schließt 3 Zwillingsgeburten (6,8 %) ein. Bei

22,9 % der Geburten lagen Fruchtwasserauffälligkeiten vor. Tabelle 7 zeigt

die Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen, die perinatal auftraten.

Tabelle 7: Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen in Relation zum Schweregrad der HIE im Kollektiv der im Langzeitverlauf untersuchten Patienten

Schwangerschafts- bzw.

Geburtskomplikationen

Gesamtkollektiv

N (%)

HIE 0 + HIE 1

N (%)

HIE 2 + HIE 3

N (%)

keine erkennbaren 2 (5,7%) 1 (7,1%) 1 (5,0%)

akute plazentare Komplikationen 1

7 (20,0%) 2 (14,3%) 5 (25,0%)

chronische Plazentainsuffizienz 6 (17,1%) 3 (21,4%) 3 (15,0%)

Nabelschnurkomplikationen 5 (14,3%) 2 (14,3%) 3 (15,0%)

pathologisches CTG

mit oder ohne erkennbare Ursache 22 (62,9%) 7 (50,0%) 15 (75,0%)

mütterliche Schwangerschafts-

Erkrankungen 2

5 (14,3%) 1 (7,1%) 4 (20,0%)

Sonstige 3

14 (40,0%) 9 (64,3%) 5 (25,0%)

Gesamt 4

35 14 20

1 Plazentalösung, Placenta praevia, Plazentablutung, Uterusruptur

2 HELLP-Syndrom, (Prä-) Eklampsie / Proteinurie, Hypertension, Gestationsdiabetes, Infektion

3 vorzeitiger Blasensprung, Lageanomalien (Querlage, BEL), Geburtsstillstand, Schulterdystokie, Fetofetales

Transfusionssyndrom 4 mehrere Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen pro Patient möglich; HIE-Grad eines Patienten nicht

bekannt

21 Patienten kamen per Sectio zur Welt (davon 17 per Notsectio), 10 durch

Spontangeburt sowie 4 mittels Zangen- oder Vakuumextraktion. 75,0 % der

Neonaten mit HIE 3 und 58,3 % der Neonaten mit HIE 2 wurden per

Notsectio geboren. Bei Neugeborenen mit HIE 1 waren es nur 40,0 %.

Das mittlere Geburtsgewicht betrug 2931 g. 22,9 % der Neonaten lagen mit

ihrem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile und erfüllten damit die

Kriterien für die neonatale Klassifikation Small for Gestational Age (SGA).

31

Im untersuchten Patientenkollektiv betrugen die pH-Werte im

Nabelarterienblut zwischen 6,54 und 7,18. Der Mittelwert lag bei 6,96.

Die Basendefizit-Werte betrugen -35,0 bis -7,0 mmol/l mit einem Mittelwert

von -18,2 mmol/l. Im Serum wurden Laktat-Werte zwischen 1,9 und

22,0 mmol/l mit einem Mittelwert von 10,5 mmol/l bestimmt.

23 Patienten (67,6 %) waren zwischen 12 Stunden und 17 Tagen intubiert

und beatmet. 32,3 % der Patienten waren nicht intubiert.

Schwere hirnparenchymatöse Veränderungen in der ZNS-Sonographie

(ICH III oder IV, Hirnödem, PVL, Basalganglienpathologie, Hydrocephalus

internus, Porenzephalie) waren bei 35,3 % der Patienten innerhalb der ersten

Lebenswoche zu beobachten.

18 Neugeborene (52,9 %) entwickelten zerebrale Anfälle im Verlauf der

ersten vier Lebenswochen. Eine schwere HIE ging bei allen Patienten mit

Neugeborenenanfällen einher, eine mäßige HIE in 83,3 % der Fälle.

65,7 % der Kinder wurden aufgrund einer Neugeboreneninfektion über

mindestens fünf Tage antibiotisch behandelt. Der Anteil an Patienten mit

neonataler Infektion war bei Patienten mit höhergradiger HIE größer als bei

Patienten mit niedriggradiger HIE.

40,0 % der Kinder wurden perinatal bei kardiozirkulatorischer Instabilität mit

Katecholaminen behandelt.

4 Neonaten (11,8 %) wiesen postnatal keine Symptome einer HIE auf. Der

Großteil der Patienten entwickelte im Verlauf jedoch eine HIE Grad 1 (n=10;

29,4 %), Grad 2 (n=12; 35,3 %) oder Grad 3 (n=8; 23,5 %). Bei einem

Patienten war der HIE-Schweregrad nicht bekannt. Tabelle 8 fasst die peri-

und neonatalen Risikofaktoren im Kollektiv der im Langzeitverlauf mittels

K-ABC untersuchten Patienten zusammen.

32

Tabelle 8: Peri- und neonatale Risikofaktoren in Relation zum Schweregrad der HIE im Kollektiv der im Langzeitverlauf untersuchten Patienten

HIE 0

N (%)

HIE 1

N (%)

HIE 2

N (%)

HIE 3

N (%)

Gesamtkollektiv

N (%)

Patientenzahl 1

männlich

weiblich

4 (11,8%)

2 (50,0%)

2 (50,0%)

10 (29,4%)

5 (50,0%)

5 (50,0%)

12 (35,3%)

7 (58,3%)

5 (41,7%)

8 (23,5%)

3 (37,5%)

5 (62,5%)

35 (100%)

18 (51,4%)

17 (48,6%)

EEG 1.-3. LT

normal

leicht pathologisch

schwer

pathologisch

4 (100%)

4 (100%)

-

-

7 (70,0%)

5 (71,4%)

2 (28,6)

-

11 (91,7%)

1 (9,1%)

5 (45,4%)

5 (45,4%)

6 (75,0%)

-

1 (16,7%)

5 (83,3%)

28 (80,0%)

10 (35,7%)

8 (28,6%)

10 (35,7%)

Frühgeburt

(< 37+0 SSW) - 2 (20,0%) 5 (41,7%) - 7 (20,0%)

SGA

(GG < 10.Pzt.) 1 (25,0%) 3 (30,0%) 3 (25,0%) 1 (12,5%) 8 (22,9%)

Neugeborenen-

infektion - 6 (60,0%) 11 (91,7%) 6 (75,0%) 23 (65,7%)

Notsectio - 4 (40,0%) 7 (58,3%) 6 (75,0%) 17 (48,6%)

Fruchtwasser-

auffälligkeiten 1 (25,0%) 1 (10,0%) 2 (16,7%) 3 (37,5%) 8 (22,9%)

Zerebrale Anfälle - - 10 (83,3%) 8 (100%) 18 (52,9%) 2

Schwer patholog.

Befund der ZNS-

Sonographie

- 1 (10,0%) 4 (33,3%) 7 (87,5%) 12 (35,3%) 2

Katecholamin-

therapie - 2 (20,0%) 7 (58,3%) 5 (62,5%) 14 (40,0%)

Beatmung - 5 (50,0%‘) 11 (91,7%) 7 (87,5%) 23 (67,6%) 2

keine HIE

MW ± SD

HIE 1

MW ± SD

HIE 2

MW ± SD

HIE 3

MW ± SD

Gesamtkollektiv

MW ± SD

AEP 1.-3. LT:

I-V-

Latenzzeitdifferenz

(ms)

5,5 ± 1,0

5,3 ± 0,6

6,0 ± 0,8

6,7

5,7 ± 0,8

Nabelarterien-pH 7,04 ± 0,02 6,97 ± 0,1 6,97 ± 0,1 6,90 ± 0,2 6,96 ± 0,1

33

keine HIE

MW ± SD

HIE 1

MW ± SD

HIE 2

MW ± SD

HIE 3

MW ± SD

Gesamtkollektiv

MW ± SD

Basendefizit

(mmol/l) -15,5 ± 2,1 -17,7 ± 5,4 -18,3 ± 6,2 -19,2 ± 8,6 -18,2 ± 6,3

Serum-Laktat

(mmol/l) 4,9 ± 2,6 9,5 ± 4,5 14,5 ± 6,5 13,6 ± 4,4 10,5 ± 5,6

Gestationsalter

(SSW) 40,0 ± 1,8 38,4 ± 2,7 37,2 ± 3,1 39,6 ± 1,3 38,4 ± 2,6

5`-Apgar-Score 8,2 ± 1,0 5,9 ± 3,0 5,1 ± 2,8 3,3 ± 2,6 5,5 ± 3,0

1 HIE-Grad bei einem Jungen unbekannt,

2 auf 34 Patienten bezogen

GG=Geburtsgewicht, SSW=Schwangerschaftswoche, Pzt.=Perzentile, ms=Millisekunde, MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung, LT= Lebenstag

Unterschiede zwischen den HIE-Schweregraden

Sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der im Langzeitverlauf

mittels K-ABC getesteten Kinder gab es bezüglich der peri- und neonatalen

Risikofaktoren deutliche Unterschiede zwischen den Patienten der

verschiedenen HIE-Schweregrade.

Mit zunehmendem Schweregrad stieg jeweils der Anteil an Neugeborenen

mit pathologischen frühen EEG-Befunden, zerebralen Krampfanfällen,

schwer auffälligen ZNS-Sonographiebefunden und Katecholamintherapie.

Die durchschnittlichen I-V-Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs, die

durchschnittlichen Werte von Basendefizit, Laktat und Nabelarterien-pH

sowie die maximale Beatmungsdauer stiegen jeweils mit zunehmendem

Schweregrad der HIE ebenfalls an. Der Anteil an Neugeboreneninfektionen

und beatmeten Patienten war bei Neugeborenen mit HIE 2 oder 3 deutlich

höher als bei Neonaten mit HIE 0 oder 1.

Unabhängig vom Grad der HIE war die Verteilung der Parameter

Gestationssalter, Fruchtwasserauffälligkeiten, SGA und Frühgeburtlichkeit.

34

4.2 Neuropsychologische Testergebnisse im Langzeitverlauf (K-ABC)

Der entwicklungsneurologische Langzeitverlauf von insgesamt 35 Patienten

wurde in einem Alter von durchschnittlich 5,5 Jahren (min. 3,5 Jahre, max.

9 Jahre) untersucht. 5,7 % der Kinder erzielten ein überdurchschnittliches

Gesamttestergebnis in der Kaufman Assessment Battery for Children (n=2).

57,1 % zeigten durchschnittliche Leistungen (n=20). 2 Kinder schnitten leicht

unterdurchschnittlich ab (5,7 %), eines davon nur in der Skala Ganzheitlichen

Denkens. 31,4 % der Kinder (n=11) waren schwer mental sowie motorisch

retardiert, so dass eine standardisierte Testung mittels K-ABC nicht möglich

war. Sie wurden als deutlich unterdurchschnittlich entwickelt eingestuft.

Tabelle 9 fasst die K-ABC-Testergebnisse aller Patienten zusammen.

Tabelle 9: K-ABC-Testergebnisse

K-ABC Gesamtergebnis N %

überdurchschnittlich (MDI > 114) 2 5,7 %

durchschnittlich (MDI 85-114) 20 57, 1%

leicht unterdurchschnittlich (MDI 70-84) 2 5,7 %

schwere Mehrfachbehinderung 11 31,4 %

Gesamt 35 100 %

Die Patienten mit Mehrfachbehinderung (n=11) wiesen folgende Diagnosen

auf: geistige Behinderung (n=11), ICP (n=11), Epilepsie (n=9), sensineurale

Hörminderung (n=2) und kortikale Blindheit (n=2).

Bei 2 Patienten mit durchschnittlichen K-ABC-Testergebnissen wurde in der

Nachsorgeuntersuchung im Alter von 3,5 und 5,5 Jahren eine Epilepsie

diagnostiziert. Bei einer weiteren Patientin mit leicht unterdurchschnittlichen

Leistungen wurde eine Epilepsie im Alter von zwei Jahren manifest.

35

4.3 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu peri- und

neonatalen klinischen Daten

4.3.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)

Der Grad der neonatalen HIE korrelierte signifikant mit dem späteren

Outcome (p<0,001).

Alle Neugeborenen ohne HIE und mit HIE 1 (n=14) hatten in der späteren

kognitiven Testung normale Ergebnisse. Dagegen wiesen alle Kinder, die

nach der Geburt eine HIE 3 entwickelten (n=8), in der Langzeitkontrolle

schwere mentale und motorische Störungen auf.

Bei den Neonaten mit HIE 2 (n=12) war die Verteilung zwischen normaler

Entwicklung und Entwicklungsstörung ausgeglichen. In der kognitiven

Testung mittels K-ABC stellte sich bei 7 von 12 Kindern eine

durchschnittliche Entwicklung dar (58,3 %). 5 Kinder zeigten

unterdurchschnittliche Leistungen (41,7 %), 3 davon waren schwer retardiert,

2 Kinder hatten leichte kognitive Defizite im Vergleich zu gesunden Kindern

ihrer Altersgruppe (beide ohne motorische Funktionsstörungen). Tabelle 10

zeigt das entwicklungsneurologische Langzeit-Outcome der Patienten in

Relation zum neonatalen HIE-Schweregrad.

Tabelle 10: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum neonatalen HIE-Schweregrad

K-ABC

durchschnittlich N (%)

K-ABC unterdurchschnittlich

N (%)

Gesamt N (%)

HIE 0 oder 1 14 (41,2%) 0 (0,0%) 14 (41,2%)

HIE 2 7 (20,6%) 5 (14,7%) 12 (35,3%)

HIE 3 0 (0,0%) 8 (23,5%) 8 (23,5%)

Gesamt N (%) 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)

Chi-Quadrat-Test (p<0,001)

Insgesamt zeigten kognitiv scheinbar altersgerecht entwickelte Kinder nach

HIE 2 (n=9, davon 2 mit leicht unterdurchschnittlichem MDI) in der K-ABC-

Testung im Durchschnitt schlechtere Testscores als Kinder nach HIE 0 oder

1. In der Skala Einzelheitlichen Denkens war dieser Unterschied nicht

36

signifikant (Tabelle 11), in der Skala Ganzheitlichen Denkens zeigte sich eine

annähernd signifikante Abweichung der Durchschnittswerte (p=0,05) (Tabelle

12). Bei einem Patienten mit HIE 1 wurde die Skala Ganzheitlichen Denkens

nicht getestet. Kinder mit HIE 1 hatten insgesamt keine schlechteren

Durchschnittswerte als Kinder mit HIE 0.

Tabelle 11: Durchschnittswerte der Skala Einzelheitlichen Denkens in Abhängigkeit zum neonatalen HIE-Schweregrad

HIE 0 oder 1

(n=14) HIE 2 (n=9)

Skala Einzelheitlichen Denkens 101,1 ± 9,2 (92-122) 96,1± 11,0 (75-113)

t-Test bei unabhängigen Stichproben (t=1,2; df=21)

Tabelle 12: Durchschnittswerte der Skala Ganzheitlichen Denkens in Abhängigkeit zum neonatalen HIE-Schweregrad

HIE 0 oder 1 (n=13)

HIE 2 (n=9)

Skala Ganzheitlichen Denkens 109,9 ± 7,7 (94-122) 99,2 ± 17,5 (70-123)

t-Test bei unabhängigen Stichproben (t=1,7; df=10; p=0,05)

4.3.2 Beatmung und Beatmungsdauer

10 von 11 Neugeborenen, die neonatal nicht intubiert und beatmet waren,

waren in der Verlaufstestung im Kindesalter altersentsprechend normal

entwickelt (90,9 %). Nur eines der neonatal nicht beatmeten Kinder wies im

Verlauf eine schwere Mehrfachbehinderung auf.

Neugeborene mit beatmungspflichtiger Ateminsuffizienz hatten hingegen ein

signifikant schlechteres Outcome (p=0,016). In der Gruppe der beatmeten

Kinder (n=23) entwickelten 52,2 % der Patienten neurologische Defizite und

zeigten in der K-ABC-Testung leichte intellektuelle Einschränkungen (n=2)

oder waren schwer retardiert (n=10). Insgesamt wiesen 12 von 13

entwicklungsretardierten Patienten in der Neonatalperiode eine

37

beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz auf. Die Ergebnisse werden

in Tabelle 13 zusammenfassend dargestellt.

Tabelle 13: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur neonatalen Beatmungspflichtigkeit

K-ABC



N (%)

Gesamt

N (%)

Keine Beatmung 10 (29,4%) 1 (2,9%) 11 (32,4%)

Beatmung 11 (32,4%) 12 (35,3%) 23 (67,6%)

Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)

Chi-Quadrat-Test (p=0,016)

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Dauer der Beatmung

prognostisch bedeutsam ist. Bezüglich des Langzeitverlaufes konnte ein

statistisch signifikanter Unterschied der kognitiven Entwicklung zwischen

Neonaten mit einer Beatmungsdauer von maximal sieben Tagen und

Neonaten mit einer Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen

nachgewiesen werden (p=0,008).

In der Langzeitkontrolle zeigt sich, dass sich Neugeborene, die maximal

sieben Tage intubiert und beatmet waren (n=13), zu 53,8 %

altersentsprechend normal entwickelten. In der Gruppe der Neugeborenen

mit einer Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen (n=7) betrug der

Anteil der Kinder mit normaler Entwicklung nur

14,3 % (Tabelle 14).

Tabelle 14: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Beatmungsdauer

K-ABC



N (%)

Gesamt

N (%)

Beatmungsdauer ≤ 7 Tage

7 (35,0%) 6 (30,0%) 13 (65,0%)

Beatmungsdauer > 7 Tage

1 (5,0%) 6 (30,0%) 7 (35,0%)

Gesamt 8 (40,0%) 12 (60,0%) 20 (100%)


38

4.3.3 ZNS-Sonographie

Die klinischen Daten zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen

den im Ultraschall erfassbaren hirnparenchymatösen Veränderungen und der

kognitiven Entwicklung im Alter zwischen 3,5 und 9 Jahren (p=0,011).

Von 16 Neugeborenen mit normalen Sonographiebefunden wiesen 14 eine

normale Entwicklung auf (87,5 %). Von den 6 Patienten mit neonatal leicht

auffälligen Sonographiebefunden erzielten nur 3 ein durchschnittliches

Testergebnis im K-ABC (50,0 %). Dagegen wurden Neonaten mit

höhergradiger ICH, Hirnödem, Hydrocephalus internus oder PVL (n=12) zu

66,7 % in der späteren Testung als leicht (n=1) oder schwer mental retardiert

(n=7) eingestuft (Tabelle 15).

Tabelle 15: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Befund der ZNS-Sonographie

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

Normalbefund 14 (41,2%) 2 (5,9%) 16 (47,1%)

leicht pathologischer Befund

3 (8,8%) 3 (8,8%) 6 (17,6%)

schwer pathologischer

Befund 4 (11,8%) 8 (23,6%) 12 (35,3%)

Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)


4.3.4 Zerebrale Anfälle

Zerebrale Anfälle in der Neonatalzeit waren mit einem signifikant

schlechteren Langzeit-Outcome der kognitiven Entwicklung assoziiert

(p<0,001). Neugeborene ohne neonatale Anfälle (n=16) zeigten in 93,7 %

der Fälle eine altersentsprechende psychomotorische Entwicklung.

Kinder mit Neugeborenenanfällen (n=18) waren bei der

Verlaufsuntersuchung dagegen in 66,7 % der Fälle entwicklungsretardiert.

39

Der Patient, bei dem trotz anfallsfreier Neonatalzeit in der

neuropsychologischen Testung ein Entwicklungsrückstand festgestellt wurde,

hatte einen nur leicht unterdurchschnittlichen MDI. Tabelle 16 fasst die

Ergebnisse zusammen.

Tabelle 16: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Auftreten von zerebralen Anfällen

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

Keine zerebralen Anfälle

15 (44,1%) 1 (2,9%) 16 (47,1%)

Zerebrale Anfälle 6 (17,6%) 12 (35,3%) 18 (52,9%)

Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)


4.3.5 Apgar-Score

Die Datenanalyse zeigte, dass ein Apgar-Score < 7 oder

Intubationspflichtigkeit im Alter von fünf Minuten ein signifikant schlechteres

entwicklungsneurologisches Outcome nach sich zog (p=0,001).

Während sich alle Kinder mit einem 5`-Apgar-Score zwischen 7 und 10

normal entwickelten (n=13), zeigten 57,1 % der Neugeborenen, die Werte

< 7 aufwiesen oder primär intubiert waren (n=21), im späteren K-ABC-Test

ein unterdurchschnittliches Ergebnis (Tabelle 17).

Tabelle 17: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Apgar-Score im Alter von fünf Minuten

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

5`-Apgar-Score 7-10 13 (38,2%) 0 (0,0%) 13 (38,2%)

5`-Apgar-Score 0-6 oder intubiert

9 (26,5%) 12 (35,3%) 21 (61,8%)

Gesamt 22 (64,7%) 12 (35,3%) 34 (100%)


40

Es ist jedoch festzustellen, dass auch bei sehr niedrigen Apgar-Werten bei

9 von 21 Patienten eine altersentsprechende Entwicklung folgte.

4.3.6 Katecholamintherapie

Die Auswertung der Daten ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen

der Notwendigkeit einer Katecholamintherapie und einer schlechteren

Prognose (p=0,058).

75,0 % der Neugeborenen ohne Katecholaminbedarf entwickelten sich

normal, wohingegen über die Hälfte (57,1 %) der katecholaminpflichtigen

Neugeborenen im späteren Verlauf eine Entwicklungsverzögerung zeigte.

4.3.7 Sonstige peri- und neonatale Parameter

Bezüglich des kognitiven Langzeitverlaufes waren

Fruchtwasserauffälligkeiten, die Art der Geburtskomplikation und das

Geburtsgewicht in den einzelnen Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Ebenso konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem

Gestationsalter und dem späteren Entwicklungsverlauf nachgewiesen

werden. Alle Neonaten mit schwerer HIE (Grad 3) waren Reifgeborene.

Bei Neonaten mit Neugeboreneninfektion wurde im Verlauf kein signifikant

höherer Anteil an kognitiven Entwicklungsstörungen beobachtet. Es fällt

allerdings auf, dass die asphyktischen Neugeborenen insgesamt sehr häufig

von Infektionen betroffen waren (65,7 %).

In der Gruppe der entwicklungsverzögerten Kinder war der Anteil an

Patienten, die durch Notsectio geboren wurden, deutlich höher als in der

Gruppe der altersentsprechend entwickelten Kinder. Die durch Notsectio

geborenen Kinder (n=17) erzielten nur in 47,1 % der Fälle ein

altersentsprechendes neuropsychologisches Testergebnis, Patienten

anderer Geburtsmodi (n=18) zu 77,8 %.

Zwillinge zeigten kein signifikant schlechteres Outcome als Einlinge. Der

Anteil an Zwillingsgeburten lag im vorliegenden Kollektiv mit 6,8 % jedoch

41

deutlich über dem normalen durchschnittlichen Anteil in der Bevölkerung von

1-2 %.

4.4 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu neonatalen

neurophysiologischen Befunden

4.4.1 Elektroenzephalogramm (EEG)

Die Auswertung der Daten ergab eine signifikante Korrelation zwischen dem

Schweregrad der Pathologie der frühen EEGs (1.-3. Lebenstag) und dem

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf. 9 von 10 Neugeborenen mit

normalen frühen EEG-Befunden entwickelten sich altersgerecht und wurden

im späten Kleinkindes- bzw. Schulalter mittels K-ABC-Test als

durchschnittlich intelligent eingestuft.

Das Risiko einer unterdurchschnittlichen Entwicklung war bei Patienten mit

leicht oder schwer pathologischen frühen EEG-Befunden deutlich erhöht

(p=0,018): Von den Neugeborenen mit einem leicht pathologischen Befund

(n=8) zeigten 50,0 % (n=4) durchschnittliche kognitive Leistungen im

Langzeitverlauf. Von den 4 entwicklungsverzögerten Patienten wiesen 2

Kinder eine schwere Behinderung mit Zerebralparese auf. In den anderen

beiden Fällen zeigte sich eine leicht unterdurchschnittliche kognitive

Leistungsfähigkeit ohne motorische Defizite.

Patienten mit einem schwer pathologischen Befund (n=10) waren später zu

40,0 % altersentsprechend entwickelt, 60,0 % wiesen im Verlauf eine

schwere Entwicklungsstörung mit Zerebralparese auf.

Tabelle 18 stellt die K-ABC-Testergebnisse in Relation zu den frühen EEG-

Befunden zusammen.

42

Tabelle 18: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu frühen EEG-Befunden (1.-3. Lebenstag)

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

physiologisches EEG 9 (32,1%) 1 (3,6%) 10 (35,7%)

leicht pathologisches EEG

4 (14,3%) 4 (14,3%) 8 (28,6%)

schwer pathologisches EEG

4 (14,3%) 6 (21,4%) 10 (35,7%)

Gesamt 17 (60,7%) 11 (39,3%) 28 (100%)

Chi-Quadrat-Test: Signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Entwicklung und normalen vs. leicht/schwer pathologischen EEG-Befunden (p=0,018)

Von 15 Patienten lagen sowohl frühe EEG-Befunde (1.-3. Lebenstag) als

auch Verlaufsbefunde (4.-7. Lebenstag) vor.

Bei Neonaten mit schwer pathologischem EEG waren die Verlaufs-EEGs für

die Prognose von großer Bedeutung. 4 von 6 Patienten mit einer

Befundbesserung bis zum Ende der ersten Lebenswoche entwickelten sich

normal. Bei allen Patienten ohne Besserung der initialen EEG-Befunde (n=4)

wurden im Verlauf schwere entwicklungsneurologische Defizite beobachtet.

Ein Kind, welches trotz unauffälligem frühen EEG später eine kognitive

Störung entwickelte, wies in weiteren Kontrolluntersuchungen innerhalb der

ersten Lebenswoche pathologische EEG-Veränderungen auf (Tabelle 19).

Tabelle 19: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Veränderung des frühen EEG-

Befundes innerhalb der ersten Lebenswoche

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

1 1 2 (13,3%) 0 (0,0%) 2 (13,3%)

1 2 0 (0,0%) 1 (6,7%) 1 (6,7%)

2 2 1 (6,7%) 0 (0,0%) 1 (6,7%)

2 1 1 (6,7%) 0 (0,0%) 1 (6,7%)

3 3 0 (0,0%) 4 (26,7%) 4 (26,7%)

3 2 4 (26,7%) 2 (13,3%) 6 (40,0%)

Gesamt 8 (53,3%) 7 (46,7%) 15 (100%)

1=Normalbefund; 2=leicht pathologisches EEG; 3=schwer pathologisches EEG Befund 1.-3. Lebenstag Befund 4.-7. Lebenstag

43

4.4.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)

Bei 17 der 35 später mittels K-ABC untersuchten Patienten (48,6 %) wurden

in den ersten drei Lebenstagen AEPs abgeleitet. Von 13 Patienten (37,1 %)

existierten sowohl AEP-Befunde der ersten drei Lebenstage als auch

Folgebefunde bis zum 10. Lebenstag.

Zunächst wurde der Zusammenhang zwischen der I-V-Latenzzeitdifferenz

der frühen neonatalen AEPs (1.-3. Lebenstag) und dem späteren kognitiven

Leistungsvermögen (K-ABC) untersucht. Hierbei zeigte sich, dass auch

Patienten mit für ihr Gestationsalter pathologischen I-V-Latenzzeitdifferenzen

(nach Krumholz et al. 1985) in den ersten drei Lebenstagen im

Langzeitverlauf einen altersentsprechenden entwicklungsneurologischen

Befund aufwiesen.

In weiteren Analysen wurde beobachtet, dass die I-V-Latenzzeitdifferenzen

der frühen neonatalen AEPs bei allen Patienten mit unterdurchschnittlichen

K-ABC-Testergebnissen mehr als 6,2 ms betrugen (MW:6,5 ms ± 0,4 SD; bei

2 Patienten keine Reizantworten). Bei 11 von 13 Kindern (84,6 %) mit

altersentsprechender Entwicklung lagen sie hingegen unter 6,2 ms

(p=0,002). Die Ergebnisse werden in Tabelle 20 zusammengefasst.

Tabelle 20: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu I-V- Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs (1.-3. Lebenstag)

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

AEP < 6,2 ms 11 (64,7%) 0 (0,0%) 11 (64,7%)

AEP > 6,2 ms 2 (11,8%) 4 (23,5%) 6 (35,3%)

Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)


Für die Beurteilung der prognostischen Validität dieses Parameters waren

weitere Verlaufsbefunde von großer Bedeutung. Alle Patienten mit I-V-

Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms sowohl in den frühen AEPs als auch in den

Kontrollbefunden bis zum 10. Lebenstag (n=8) waren später im K-ABC

44

hinsichtlich ihrer kognitiver Leistungsfähigkeit mit gesunden Kindern ihrer

Altersklasse vergleichbar. Eine Verschlechterung initialer AEP-Befunde

< 6,2 ms wurde hierbei nicht beobachtet. Ein Kind, dessen initiale I-V-

Latenzzeitdifferenz sich von 7,5 ms innerhalb weniger Tage normalisierte

(auf 5,4 ms), zeigte im Verlauf ebenfalls eine altersentsprechende

Entwicklung mit durchschnittlichem Testergebnis im K-ABC.

In der Gruppe der Patienten mit frühen I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms

(n=6) war bei 4 von 6 Patienten eine kognitive Entwicklungsverzögerung zu

verzeichnen. 3 dieser Kinder wiesen auch in den Verlaufskontrollen bis zum

10. Lebenstag schwer pathologische I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms auf

und entwickelten in der Folge eine schwere globale Entwicklungsstörung. Ein

weiterer Patient, dessen I-V-Latenzzeitdifferenz sich von 6,2 ms auf 5,8 ms

verbesserte, wies in der Verlaufskontrolle zwar unterdurchschnittliche Werte

auf, lag aber mit einem MDI von 80 noch im leicht unterdurchschnittlichen

Bereich. Von einem Patienten mit initial schwer pathologischen I-V-

Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms lagen keine Folgebefunde vor.

Tabelle 21 fasst die K-ABC-Testergebnisse in Relation zu den AEP-

Veränderungen zusammen.

Tabelle 21: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Veränderung der I-V-Latenzzeitdifferenz der frühen AEPs (1.-3. Lebenstag) bis zum 10. Lebenstag

K-ABC


K-ABC leicht unter-


schwer retardiert

N (%)

Gesamt N (%)

AEP > 6,2 ms < 6,2 ms

1 (7,7%) 1 (7,7%) 0 (0,0%) 2 (15,4%)

AEP > 6,2 ms > 6,2 ms

0 (0,0%) 0 (0,0%) 3 (23,1%) 3 (23,1%)

AEP < 6,2 ms < 6,2 ms

8 (61,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 8 (61,5%)

Gesamt 9 (69,2%) 1 (7,7%) 3 (23,1%) 13 (100%)

Befund 1.-3. Lebenstag Befund 4.-10. Lebenstag

45

4.5 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu perinatalen

laborchemischen Parametern

Ein Nabelarterien-pH ≥ 7,0 (n=15) war mit einem signifikant besseren

Langzeit-Outcome assoziiert, als ein pH-Wert < 7,0 (n=17) (p=0,005).

Fast alle Neugeborenen mit einem pH-Wert ≥ 7,0 erwiesen sich im K-ABC-

Test als durchschnittlich intelligent (93,3 %). Mit einem pH-Wert < 7,0 stieg

das Risiko einer Entwicklungsstörung deutlich an. So schnitten diese Kinder

in der späteren Testung auf Grund von kognitiven Defiziten nur noch zu

47,1 % durchschnittlich ab (Tabelle 22).

Tabelle 22: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Nabelarterien-pH

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

pH ≥ 7,0 14 (43,7%) 1 (3,1%) 15 (46,9%)

pH < 7,0 8 (25,0%) 9 (28,1%) 17 (53,1%)

Gesamt 22 (68,7%) 10 (31,2%) 32 (100%)


Allerdings war festzustellen, dass auch bei Kindern mit sehr niedrigen pH-

Werten (bis 6,7) durchschnittliche MDI-Werte in der Langzeitkontrolle im

durchschnittlichen Alter von 5,5 Jahren beobachtet wurden.

Die Höhe von Basendefizit (BE) und Laktat im Serum korrelierte nicht

signifikant mit dem Entwicklungsverlauf. Es konnten keine Grenzwerte

identifiziert werden, deren Unter- bzw. Überschreiten im Patientenkollektiv

mit einer schlechteren Prognose assoziiert war.

46

4.6 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu

Testergebnissen im Säuglings- und Kleinkindesalter


40 Patienten wurden im Alter zwischen 2 und 28 Monaten (MW: 11,7 ±

0,9 SD) mit Hilfe der Griffiths Entwicklungsskalen entwicklungsneurologisch

getestet. 27 Kinder (67,5 %) waren zu diesem Zeitpunkt altersgerecht

entwickelt. 2 Kinder (5 %) boten in einem bzw. drei von fünf Untertests

unterdurchschnittliche Leistungen. 27,5 % der Patienten waren auf einem

deutlich unterdurchschnittlichen Entwicklungsstand (EQ < 78 bzw. Testung

nicht möglich).

21 Patienten wurden sowohl durch die GES als auch später im K-ABC-Test

getestet. Von diesen erzielten 47,6 % im Griffiths-Test ein durchschnittliches

Ergebnis (n=10), 52,4 % ein unterdurchschnittliches (n=11). Es ergab sich

eine hoch signifikante Korrelation zwischen dem Testergebnis in den Griffiths

Entwicklungsskalen im Alter von einigen Monaten und dem Testergebnis im

K-ABC-Test im späten Kleinkindes- bzw. Schulalter (p<0,001).

Alle Kinder, die in den GES unterdurchschnittliche Leistungen erbrachten,

hatten zum Zeitpunkt der Langzeituntersuchung eine schwere Behinderung,

so dass eine standardisierte Testung mittels K-ABC nicht möglich war.

Von den 10 Kindern mit normalen Werten in den Griffiths Entwicklungsskalen

war nur ein Kind in der späteren Verlaufsuntersuchung nicht

altersentsprechend entwickelt. Seine Leistungen im K-ABC lagen im leicht

unterdurchschnittlichen Bereich. 9 Kinder entwickelten sich altersgerecht und

behielten ein durchschnittliches Ergebnis in der K-ABC-Testung bei.

Tabelle 23 fasst die Ergebnisse der beiden Testverfahren zusammen.

47

Tabelle 23: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu GES-Testergebnissen

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

GES durchschnittlich

9 (42,9%) 1 (4,8%) 10 (47,6%)

GES unterdurchschnittlich

0 (0,0%) 11 (52,4%) 11 (52,4%)

Gesamt 9 (42,9%) 12 (57,1%) 21 (100%)


4.6.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II)

Im Alter von 12 bis 41 Monaten (MW: 25,9 ± 1,5 SD) nahmen insgesamt

28 Patienten an der Bayley-Testung teil. 53,6 % der Kinder erwiesen sich zu

diesem Zeitpunkt als altersentsprechend normal entwickelt (n=15). Die

entwicklungsverzögerten Patienten zeigten leicht (n=1) oder deutlich (n=1)

unterdurchschnittliche Leistungen in der Testung, 11 Kinder waren so schwer

mental retardiert, dass eine standardisierte Testung nicht möglich war.

17 Kinder, die im Kleinkindesalter mittels BSID II getestet worden waren,

wurden später auch dem K-ABC unterzogen. Der Vergleich der beiden

Testergebnisse zeigte eine exakte Übereinstimmung (p<0,001). 6 Patienten

zeigten sowohl in den Bayley Scales als auch in der K-ABC-Testung eine

durchschnittliche Intelligenzleistung, 11 schnitten in beiden Tests (deutlich)

unterdurchschnittlich ab bzw. konnten nicht getestet werden (Tabelle 24).

Tabelle 24: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu BSID II-Testergebnissen

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

BSID II durchschnittlich

6 (35,3%) 0 (0,0%) 6 (35,3%)

BSID II unterdurchschnittlich

0 (0,0%) 11 (64,7%) 11 (64,7%)

Gesamt 6 (35,3%) 11 (64,7%) 17 (100%)


48

4.6.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)

Insgesamt 18 Patienten wurden im Alter von 19 bis 36 Monaten (MW: 26,1 ±

2,3 SD) mittels der Münchner Funktionellen Entwicklungsdiagnostik

hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit getestet. Zu diesem Zeitpunkt

waren 7 Patienten durchschnittlich entwickelt. Bei 11 Patienten war eine

Durchführung der standardisierten Testung nicht möglich, sie wurden

aufgrund ihrer mentalen Retardierung als deutlich entwicklungsverzögert

eingestuft.

17 Patienten nahmen zusätzlich im Alter von durchschnittlich 5,5 Jahren an

der K-ABC-Testung teil. Es zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang

zwischen den Ergebnissen beider Testungen (p<0,001). Alle Patienten mit im

Verlauf normalem Entwicklungsniveau und altersentsprechenden kognitiven

Fähigkeiten wurden bereits in der MüFED als adäquat entwickelt eingestuft

(n=6). Bei den 11 Kindern, die mittels K-ABC nicht getestet werden konnten,

war bereits zum Zeitpunkt der MüFED-Testung eine psychomotorische

Retardierung erkennbar.

In Tabelle 25 werden die Ergebnisse der Testungen zusammengefasst.

Tabelle 25: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu MüFED-Testergebnissen

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

MüFED durchschnittlich

6 (35,3%) 0 (0,0%) 6 (35,3%)

MüFED unterdurchschnittlich

0 (0,0%) 11 (64,7%) 11 (64,7%)

Gesamt 6 (35,3%) 11 (64,7%) 17 (100%)


49

4.7 Log-lineare Modelle


HIE-Schweregrad - AEP-Befunde

Ein prognostisches Modell, welches die Häufigkeitsverteilung der Variablen

HIE-Schweregrad und frühe AEPs im Kollektiv der untersuchten Patienten

beschreibt, zeigte genauere Zusammenhänge dieser Variablen mit dem

neurologischen Langzeitverlauf. Tabelle 26 stellt die ermittelten

Zusammenhänge dar:

Tabelle 26: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu HIE-Grad und frühen AEP-Befunden

K-ABC


K-ABC unter-durchschnittlich

N (%)

Gesamt N (%)

HIE 0

oder 1

AEP < 6,2 ms 7 (41,2%) 0 (0,0%) 7 (41,2%)

AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 0 (0,0%) 1 (5,9%)

HIE 2 AEP < 6,2 ms 4 (23,5%) 0 (0,0%) 4 (23,5%)

AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 2 (11,8%) 3 (17,6%)

HIE 3 AEP < 6,2 ms 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

AEP > 6,2 ms 0 (0,0%) 2 (11,8%) 2 (11,8%)

Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)

LR=21,2; df=7; p<0,01

Nach einer neonatalen HIE 0 oder 1 folgte bei allen Patienten eine

altersgerechte Entwicklung. Dabei betrug die Dauer der der I-V-

Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs nur bei einem von 8 Patienten mehr

als 6,2 ms.

Eine HIE 3 im Neugeborenenalter hatte dagegen in allen Fällen eine schwere

Entwicklungsstörung zur Folge. Der Fall einer HIE 3 in Kombination mit I-V-

Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms trat hierbei nicht auf, alle Patienten mit HIE 3

hatten in den frühen AEPs deutlich verlängerte I-V-Latenzzeitdifferenzen

> 6,2 ms.

50

Patienten, die neonatal eine HIE 2 entwickelten, zeigten im Gegensatz dazu

unterschiedliche Entwicklungsverläufe. Alle 4 Neonaten mit HIE 2 und frühen

AEP-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms waren zum Zeitpunkt der späteren

Verlaufsuntersuchung altersentsprechend entwickelt und präsentierten sich

im K-ABC mit durchschnittlichen intellektuellen Leistungen. Dagegen wiesen

2 von 3 Neugeborenen mit HIE 2 und einer I-V-Latenzzeitdifferenz > 6,2 ms

in der späteren Testung kognitive Defizite auf. Bei diesen 3 Patienten waren

die Kontrollbefunde bis zum 10. Lebenstag von Bedeutung für den

Entwicklungsverlauf: Ein Patient, dessen schwer pathologische frühe AEPs

auch nach dem 3. Lebenstag persistierten, entwickelte eine schwere

Retardierung mit Zerebralparese. Ein Patient, dessen initialer AEP-Befund

sich innerhalb weniger Tage normalisierte, zeigte in der Testung eine leicht

unterdurchschnittliche Intelligenzleistung im Vergleich zu gesunden Kindern

seiner Altersklasse. Ebenso hatte sich die pathologische I-V-

Latenzzeitdifferenz des Patienten ohne Folgeschäden bis zum 10. Lebenstag

normalisiert.

Insgesamt erwiesen sich sowohl eine höhergradige HIE als auch lange I-V-

Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms als Risikofaktoren für ein schlechtes

entwicklungsneurologisches Outcome. Das gleichzeitige Vorhandensein

beider Risikofaktoren war signifikant häufig mit entwicklungsneurologischen

Defiziten im Langzeitverlauf assoziiert (z=4,5).


HIE-Schweregrad - GES

Auf der Grundlage eines weiteren prognostischen Modells konnte gezeigt

werden, dass bei Neonaten mit HIE 2 und daher schwer zu

prognostizierendem Verlauf im Säuglings- und frühen Kleinkindesalter

anhand des Testbefundes der Griffiths Entwicklungsskalen eine präzisere

Vorhersage des weiteren Entwicklungsverlaufes möglich ist (Tabelle 27).

51

Tabelle 27: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu HIE-Grad und GES-Testergebnis

K-ABC


K-ABC unterdurchschnittlich

N (%)

Gesamt N (%)

HIE

0 oder 1


8 (38,1%) 0 (0,0%) 8 (38,1%)

GES unter-durchschnittlich

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

HIE 2


1 (4,8%) 1 (4,8%) 2 (9,5%)


0 (0,0%) 3 (14,3%) 3 (14,3%)

HIE 3


0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)


0 (0,0%) 8 (38,1%) 8 (38,1%)

Gesamt 9 (42,9%) 12 (57,1%) 21 (100%)

LR=48,2; df=7; p<0,001

Von 2 Kindern mit HIE 2 und durchschnittlichen Testergebnissen in den GES

entwickelte sich ein Kind altersgerecht weiter, ein anderes wies in der

späteren K-ABC-Testung milde kognitive Funktionseinschränkungen auf.

Alle Kinder mit HIE 2 und (deutlich) unterdurchschnittlichen GES-

Testergebnissen (n=3) waren im Langzeitverlauf schwer retardiert.

Alle Patienten mit schwerer HIE und unterdurchschnittlichem Testergebnis in

den Griffiths Entwicklungsskalen zeigten in der Langzeitkontrolle

entwicklungsneurologische Folgeschäden (z=3,6). Ein altersentsprechender

Langzeitverlauf wurde bei allen Kindern mit neonataler HIE 0 oder 1 und

normalen Griffiths Entwicklungsskalen im Säuglings- und Kleinkindesalter

beobachtet (z=4,9).


EEG-Befunde - AEP-Befunde

Eine zusätzliche Auswertung der Kombinationen von EEG- und AEP-

Befunden bei den untersuchten Patienten mittels Log-linearer Modelle

ermöglichte eine genauere Analyse der oben beschriebenen Ergebnisse.

52

Tabelle 28 fasst die Häufigkeitsverteilung der Entwicklungsverläufe in

Abhängigkeit zu den frühen EEGs und AEPs zusammen.

Tabelle 28: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu frühen EEG- und AEP-Befunden

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

EEG 1 AEP < 6,2 ms 5 (29,4%) 0 (0,0%) 5 (29,4%)

AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 0 (0,0%) 1 (5,9%)

EEG 2 AEP < 6,2 ms 3 (17,6%) 0 (0,0%) 3 (17,6%)

AEP > 6,2 ms 0 (0,0%) 1 (5,9%) 1 (5,9%)

EEG 3 AEP < 6,2 ms 3 (17,6%) 0 (0,0%) 3 (17,6%)

AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 3 (17,6%) 4 (23,5%)

Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)

EEG 1: Normalbefund; EEG 2: leicht pathologisch; EEG 3: schwer pathologisch LR=16,7; df=7; p<0,05

Fast alle Neonaten mit unauffälligem frühen Elektroenzephalogramm

(1.-3.Lebenstag) erbrachten in der späteren Intelligenztestung

durchschnittliche kognitive Leistungen (ein Patient war retardiert, von ihm

lagen jedoch keine AEP-Befunde vor). Dabei lag die maximale I-V-

Latenzzeitdifferenz bei 5 von 6 Patienten unter 6,2 ms.

Alle Patienten mit leicht pathologischen sowie alle Patienten mit schwer

pathologischen EEG-Veränderungen (1.-3. Lebenstag) entwickelten sich im

Verlauf altersentsprechend wenn gleichzeitig die I-V-Latenzzeitdifferenzen

der AEPs stets unter 6,2 ms lagen. Bei gleichzeitig deutlich verlängerten I-V-

Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms wiesen sowohl der Patient mit leicht

pathologischem EEG als auch 3 von 4 Patienten mit schwer pathologischen

EEGs später eine mentale Retardierung auf. Bei dem Patienten mit

normalem Entwicklungsverlauf trotz schwer pathologischer früher EEG- und

AEP-Befunde normalisierte sich die I-V-Latenzzeitdifferenz bis zum

10. Lebenstag, das EEG besserte sich ebenfalls innerhalb der ersten

Lebenswoche.

53

Insgesamt zeigte sich, dass das Risiko für eine psychomotorische

Entwicklungsretardierung im Kindesalter bei Neonaten mit gleichzeitig

schwer pathologischen EEG- und schwer pathologischen AEP-Befunden

signifikant hoch (z=3,2), bei normalen EEG-Befunden und AEP-

Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms signifikant gering war.


zerebrale Anfälle - Beatmung

Ein weiteres Modell lieferte einen Zusammenhang zwischen den drei

Variablen Intelligenz im Langzeitverlauf (K-ABC), neonatale zerebrale Anfälle

und Beatmung. Es ergaben sich folgende Variablenkombinationen (Tabelle

29):

Tabelle 29: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu zerebralen Anfällen und Beatmung

K-ABC



N (%)

Gesamt N (%)

Keine Anfälle

nicht beatmet 9 (26,5%) 0 (0,0%) 9 (26,5%)

beatmet 6 (17,6%) 1 (2,9%) 7 (20,6%)

Anfälle nicht beatmet 1 (2,9%) 1 (2,9%) 2 (5,9%)

beatmet 5 (14,7%) 11 (32,4%) 16 (47,1%)

Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)

LR=25,2; df=4; p<0,001

Ein altersgerechter Langzeitverlauf zeigte sich am häufigsten bei Neonaten

ohne zerebrale Anfälle, die nicht intubiert und beatmet waren (26,5 %;

z=3,2). Ebenfalls häufig zeigte sich der Fall einer normalen Entwicklung in

der Gruppe der beatmeten Patienten ohne Neugeborenenanfälle (17,6 %).

Von 13 unterdurchschnittlich entwickelten Patienten hatte ein Patient

Neugeborenenanfälle und war neonatal nicht intubiert. Dieser war zum

Zeitpunkt der Testung schwer retardiert.

54

Bei einem beatmeten Patienten ohne Hinweise auf zerebrale Anfälle wurde

später eine Entwicklungsverzögerung mit leicht unterdurchschnittlicher

Intelligenz diagnostiziert.

Der überwiegende Teil der Kinder mit Entwicklungsstörung war neonatal

intubiert und hatte zudem zerebrale Anfälle (11 von 13; z=2,9). Der Fall einer

Entwicklungsverzögerung nach einer Neonatalzeit ohne Anfälle und ohne

Beatmung trat bei keinem Patienten auf.

55

5. Diskussion

Mit einer Inzidenz von 1-6/1000 Lebendgeburten gilt die perinatale Asphyxie

auch heute noch als eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im

Kindesalter (Dilenge et al. 2001; Meyer et al. 2006). Die schwerwiegenden

neurologischen Folgeschäden wie mentale Retardierung, Zerebralparese,

kortikale Blindheit und Epilepsie unterstreichen dabei die Notwendigkeit,

bereits in der Neonatalperiode präzise Prognoseparameter für die weitere

psychomotorische Entwicklung betroffener Neugeborener zu finden, um bei

Patienten mit erhöhtem Risiko für Entwicklungsstörungen so früh wie möglich

geeignete Fördermaßnahmen einzuleiten.

Eine frühzeitige gezielte Förderung der Kinder hat das Ziel, den

entwicklungsneurologischen Verlauf und somit langfristig auch die

Lebensqualität der Kinder zu verbessern.

Wie die vorliegende Studie zeigt, stellen klinische (HIE, Beatmung, zerebrale

Anfälle) und neurophysiologische (EEG und AEP) Parameter, sowie frühe

entwicklungsneurologische Testungen (GES, BSID II, MüFED) wichtige

Indikatoren für den zu erwartenden Entwicklungsverlauf von Neugeborenen

mit perinataler Asphyxie dar.

5.1 Prädiktiver Wert peri- und neonataler klinischer Daten

5.1.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)

Der prognostische Wert des HIE-Schweregrades nach Sarnat et al. (1976)

wurde in zahlreichen klinischen Studien evaluiert (Robertson et al. 1985;

Dixon et al. 2002; Al-Macki et al. 2009; Ong et al. 2009). Hierbei konnte

gezeigt werden, dass die intellektuelle Leistungsfähigkeit von Patienten mit

milder HIE (Grad 1) im Schulalter der gleichaltriger gesunder Kinder

entspricht (Robertson et al. 1989; Robertson et al. 1993; Maneru et al. 2001).

Diese Beobachtungen konnten in der vorliegenden Studie bestätigt werden.

Alle Patienten mit milder HIE entwickelten sich ohne Defizite der kognitiven

oder motorischen Funktion und erreichten eine durchschnittliche oder

56

überdurchschnittliche Gesamtleistung in der K-ABC-Testung. Dabei

unterschieden sich die Testergebnisse der Kinder mit HIE 1 nicht signifikant

von den Testergebnissen der Kinder mit HIE 0. Asphyktische Neonaten ohne

HIE oder mit Zeichen einer milden HIE scheinen, wie auch in der

vorliegenden Studie gezeigt, eine äußerst gute Prognose für eine

altersgerechte Entwicklung im Langzeitverlauf zu haben. Dennoch weist

gerade die Tatsache, dass auch bei Patienten mit HIE 1 im Verlauf durchaus

milde kognitive Defizite beobachtet werden (Barnett et al. 2002), auf die

Notwendigkeit einer langfristigen neuropädiatrischen Nachsorge bei allen

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie hin.

Vorliegende Daten zeigten einen besonders ungünstigen

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf nach schwerer neonataler HIE

(Grad 3). Im Falle einer schweren HIE waren alle Patienten zum Zeitpunkt

der neuropsychologischen Testung schwer psychomotorisch retardiert.

Klinische Studien anderer Arbeitsgruppen belegen diese Beobachtung. So

zeigten Robertson et al. (1985), dass in einem von ihnen untersuchten

Kollektiv alle Patienten, die neonatal eine HIE 3 entwickelten, in der

Verlaufsuntersuchung eine schwere Retardierung mit einem

durchschnittlichen IQ von 37,1 aufwiesen. Auch andere Arbeiten bestätigten

in diesem Zusammenhang eine Korrelation der HIE 3 mit schweren

Entwicklungsstörungen (Shevell et al. 1999; Barnett et al. 2002; Dixon et al.

2002; Shalak et al. 2003).

Besonders heterogen sind hingegen die Entwicklungsverläufe nach einer

mäßigen HIE in der Neonatalperiode (Grad 2). Klinische Studien haben

gezeigt, dass sich viele dieser Patienten altersgerecht ohne intellektuelle

Funktionseinschränkungen entwickeln (Barnett et al. 2002; Dixon et al.

2002). Dilenge et al. (2001) postulierten jedoch, dass 30-60 % aller Kinder

mit HIE 2 persistierende mentale Defizite haben.

Auch in der vorliegenden Studie bestätigte sich dieses Risiko. Während sich

58,3 % der Patienten mit HIE 2 altersentsprechend entwickelten,

manifestierte sich bei 41,7 % im Langzeitverlauf eine Entwicklungsstörung.

Lange wurde angenommen, dass Patienten nach neonataler

Enzephalopathie entsprechend eines „Alles-oder-Nichts-Gesetzes“ entweder

57

sehr schwere oder gar keine Folgeschäden erleiden und dass eine

verminderte Intelligenz infolge perinataler Hirnschädigung stets mit schweren

motorischen Funktionsstörungen einhergehen würde (Korkman et al. 1996;

van Handel et al. 2007). Neuere Studien belegen jedoch, dass leichtere

kognitive Defizite auch unabhängig von motorischen Defiziten auftreten

können (Gadian et al. 2000; Maneru et al. 2001; Barnett et al. 2002; Moster

et al. 2002; Marlow et al. 2005). Diese milden Defizite werden zum Teil erst

im Schulalter erfasst (van Handel et al. 2007).

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie unterstützen diese neueren

Erkenntnisse. 2 von 13 Kindern mit unterdurchschnittlichem IQ in der

Langzeitkontrolle wiesen keine motorischen Einschränkungen auf. Die

Testergebnisse dieser Patienten (beide HIE 2) lagen im leicht

unterdurchschnittlichen Bereich (MDI 70-84). Insgesamt lagen die

durchschnittlichen Testergebnisse von scheinbar altersentsprechend

entwickelten Kindern mit neonataler HIE 2 in der K-ABC-Testung sowohl in

der Skala Einzelheitlichen Denkens als auch in der Skala Ganzheitlichen

Denkens unter den durchschnittlichen Testergebnissen der Kinder ohne

neonatale HIE oder mit HIE 1. In der Skala Ganzheitlichen Denkens waren

diese Unterschiede annähernd signifikant.

Auch in einer Studie von Robertson et al. (1988) lagen scheinbar

altersgerecht entwickelte 8-Jährige nach HIE 2 in den Bereichen Lesen,

Schreiben und Mathematik deutlich hinter Gleichaltrigen zurück. Low et al.

(1988) berichteten von Defiziten in den Bereichen Wortschatz, Sprache und

Auge-Hand-Koordination. Maneru et al. (2001) beobachteten bei Patienten

mit mäßiger HIE im Vergleich zu gesunden Kindern derselben Altersklasse

Schwierigkeiten in den Bereichen verbales und visuelles Gedächtnis,

visuomotorische Geschwindigkeit, sowie Aufmerksamkeit und

Exekutivfunktionen.

Aufgrund der Heterogenität der Entwicklungsverläufe von Neugeborenen mit

mäßiger HIE (Grad 2) stellt sich die Frage, welche dieser Neugeborenen ein

besonders hohes Risiko für neuropsychologische Funktionsstörungen haben.

In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Modelle beschrieben, auf Grundlage

derer eine genauere Vorhersage der Prognose von Patienten mit mäßiger

58

HIE möglich sein könnte. Zum einen könnten in den ersten Lebenstagen die

frühen AEP-Befunde zur Abschätzung des Entwicklungsverlaufes beitragen:

I-V-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms sowie initial schwer pathologische I-V-

Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms mit einer Normalisierung der AEP-Latenzen

innerhalb weniger Tage waren trotz HIE-Schweregrad 2 stets mit einem

normalen Outcome (n=5) oder lediglich leichten intellektuellen Defiziten (n=1)

assoziiert. Persistierende pathologische AEPs mit I-V-Latenzzeitdifferenzen

> 6,2 ms waren bei mäßiger HIE (ebenso wie bei schwerer HIE) stets mit

einer ausgeprägten Mehrfachbehinderung vergesellschaftet (n=3).

Im späteren Verlauf stellen in der Gruppe der Patienten mit HIE 2 die Griffiths

Entwicklungsskalen (GES) in den ersten beiden Lebensjahren einen

möglichen Prädiktor der weiteren Entwicklung dar. Bei allen Patienten mit

neonataler HIE 2 und ausgeprägter globaler Retardierung im Schulalter (n=3)

wurde bereits in der Testung mittels GES eine deutliche Entwicklungsstörung

festgestellt. 2 Patienten mit HIE 2, die in den GES altersentsprechend

entwickelt erschienen, wiesen im Langzeitverlauf eine durchschnittliche (n=1)

bzw. leicht unterdurchschnittliche (n=1) kognitive Leistungsfähigkeit auf.

Diese Beobachtungen lassen folgern, dass in der Neonatalzeit die akustisch

evozierten Potentiale und im weiteren Verlauf die Testergebnisse der

Griffiths Entwicklungsskalen als Zusatzinformationen zur Beurteilung der

Prognose von Neugeborenen mit mäßiger HIE (Grad 2) von großer

Bedeutung sind. Zur Bestätigung dieser Hypothese sind Untersuchungen an

größeren Patientenkollektiven erforderlich.

Für die entwicklungsneurologische Nachsorge von Patienten mit HIE nach

perinataler Asphyxie kann in Zusammenschau der Ergebnisse der

vorliegenden Studie postuliert werden, dass Nachsorgeuntersuchungen

einschließlich kognitiver Leistungstests bei allen Patienten bis in das

Schulalter durchgeführt werden sollten, um auch Teilleistungsstörungen und

milde Entwicklungsrückstände frühzeitig zu detektieren und gezielt

Fördermaßnahmen einzuleiten.

59

5.1.2 Beatmung und Beatmungsdauer

Nach WHO-Klassifikation ist die postnatale Ateminsuffizienz des

Neugeborenen ein Kriterium für die Definition der perinatalen Asphyxie. Das

Atemmuster ist ein guter Indikator für die Schwere der perinatalen Hypoxie

und stellt einen der Parameter für die Einteilung der neonatalen HIE nach

Thompson et al. (1997) dar. Patienten mit schwerer hypoxiebedingter

postnataler Depression zeigen vermehrt Apnoen und müssen daher häufiger

beatmet werden als weniger beeinträchtigte Patienten.

Zudem kann auch eine durch mechanische Ventilation hervorgerufene

Hyperoxie und Hypokapnie bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie zu

zerebralen Schädigungen und somit zu einem signifikant schlechteren

entwicklungsneurologischen Outcome führen. Daher ist eine genaue

Steuerung der Beatmung von großer Bedeutung (Klinger et al. 2005) .

Martin-Ancel et al. (1995) konnten in einem Kollektiv von 72 Neugeborenen

mit perinataler Asphyxie beobachten, dass das Auftreten einer

Ateminsuffizienz signifikant häufig mit einer schweren Beteiligung des ZNS

assoziiert war.

Eine intubationspflichtige respiratorische Insuffizienz kann bereits im

Neugeborenenalter erste Hinweise darauf liefern, welche Patienten im

weiteren Verlauf eine gestörte kognitive und/oder motorische Entwicklung

erwarten lassen. So beschrieben Shah et al. (2006) bei Neonaten mit

perinataler Asphyxie, deren Spontanatmung frühestens 30 Minuten postnatal

einsetzte, eine signifikant schlechtere neurologische Entwicklung im Alter von

durchschnittlich 30 Monaten im Vergleich zu Patienten mit primär suffizienter

Atmung.

Die vorliegende Studie konnte nachweisen, dass auch in Bezug auf den

Langzeitverlauf ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Notwendigkeit

einer maschinellen Beatmung in der Neonatalzeit und einer

unterdurchschnittlichen intellektuellen Leistungsfähigkeit im Schulalter

besteht. Über die Hälfte der 23 neonatal intubierten Patienten (52,2 %)

zeigten später leichte oder deutliche kognitive Einschränkungen bis hin zu

schweren Entwicklungsstörungen. 12 von 13 entwicklungsretardierten

Kindern waren als Neugeborene im Alter zwischen 12 Stunden und 17 Tage

60

beatmet. Dabei war eine Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen im

hier untersuchten Kollektiv bei 6 von 7 Patienten (85,7 %) mit einer

psychomotorischen Retardierung vergesellschaftet. Eine Beatmungsdauer

von maximal sieben Tagen war deutlich seltener mit einer

Intelligenzminderung im Schulalter assoziiert. Diese Daten zeigen, dass eine

durch schwere postnatale Depression bedingte beatmungspflichtige

respiratorische Insuffizienz mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist.

Im Gegensatz dazu zeigten 10 von 11 Neugeborenen ohne respiratorische

Anpassungsstörung weder intellektuelle noch motorische Defizite in der

Langzeitkontrolle. Daraus lässt sich schließen, dass eine perinatale Asphyxie

ohne primäre Ateminsuffizienz eine normale kognitive Entwicklung

begünstigt. Ein geringes Risiko für eine verminderte geistige

Leistungsfähigkeit bleibt dennoch bestehen, so dass eine fehlende

Beatmungspflichtigkeit allein als Prognosefaktor nicht aussagekräftig genug

ist.

In der vorliegenden Studie konnte beobachtet werden, dass der Einbezug

des Parameters zerebrale Anfälle bei beatmeten Patienten zu einer noch

besseren Beurteilung der Prognose beitragen kann. Intubationspflichtige

Neonaten, die neonatal keine zerebralen Anfälle zeigten, erzielten zu 85,7 %

durchschnittliche Ergebnisse im K-ABC. Dagegen wiesen 11 von 16

intubationspflichtigen Neonaten mit Neugeborenenanfällen in der

Verlaufsuntersuchung motorische und/oder kognitive Defizite auf (68,7 %).

Das Auftreten von Anfällen bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz

scheint demnach ein hoher Risikofaktor für die Entwicklung motorischer und

intellektueller Defizite zu sein.

5.1.3 ZNS-Sonographie

Die Bildgebung stellt ein wichtiges Instrument zur Diagnostik von

intrazerebralen Blutungen infolge perinataler Asphyxie und zur Einschätzung

der Schwere eines Hirnödems dar.

Prognostisch ungünstige Läsionen finden sich in den Basalganglien sowie im

Thalamus und haben schwere motorische Funktionseinschränkungen bis hin

61

zur Zerebralparese zur Folge (Cowan 2000; Barnett et al. 2002; Chao et al.

2006; Rutherford et al. 2006). Läsionen im Bereich des Cortex und der

subkortikalen weißen Substanz gehen häufig mit mentalen Defiziten einher.

Bei ausgeprägten Schädigungen der Basalganglien und des Thalamus

manifestieren sich kognitive Defizite auch ohne darstellbare Beteiligung der

weißen Substanz (Rutherford et al. 2006).

In der vorliegenden Studie konnte demonstriert werden, dass das Risiko

einer unterdurchschnittlichen intellektuellen Leistungsfähigkeit im späten

Kleinkindes- und Schulalter mit dem Schweregrad der neonatal

sonographisch erfassten ZNS-Pathologien deutlich anstieg (p=0,011).

Asphyktische Neugeborene mit ausgedehnten intrakraniellen Blutungen oder

Anzeichen eines Hirnödems waren in der Verlaufsuntersuchung zu 66,7 %

entwicklungsretardiert. Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass

die Ultraschall-Untersuchungen nicht einheitlich nach einem bestimmten

Zeitintervall durchgeführt wurden, sondern dass retrospektiv der schlechteste

Befund der ersten sieben Lebenstage gewertet wurde.

Auch Leijser et al. (2007) berichteten von einer signifikanten Korrelation

zwischen schwer pathologischen ZNS-Sonographiebefunden und einem

ungünstigen entwicklungsneurologischen Outcome im Alter von zwei Jahren.

Ong et al. (2009) beobachteten bei 92 % der Kinder mit pathologischem

Sonographiebefund eine Entwicklungsstörung im Alter von einem Jahr. In

einer Studie von Thompson et al. (1997) war eine subkortikale Leukomalazie

im Ultraschall bei allen Patienten mit schweren motorischen Defiziten im Alter

von einem Jahr assoziiert.

Die Daten der vorliegenden Studie zeigen somit in Konsens mit Daten aus

der Literatur, dass schwere Pathologien im ZNS-Ultraschall der ersten

Lebenstage Hinweise auf das Ausmaß hirnparenchymatöser Schäden nach

perinataler Asphyxie liefern und als Prognosefaktor für daraus resultierende

kurz- und langfristige motorische und/oder mentale Folgekomplikationen

dienen können.

Bei Patienten mit unauffälligen ZNS-Sonographiebefunden war in den oben

genannten Studien meist ein normaler entwicklungsneurologischer Verlauf zu

beobachten. Auch in der vorliegenden Studie zeigte sich bei 87,5 % dieser

62

Patienten ein positiver Verlauf mit altersentsprechendem Entwicklungsstand

im durchschnittlichen Alter von 5,5 Jahren. Wie die Ergebnisse dieser und

anderer Arbeiten jedoch gezeigt haben, kann bei unauffälligen

Ultraschallbefunden keineswegs immer von einer guten Prognose

ausgegangen werden (Blankenberg et al. 2000; Cowan 2000; Leijser et al.

2007). Kleinere Läsionen im Bereich der Basalganglien sowie kortikale

Läsionen sind mittels Ultraschall nur begrenzt zu erfassen (Cowan 2000;

Leijser et al. 2007; Epelman et al. 2010). Daher scheint die ZNS-

Sonographie allein für die Prognosestellung nicht auszureichen und ist daher

stets in Kombination mit dem klinischen Befund zu werten.

In diesem Zusammenhang ist der prognostische Wert der

Magnetresonanztomographie (MRT) zu betonen, die ein wichtiges Instrument

zur Diagnostik hypoxischer hirnparenchymatöser Schädigungen darstellt

(Aida et al. 1998; Chao et al. 2006; Rutherford et al. 2006; Leijser et al.

2007). Blankenberg et al. (2000) konnten beobachten, dass mittles MRT-

Untersuchungen im Vergleich zur Sonographie ein bedeutend höherer Anteil

an Blutungen und hirnparenchymatösen Schäden erkannt wurde. Leijser et

al. (2007) zeigten im direkten Vergleich von Sonographie- und MRT-

Befunden, dass beide Untersuchungstechniken signifikant mit dem Outcome

korrelierten, retrospektiv war die Magnetresonanztomographie der

Sonographie zur Vorhersage der Prognose jedoch deutlich überlegen.

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass hypoxische Läsionen auch in

der Magnetresonanztomographie erst gegen Ende der ersten Lebenswoche

sichtbar werden können (Cowan 2000). Zudem muss der prognostische Wert

der MRT vor dem Hintergrund der geringeren Verfügbarkeit dieses

Untersuchungsverfahrens und der größeren Risiken für das Neugeborene

(Transport, Sedierung) gesehen werden.

Da bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie derzeit nur der ZNS-

Ultraschall routinemäßig durchgeführt wird, sind in der vorliegenden Studie

keine Daten zu MRT-Diagnostik erfasst.

63

5.1.4 Zerebrale Anfälle

Klinische Studien konnten belegen, dass zerebrale Krampfanfälle im

Neugeborenenalter als negativer prognostischer Parameter bezüglich des

entwicklungsneurologischen Verlaufs anzusehen sind (Hellstrom-Westas et

al. 1995; Miller et al. 2004; Nunes et al. 2008; Al-Macki et al. 2009; Glass et

al. 2009; Garfinkle et al. 2011). Dabei wird eine Korrelation der Ausprägung

der Neugeborenenanfälle mit der Schwere kognitiver und motorischer

Entwicklungsdefizite postuliert (Hellstrom-Westas et al. 1995; Al-Macki et al.

2009; Glass et al. 2009).

Miller et al. (2004) beobachteten bei Kindern mit neonataler Enzephalopathie

eine signifikante Korrelation zwischen dem Auftreten von

Neugeborenenanfällen in den ersten drei Lebenstagen und einem

reduzierten entwicklungsneurologischen Status im Alter von 30 Monaten. In

20 von 22 Fällen waren zerebrale Anfälle mit MDI-Werten < 70 in der Bayley-

Testung oder motorischen Defiziten assoziiert. Dagegen zeigten nur 9 von 46

im Verlauf altersgerecht entwickelten Kindern im Neugeborenenalter

zerebrale Anfälle. Temple et al. (1995) konnten diesen Zusammenhang auch

in Bezug auf das Langzeit-Outcome demonstrieren. Auch bei scheinbar

altersentsprechend entwickelten Patienten mit Neugeborenenanfällen

unterschiedlicher Ätiologie traten im Schulalter gehäuft Lernschwierigkeiten

auf.

Die in der vorliegenden Studie erhobenen Daten lieferten ähnliche

Ergebnisse für den Langzeitverlauf. Bei zwei Drittel aller Neonaten mit

behandlungsbedürftigen Anfällen manifestierten sich im Verlauf kognitive

Defizite. Anfallsfreiheit war hingegen in 93,7 % der Fälle mit einer

durchschnittlichen Intelligenz in der Verlaufskontrolle im Alter von

durchschnittlich 5,5 Jahren assoziiert.

Der signifikante Zusammenhang zwischen Neugeborenenanfällen und

mentaler Retardierung kann einerseits dadurch erklärt werden, dass

zerebrale Anfälle in der Neugeborenenperiode durch schwere zerebrale

Schäden induziert werden, die in der Folge auch langfristig zu kognitiven

Defiziten führen. Andererseits tragen möglicherweise die Anfälle selbst zu

64

einer Störung der Hirnentwicklung bei, was das kognitive Outcome zusätzlich

verschlechtert (Glass et al. 2009).

Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse kann angenommen werden,

dass asphyktische Neugeborene mit zerebralen Krampfanfällen ein deutlich

erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen haben und damit langfristig eine

entwicklungsneurologische Betreuung der Patienten indiziert ist. Da jedoch

auch im Kollektiv der anfallsfreien Neugeborenen unterdurchschnittliche

intellektuelle Leistungen beobachtet wurden, kann eine anfallsfreie

Neonatalperiode keinesfalls als Ausschlusskriterium für eine

neuropädiatrische Nachsorge gelten.

Zusätzlich besteht bei Neonaten mit Neugeborenenanfällen ein erhöhtes

Risiko, im späteren Leben eine Epilepsie zu entwickeln (Robertson et al.

1988). Nunes et al. (2008) beobachteten diesbezüglich bei Neugeborenen

mit Krampfanfällen unterschiedlicher Ätiologie ein 10,7-fach erhöhtes Risiko.

Die Beobachtungen der vorliegenden Arbeit stützen diese Hypothese.

Insgesamt betrug der Anteil an Patienten mit manifester Epilepsie im

getesteten Kollektiv 34,3 %. Bei 9 von 11 der schwer

entwicklungsretardierten Patienten (81,8 %) wurde bereits im Säuglingsalter

eine symptomatische Epilepsie diagnostiziert. Auch im Kollektiv der

Patienten ohne schwere psychomotorische Retardierung im Langzeitverlauf

(n=24) entwickelten 3 Kinder (alle HIE 2) eine Epilepsie (12,5 %). Die

Diagnosestellung erfolgte bei diesen Patienten aber, anders als bei den

schwer retardierten Patienten, erst im Kleinkindesalter (n=1) bzw. bei der

entwicklungsneurologischen Nachsorgeuntersuchung im späten Kleinkindes-

und Schulalter (n=2).

Diese Fälle bestätigen die Notwendigkeit, nach perinataler Asphyxie

neurophysiologische Untersuchungen bis in das Schulalter hinein

durchzuführen. Sie bestätigen gleichzeitig die Ergebnisse einer Studie von

Robertson et al. (1988), in der neben dem Hauptmanifestationsalter von

unter 3,5 Jahren, in welchem ca. 10 % aller Patienten mit perinataler

Asphyxie eine Epilepsie entwickeln, vereinzelt auch Spätmanifestationen von

Epilepsien bei Kindern nach perinataler Asphyxie beobachtet wurden.

65

5.1.5 Apgar-Score

In der vorliegenden Studie waren 57,1 % der Neonaten, die im Alter von fünf

Minuten bereits intubiert waren oder Apgar-Werte < 7 aufwiesen, in der

späteren Testung gleichaltrigen gesunden Kindern unterlegen oder waren

schwer psychomotorisch retardiert. Alle Neugeborenen mit perinataler

Azidose und Apgar-Werten zwischen 7 und 10 erzielten dagegen

durchschnittliche Testergebnisse im K-ABC.

Im Gegensatz dazu beobachteten Nelson et al. (1981) in einer Studie über

den prädiktiven Wert des Apgar-Scores, dass 73 % der Kinder mit

Zerebralparese postnatal 5`-Apgar-Werte zwischen 7 und 10 aufwiesen. In

Untersuchungen von Ruth et al. (1988b) hatte der 5`-Apgar-Score eine

Sensitivität von lediglich 12 % im Hinblick auf das entwicklungsneurologische

Outcome im Alter von einem Jahr.

Aus diesen Studien geht hervor, dass anhand des 5`-Apgar-Scores allein

keine sichere Prognose gestellt werden kann. Zusätzliche klinische und

elektrophysiologische Parameter sind von Nöten, um den zu erwartenden

Entwicklungsverlauf beurteilen zu können. So demonstrierten Moster et al.

(2002) eindrucksvoll, dass ein niedriger 5`-Apgar-Score (0-3) nur bei Kindern

mit zusätzlichen klinischen Zeichen einer neonatalen Enzephalopathie im

Schulalter mit einer höheren Rate an motorischen Störungen, Epilepsien und

Aufmerksamkeits- oder Verhaltensstörungen assoziiert war. Kinder mit

niedrigen Apgar-Scores ohne klinische Symptome zeigten kein erhöhtes

Risiko für Folgeschäden. Dies kann dadurch erklärt werden, dass ein

niedriger Apgar-Score im Alter von fünf Minuten eher Ausdruck einer

potentiell transienten postnatalen Anpassungsstörung als einer

persistierenden zerebralen Läsion ist (Moster et al. 2002).

Auch die prognostische Validität des Apgar-Scores im Alter von zehn

Minuten wurde in verschiedenen Studien untersucht. Laptook et al. (2009)

postulierten, dass ein 10`-Apgar-Score zwischen 0 und 2 mit einer hohen

Rate an Mortalität und schwerer Behinderung (76-82 %) einhergeht. 51 %

der Patienten mit 10`-Apgar-Score ≤ 2 verstarben. Nelson et al. (1981)

konnten ebenfalls zeigen, dass persistierende niedrige Apgar-Werte mit einer

sehr schlechten Prognose assoziiert waren. 69 % der Patienten mit einem

66

Apgar-Score zwischen 0 und 3 im Alter von zehn Minuten verstarben

innerhalb des ersten Lebensjahres. Von den Überlebenden zeigten jedoch

nur 20 % der eine schwerwiegende geistige oder motorische Retardierung.

Der 10`-Apgar-Score scheint demnach einen höheren prognostischen Wert

für die Mortalität zu haben als für neurologische Folgekomplikationen

(Shevell et al. 1999).

Insgesamt geht aus der Literatur sowie aus den vorliegenden Daten hervor,

dass die prädiktive Validität des Apgar-Scores im Hinblick auf den

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf als eher gering eingeschätzt

werden kann.

5.2 Prädiktiver Wert neonataler neurophysiologischer Befunde

5.2.1 Elektroenzephalogramm (EEG)

Die Befunde der frühen EEGs (1.-3. Lebenstag) erwiesen sich im

vorliegenden Kollektiv als wegweisender prognostischer Parameter für den

Langzeitverlauf. 9 von 10 Patienten mit initial physiologischen EEG-Befunden

waren auch später im K-ABC-Test in ihren kognitiven Leistungen mit

gesunden Kindern ihrer Altersgruppe vergleichbar.

Untersuchungen von Mercuri et al. (1999) zum prädiktiven Wert von EEG-

Untersuchungen am 2. bis 4. Lebenstag zeigten ähnliche Ergebnisse. Bei

physiologischen Befunden wurde bei 7 von 8 Neugeborenen mit zerebralem

Infarkt in der Verlaufskontrolle im Alter von 15 Monaten bis 6 Jahren eine

normale Entwicklung bestätigt. Lediglich ein Patient wies eine

Entwicklungsverzögerung auf.

In einer Studie von Zeinstra et al. (2001) wurden EEG-Befunde von

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie innerhalb der ersten 36 Stunden

nach der Geburt, sowie Kontrollbefunde nach sieben bis neun Tagen

erhoben. Alle Patienten mit initial unauffälligem EEG zeigten ein

altersentsprechendes entwicklungsneurologisches Outcome.

Hellstrom-Westas et al. (1995) werteten nur die aEEGs (amplituden-

integriertes EEG) der ersten sechs Lebensstunden. Auch in ihrer Arbeit folgte

67

bei 25 von 26 asphyktischen Neugeborenen mit ausschließlich

physiologischen EEG-Ableitungen ein altersentsprechender

Entwicklungsverlauf.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kann postuliert werden, dass nach

initialen EEG-Befunden ohne pathologische Veränderungen in fast allen

Fällen eine positive Prognose für den Entwicklungsverlauf des Patienten

gestellt werden kann. Dennoch gab es in den meisten der oben genannten

Studien auch Patienten, die trotz normalen frühen EEGs im Verlauf eine

intellektuelle Minderbegabung aufwiesen. Daher kann der frühe EEG-Befund

zwar als richtungsweisend für die Prognose angesehen werden,

entwicklungsneurologische Verlaufsuntersuchungen sind aber bei klinisch

auffälligen Neugeborenen auch bei normalen EEG-Befunden sinnvoll.

Bei gravierenden EEG-Veränderungen mit schwerer Suppression oder

Burst-Suppression-Muster wurde bei 6 von 10 Patienten des in dieser Studie

untersuchten Kollektivs in der Nachsorge (K-ABC) eine ausgeprägte

Entwicklungsstörung diagnostiziert. Auch diese Zahlen korrelieren mit den

Ergebnissen anderer Studien: Mercuri et al. (1999) zeigten, dass 5 von 6

Patienten mit schwer pathologischen EEG-Veränderungen später an einer

Zerebralparese litten. Van Rooij et al. (2005) berichteten, dass 5 von 11

Überlebenden mit Burst-Suppression-Muster im EEG in den Griffiths

Entwicklungsskalen einen EQ < 85 oder eine Zerebralparese aufwiesen,

2 weitere Kinder zeigten eine leichte Sprachentwicklungsstörung. Sinclair et

al. (1999) beobachteten bei 7 von 9 Überlebenden mit Burst-Suppression-

Muster persistierende Folgeschäden wie mentale Retardierung,

Zerebralparese, Hörverlust, kortikale Blindheit und Epilepsie.

Bei schwer pathologischen frühen EEG-Befunden erwiesen sich

Kontrolluntersuchungen sowohl in der vorliegenden als auch in anderen

Studien als prognostisch aussagekräftig. Schwere Auffälligkeiten im initialen

EEG ohne Befundbesserung bis zum 7. - 9. Lebenstag gingen in einem

Patientenkollektiv von Zeinstra et al. (2001) mit einem deutlich reduzierten

entwicklungsneurologischen Status im Alter von einem Jahr einher.

Auch unsere Analysen konnten belegen, dass bei schwerer Suppression

oder Burst-Suppression-Muster im EEG der ersten drei Lebenstage die

68

Kontrollbefunde von großer prognostischer Bedeutung sind. Bei einer

Befundbesserung innerhalb der ersten Lebenswoche folgte bei 4 von 6

Patienten eine altersentsprechende mentale und motorische Entwicklung.

Die 4 Neugeborenen, bei denen die schwer pathologischen EEG-Befunde

über die erste Lebenswoche hinaus persistierten, entwickelten hingegen alle

eine ausgeprägte Entwicklungsstörung mit Zerebralparese.

Leicht pathologische EEG-Veränderungen waren in der hier beschriebenen

Studie mit sehr unterschiedlichen Entwicklungsverläufen assoziiert. 50 % der

Neugeborenen zeigten einen altersentsprechenden Langzeitverlauf, die

andere Hälfte der Patienten wies in der Verlaufsuntersuchung mittels K-ABC

eine Entwicklungsverzögerung auf.

Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Studie von Selton et al. (1997). Von 14

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie und leicht pathologischen EEG-

Veränderungen in den ersten beiden Lebenstagen entwickelten sich 5 im

Verlauf altersgerecht. 2 Patienten zeigten eine leichte, 6 eine schwere

Entwicklungsverzögerung. Ein Kind verstarb im Neugeborenenalter. Dabei

erwiesen sich Kontrolluntersuchungen für die Prognose der weiteren

kognitiven und motorischen Entwicklung als äußerst wichtig. Bei leicht

pathologischen EEG-Befunden innerhalb der ersten 48 Stunden war eine

Befundbesserung bis zum 7. Lebenstag bei 4 von 5 Kindern mit einem

normalen Entwicklungsverlauf vergesellschaftet, eine Persistenz oder

Verschlechterung des EEG-Befundes war bei allen Patienten mit einem

schlechten Outcome assoziiert, welches in dieser Studie jedoch bereits im

Alter von einem Jahr evaluiert wurde.

Im vorliegenden Kollektiv konnte bei initial leicht pathologischen EEGs

aufgrund zu geringer EEG-Kontrollbefunde keine Aussage über eine

Korrelation zwischen dem EEG-Verlauf mit dem Outcome getroffen werden.

Bei zusätzlicher Einbeziehung der AEP-Befunde zeigte sich jedoch, dass bei

Neonaten mit leicht pathologischen EEGs und I-V-Latenzzeitdifferenzen

< 6,2 ms stets ein altersentsprechender, bei I-V-Latenzzeitdifferenzen

> 6,2 ms ein gestörter Entwicklungsverlauf folgte.

Andere Studien unterschieden nicht zwischen leicht und schwer

pathologischen EEGs und waren hinsichtlich leicht pathologischer EEG-

69

Veränderungen daher nicht mit der vorliegenden Arbeit vergleichbar (Eken et

al. 1995; Hellstrom-Westas et al. 1995; Toet et al. 1999). Eine

Unterscheidung zwischen leichten und schweren Auffälligkeiten im EEG

erwies sich in der vorliegenden Studie jedoch als relevant, da die Prognose

für den Langzeitverlauf stark vom Schweregrad der initialen EEG-

Veränderungen abhängig zu sein scheint.

Zusammenfassend kann postuliert werden, dass das EEG der ersten drei

Tage ein gutes diagnostisches Instrument zur Prognoseeinschätzung

darstellt. Oft reichen die frühen Befunde für eine gute Prognosestellung

jedoch nicht aus. Kontrolluntersuchungen in der ersten Lebenswoche sind

nötig um einen Verlauf zu erkennen und die Prognose genauer abschätzen

zu können. Insgesamt ist bei neonatal unauffälligen EEG-Befunden mit

einem normalen Entwicklungsverlauf zu rechnen. Bei leicht oder schwer

pathologischen EEGs, insbesondere bei Befundpersistenz, liegt eine

Entwicklungsgefährdung vor. Daher ist bei diesen Patienten eine langfristige

neuropädiatrische Betreuung und regelmäßige kognitive Leistungserhebung

sinnvoll.

5.2.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)

In der vorliegenden Studie konnte demonstriert werden, dass die mittleren

I-V-Latenzzeitdifferenzen der AEPs der ersten drei Lebenstage mit dem

Schweregrad der HIE anstiegen. Diese Ergebnisse sind kongruent mit Daten

von Wang et al. (2008). Demnach können anhand der frühen AEP-Befunde

hypoxiebedingte transiente Störungen der Hirnstammfunktion nach

perinataler Asphyxie detektiert werden. Der prädiktive Wert der AEPs

bezüglich des entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes wird in der

Literatur jedoch kontrovers diskutiert.

In Untersuchungen an intensivpflichtigen Neugeborenen besaßen AEP-

Befunde eine hohe Spezifität (91-94 %) im Hinblick auf die Prognose.

Normale AEP-Befunde waren meist mit einer normalen kognitiven

Leistungsfähigkeit im Schulalter assoziiert. Die Sensitivität war mit 21-60 %

jedoch eher gering. Ein Drittel der Patienten mit pathologischen Befunden

70

wies im Alter von einem Jahr transiente neuromotorische Defizite auf, die im

Alter von fünf Jahren jedoch nicht mehr beobachtet wurden (Majnemer et al.

1995; Majnemer et al. 2000). Diese Daten sind allerdings nur bedingt mit den

vorliegenden Daten vergleichbar, da in den Studien von Majnemer et al. ein

Patientenkollektiv mit unterschiedlichen Diagnosen untersucht wurde und nur

ein Teil der Patienten eine perinatale Asphyxie aufwies.

Bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie konnte in einer Studie von

Scalais et al. (1998) kein Zusammenhang zwischen normalen neonatalen

AEP-Befunden und einem altersentsprechenden entwicklungsneurologischen

Befund im Alter von zwei Jahren beobachtet werden. 14 von 22 Neonaten

mit physiologischen AEP-Befunden zeigten im Verlauf eine leichte (n=2),

mäßige (n=3) oder schwere (n=9) Entwicklungsstörung. Pathologische

Befunde waren in 4 von 6 Fällen mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert.

Anders als in der vorliegenden Studie wurden jedoch nicht alle AEP-Befunde

innerhalb der ersten drei Lebenstage erhoben. Des Weiteren erfolgte die

Beurteilung des neurologischen Outcomes der Patienten zu einem deutlich

früheren Entwicklungszeitpunkt.

In der vorliegenden Studie zeigte sich ein dazu konträres Bild.

Physiologische I-V-Latenzzeitdifferenzen waren stets mit einem

altersgerechten Langzeitverlauf assoziiert. Selbst bei Patienten mit

verlängerten I-V-Latenzzeitdifferenzen wurden häufig normale

Entwicklungsverläufe beobachtet. In initialen Häufigkeitsanalysen wurde eine

I-V-Latenzzeitdifferenz von 6,2 ms als unterer Grenzwert für

entwicklungsneurologische Folgeschäden identifiziert. Alle Patienten mit

Entwicklungsstörung im Langzeitverlauf hatten deutlich verlängerte I-V-

Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms. Kinder mit I-V-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms

wiesen dagegen alle in der K-ABC-Testung eine adäquate psychomotorische

Entwicklung auf. Nur 2 Patienten entwickelten sich trotz einer I-V-

Latenzdifferenz > 6,2 ms altersgerecht.

Der hohe Anteil an Neugeborenen mit normaler Entwicklung trotz für ihr

Gestationsalter pathologisch verlängerten I-V-Latenzzeitdifferenzen bis

maximal 6,2 ms kann dadurch erklärt werden, dass hypoxiebedingte

zerebrale Funktionsstörungen, die mittels AEP verifiziert werden können,

71

zum Teil transient sind und es nach einer Erholungsphase zu einer

Normalisierung der Hirnstammfunktionen kommen kann (Kileny et al. 1980).

Daten von Jiang et al. (2004) konnten zeigen, dass durch zerebrale

Funktionsstörungen hervorgerufene Auffälligkeiten der Brainstem Evoked

Response Audiometry (BERA) in den ersten drei Lebenstagen zunahmen

und sich danach zunehmend normalisierten.

Daher waren in der vorliegenden Studie gerade auch die Verlaufskontrollen

(4.-7. Lebenstag) von prognostischer Bedeutung. Persistierende schwer

pathologische Reizantworten mit I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms waren in

allen Fällen mit schweren Entwicklungsstörungen verknüpft. Bei einer

Befundbesserung innerhalb der ersten zehn Tage war die Prognose besser:

Von 2 Kindern entwickelte sich eines altersentsprechend, das andere leicht

unterdurchschnittlich.

Anhand der vorliegenden Daten darf angenommen werden, dass die I-V-

Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs der ersten drei Lebenstage und deren

Verlauf bis zum 10. Lebenstag als potentielle diagnostische Methode zur

Beurteilung sowohl des Schweregrades einer perinatalen Asphyxie als auch

des zu erwartenden Entwicklungsverlaufes angesehen werden können.

Da es über den prognostischen Wert der AEPs bei Neugeborenen mit

perinataler Asphyxie in der Literatur bislang jedoch nur wenige Daten gibt,

sind weitere klinische Studien zur prädiktiven Validität der frühen AEP-

Befunde an größeren Patientenkollektiven notwendig.

Auch die somatosensorisch evozierten Potentiale (SEP) werden seit einigen

Jahren als prognostischer Parameter diskutiert. Trollmann et al. (2010)

konnten nachweisen, dass die zentralen Latenzzeiten bei Neugeborenen mit

perinataler Asphyxie im Vergleich zu Kontrollen verlängert waren. Eine frühe

neonatale Prognoseabschätzung mittels SEP war bei Patienten mit HIE 2

retrospektiv jedoch nicht möglich.

Gibson et al. (1992) konnten in einem Patientenkollektiv eine Korrelation der

neonatalen SEPs mit dem Outcome im Alter von durchschnittlich zwölf

Monaten nachweisen. Alle Kinder, bei denen sich die initialen SEPs bis zum

4. Lebenstag normalisiert hatten, durchliefen eine normale Entwicklung, alle

Kinder mit persistierenden pathologischen SEP-Befunden nach dem

72

4. Lebenstag waren im Alter von einem Jahr entwicklungsverzögert oder

wiesen Zeichen einer ICP auf.

Auch Scalais et al. (1998) konnten bei Patienten mit perinataler Asphyxie

eine Korrelation zwischen den SEP-Befunden der ersten drei Lebenstage

und der Prognose nachweisen. 10 von 11 Neugeborenen mit normalen

Befunden waren im Alter von zwei Jahren altersentsprechend entwickelt,

während alle 18 Neugeborenen mit auffälligen SEPs einen

unterdurchschnittlichen Entwicklungsstand aufwiesen.

Insgesamt lässt die aktuelle Studienlage somit annehmen, dass evozierte

Potentiale einen hohen prognostischen Wert aufweisen und zusammen mit

klinischen Parametern der Abschätzung der Prognose nach perinataler

Asphyxie dienen können. Die psychomotorische Entwicklung sollte bei

Neugeborenen mit pathologischen Befunden in regelmäßigen

Nachsorgeuntersuchungen kontrolliert werden.

5.3 Prädiktiver Wert perinataler laborchemischer Parameter

Der Grad der Azidose hatte im untersuchten Patientenkollektiv im Hinblick

auf die spätere kognitive Leistungsfähigkeit einen geringen prognostischen

Wert. Zwar wurde bei 93,3 % der Patienten mit pH-Werten ≥ 7,0 ein

normales entwicklungsneurologisches Outcome beobachtet. Bei Werten

< 7,0 betrug der Anteil an Patienten mit Entwicklungsverzögerung in der

Langzeittestung jedoch nur 52,9 %. Sogar Patienten mit extrem niedrigen

Werten von bis zu 6,7 zeigten einen guten Langzeitverlauf.

Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Studie von Barnett et al (2002). Patienten

mit pH-Werten < 7,0 waren – wie auch in der vorliegenden Studie - im

Verlauf zu 50 % altersentsprechend entwickelt. Ein pH-Wert > 7,0 hatte hier

aber nur zu 64,7 % eine normale Entwicklung zur Folge.

Auch andere wissenschaftliche Arbeiten über den Entwicklungsverlauf nach

perinataler Asphyxie konnten zeigen, dass der Grad der Azidose nicht immer

mit dem späteren Outcome korreliert (Ruth et al. 1988b; Nelson et al. 1991;

Al-Macki et al. 2009). Shevell et al. (1999) postulierten, dass sowohl die

73

Sensitivität als auch die Spezifität des Nabelarterien-pHs im Hinblick auf die

Prognose niedrig ist.

Auch die Höhe des Basendefizits (BE) hat als Prognosefaktor einen

untergeordneten Wert. Zwar konnten Low et al. (1997) beobachten, dass ein

BE < -12 mmol/l mit einer signifikant höheren Inzidenz neonataler

Komplikationen assoziiert war. Über den prädiktiven Wert des BE für den

Langzeitverlauf gibt es in der Literatur jedoch keine aussagekräftigen Daten.

Ein Zusammenhang mit langfristigen Folgekomplikationen konnte bislang

nicht nachgewiesen werden. Auch in der vorliegenden Studie stieg der

durchschnittliche BE-Wert mit steigendem HIE-Schweregrad an, eine direkte

Korrelation zwischen der Höhe des Basendefizits und den Ergebnissen im

K-ABC-Test konnte jedoch nicht beobachtet werden.

Klinische Studien konnten demonstrieren, dass die Höhe der

Laktatkonzentration im Serum in den ersten Lebensstunden mit dem

Schweregrad der HIE assoziiert ist. Patienten mit Laktatkonzentrationen

< 5 mmol/l wiesen in einer Studie von da Silva et al. (2000) keine neonatalen

neurologischen Komplikationen auf. Konzentrationen > 9 mmol/l waren

hingegen mit einer Sensitivität von 84 % und einer Spezifität von 67 % mit

einer mäßigen oder schweren HIE vergesellschaftet. In Untersuchungen von

Shah et al. (2004) entwickelten alle Neonaten mit einer Laktatkonzentration

> 15 mmol/l im Plasma eine mäßige oder schwere HIE. Auch in der

vorliegenden Studie stieg der durchschnittliche Laktatwert mit steigendem

Schweregrad der HIE an. Diese Daten belegen, dass anhand des

postnatalen Serum-Laktatspiegels Rückschlüsse auf die Schwere der

Hypoxie gezogen werden können und so bereits kurz nach der Geburt

Neugeborene identifizieren werden können, die ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung einer schweren neonatalen HIE aufweisen. Auf diese Weise

liefert die Laktatkonzentration indirekt einen Hinweis auf die zu erwartende

Langzeitprognose. Über einen direkten Zusammenhang zwischen Serum-

Laktatwerten und mentaler bzw. motorischer Langzeitentwicklung gibt es in

der Literatur jedoch nur wenige Daten. In der vorliegenden Studie zeige sich

kein Zusammenhang zwischen den postnatalen Laktatwerten und dem

entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf.

74

In Zusammenschau der vorliegenden Ergebnisse und der Daten aus der

Literatur kann postuliert werden, dass die Parameter Nabelarterien-pH,

Basendefizit und Serum-Laktat für die Prognosestellung wenig geeignet sind.

In den letzten Jahren wurde zunehmend der prognostische Wert von NSE

und Protein S-100 im Zusammenhang mit der perinatalen Asphyxie

diskutiert. Die Höhe der Konzentration dieser Marker im Liquor von

Neugeborenen mit perinataler Asphyxie zeigte in diversen Studien eine gute

Korrelation mit dem entwicklungsneurologischen Verlauf (Thornberg et al.

1995; Blennow et al. 2001; Celtik et al. 2004; Tekgul et al. 2004). Nagdyman

et al. (2003) sahen diesbezüglich jedoch keinen Zusammenhang. Doch auch

wenn der prädiktive Wert dieser Faktoren bezüglich des Langzeit-Outcomes

kontrovers diskutiert wird, so scheinen sie dennoch zusammen mit klinischen

Symptomen bereits kurz nach der Geburt eine Beurteilung der Schwere der

Hypoxie zu ermöglichen und jene Neugeborene zu identifizieren, die

umgehend intensivmedizinische Versorgung benötigen.

5.4 Prädiktiver Wert von Testungen im Säuglings- und

Kleinkindesalter


Die Griffiths Entwicklungsskalen dienen der Diagnostik von

Entwicklungsstörungen in den ersten beiden Lebensjahren. Es stellt sich

jedoch die Frage, ob mit diesem frühen Testverfahren Vorhersagen über den

kognitiven Langzeitverlauf möglich sind und ob insbesondere leichtere

kognitive Defizite und Teilleistungsstörungen bereits zu diesem frühen

Zeitpunkt erkannt werden können.

Eine Studie von Barnett et al. (2002) ergab, dass 8 von 34 Patienten, die im

Alter von zwei Jahren als adäquat entwickelt eingeschätzt wurden, im Verlauf

leichte neurologische Funktionseinschränkungen und/oder Störungen der

Perzeption aufwiesen, ein weiterer zeigte ausschließlich leichte

neurologische Funktionseinschränkungen.

75

In Untersuchungen von van Schie et al. (2009) erlaubte die Beurteilung der

Motorik im Alter von einem Jahr ebenfalls keine zuverlässige Vorhersage in

Bezug auf den weiteren mentalen und motorischen Entwicklungsverlauf.

Einer von 3 Patienten, denen im Alter von einem Jahr eine normale

motorische Entwicklung bestätigt worden war, zeigte im Alter von zwei

Jahren motorische Defizite. Auch mentale Defizite wurden bei 3 Patienten

erst in der Verlaufskontrolle im Alter von zwei Jahren diagnostiziert.

Auch in der hier vorliegenden Studie stimmten die Testergebnisse der GES

und des später durchgeführten K-ABC nicht exakt überein. 9 von 10 Kindern

mit normalem Testergebnis in den GES erzielten auch im Langzeitverlauf

altersentsprechende Leistungen. Bei einem Patienten wurden jedoch trotz

altersentsprechender Beurteilung in den GES in der späteren

Verlaufsuntersuchung mittels K-ABC leichte mentale Funktionsstörungen

festgestellt. Hierbei handelte es sich um geringgradige kognitive Defizite im

Vergleich zu Altersgenossen. Schwere Entwicklungsstörungen wurden

hingegen bei allen Kindern bereits zum Zeitpunkt der Testung mittels GES

diagnostiziert und später im K-ABC bestätigt. Bei ihnen zeigten sich schon im

ersten Lebensjahr motorische Funktionseinschränkungen, die auf eine

Entwicklungsverzögerung hinwiesen oder es manifestierten sich bereits

Symptome einer spastischen Zerebralparese.

Diese Daten belegen, dass Testungen wie die Griffiths Entwicklungsskalen

für die Früherkennung entwicklungsneurologischer Defizite essentiell sind

und eine große Bedeutung für die Beurteilung des aktuellen

Entwicklungsstandes haben. Zeichen einer schweren ICP lassen sich meist

schon im Säuglingsalter erkennen und deuten ein schlechtes motorisches

und kognitives Outcome mit hoher Zuverlässigkeit an (Shankaran et al.

1991). Daher scheinen frühe Entwicklungstestungen wie die GES zur

Feststellung schwerer motorischer Defizite gut geeignet zu sein. Dennoch

gab es in der vorliegenden sowie in einigen anderen Studien (Barnett et al.

2002; van Schie et al. 2009) auch Patienten, bei denen erst zu einem

späteren Zeitpunkt in der Entwicklung motorische und/oder kognitive

Funktionsstörungen diagnostiziert wurden. Da in den GES, wie in vielen

anderen Testverfahren in diesem Alter, vornehmlich motorische Fertigkeiten

76

beurteilt werden, können leichtere mentale Defizite in diesem frühen

Entwicklungsstadium keinesfalls ausgeschlossen werden. Aber auch

motorische Defizite wie dystone und athetotische Bewegungsstörungen

werden zum Teil erst zu späteren Entwicklungszeitpunkten manifest

(Robertson et al. 2006). Weitere Nachsorgeuntersuchungen und

neuropsychologische Testungen sind daher nach perinataler Asphyxie auch

bei Kindern mit durchschnittlichem Testergebnis in den Griffiths

Entwicklungsskalen absolut indiziert.

5.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) und Münchner

Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)

Die Bayley Scales of Infant Development und die Münchner Funktionelle

Entwicklungsdiagnostik stellen testpsychologische Instrumente zur

Beurteilung des Entwicklungsniveaus im Kleinkindesalter dar. Da die

Patienten mit diesem Verfahren jedoch nur bis in das Kleinkindesalter

untersucht werden können, ist eine Aussage über den Langzeitverlauf bis in

das Schulalter hinein mittels dieser Testverfahren nicht immer möglich.

Im vorliegenden Kollektiv stimmten die Testergebnisse von BSID II und

MüFED zu 100 % mit den Ergebnissen im später durchgeführten K-ABC

überein. Im Patientenkollektiv ließ sich im Verlauf weder eine Kompensation

initialer Entwicklungsdefizite noch eine spätere Entwicklungsverzögerung

nach primär altersentsprechender Entwicklung nachweisen. Einschränkend

muss jedoch erwähnt werden, dass die beiden Patienten, bei denen im

K-ABC eine leichte Entwicklungsverzögerung diagnostiziert wurde, im

Kleinkindesalter nicht mit Hilfe der BSID II bzw. MüFED getestet worden

waren. Die Frage, ob ihre kognitiven Defizite in diesen frühen

entwicklungsneurologischen Testverfahren entdeckt worden wären, bleibt

demnach unbeantwortet.

Es gibt jedoch Untersuchungen an anderen Kollektiven, die die

prognostische Validität der Bayley Scales of Infant Development in Frage

stellen. In einem Kollektiv aus extrem unreifen Frühgeborenen zeigten viele

Patienten im Kleinkindesalter einen Entwicklungsrückstand, der im Verlauf

77

aufgeholt werden konnte. Umgekehrt wurden aber auch 7 von 66 Patienten

im Kleinkindesalter für gesund befunden, bei denen sich erst später in der

Entwicklung Folgeschäden manifestierten (Hack et al. 2005). Das mag daran

liegen, dass Fähigkeiten, die sich im Verlauf der Kindheit entwickeln, in

Testungen im Kleinkindesalter - wie BSID II oder MüFED - noch nicht

ausreichend beurteilt werden können (van Handel et al. 2007). Insbesondere

leichtere intellektuelle Funktionseinschränkungen und Teilleistungsstörungen

werden oft erst im Schulalter evident. Findet im Verlauf keine weitere

entwicklungsneurologische Untersuchung mehr statt, werden Lernprobleme

erst spät entdeckt (Maneru et al. 2001; Robertson et al. 2006). Daher sind

Kontrolluntersuchungen und kognitive Leistungstestungen bis in das

Schulalter hinein auch bei normalem Testergebnis in BSID II oder MüFED

notwendig.

Umgekehrt können Entwicklungsrückstände auch transient sein und durch

gezielte Förderung im Verlauf ausgeglichen werden. Mit Hilfe einer

Verlaufsuntersuchung im Schulalter kann der Erfolg von durchgeführten

Fördermaßnahmen überprüft und die Notwendigkeit einer Fortführung

evaluiert werden.

Hinzu kommt, dass im vorliegenden Kollektiv bei 2 Patienten erst zum

Zeitpunkt der K-ABC-Testung eine Epilepsie diagnostiziert wurde. Kinder mit

neonataler HIE haben ein deutlich erhöhtes Risiko, im Verlauf eine Epilepsie

zu entwickeln. Auch wenn die Wahrscheinlichkeit hierfür bis zu einem Alter

von 3,5 Jahren am höchsten ist (Robertson et al. 1988), zeigen die Daten der

vorliegenden Studie, dass regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen mit EEG-

Kontrollen über dieses Alter hinaus wichtig sind.

78

5.5 Zusammenfassende Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass anhand spezifischer

klinischer (HIE, Beatmung, zerebrale Anfälle) und neurophysiologischer

(EEG und AEP) Parameter bereits im Neugeborenenalter eine Beurteilung

des weiteren Entwicklungsverlaufes und des kognitiven bzw. motorischen

Langzeit-Outcomes von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie möglich ist.

Eine Prognoseabschätzung kann insbesondere unter Einbezug vieler

verschiedener neonataler Parameter gelingen. Vorliegende Daten belegen,

dass das Vorhandensein mehrerer perinataler Risikofaktoren das Risiko für

eine Entwicklungsstörung signifikant erhöht. Bei Vorliegen mehrerer

unauffälliger Parameter kann hingegen von einer guten Prognose mit

altersentsprechendem Entwicklungsverlauf ausgegangen werden.

Die Studie belegt außerdem die Notwendigkeit standardisierter

Nachsorgeuntersuchungen in Form von frühen entwicklungsneurologischen

und kognitiven Testungen im Säuglings- und Kleinkindesalter. Schwere

psychomotorische Entwicklungsstörungen können bereits im frühen

Kleinkindesalter mittels Testverfahren wie GES, BSID II oder MüFED

diagnostiziert werden. Da aber leichtere kognitive Funktionsstörungen oder

Teilleistungsstörungen erwiesenermaßen häufig erst zu späteren

Entwicklungszeitpunkten manifest werden, sind Nachsorgeuntersuchungen

im Säuglings- und Kleinkindesalter allein nicht ausreichend und sollten durch

Verlaufsuntersuchungen im Schulalter ergänzt werden.

79

6. Literaturverzeichnis

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89

7. Abkürzungsverzeichnis

ADM Adrenomedullin

aEEG amplituden-integriertes Elektroenzephalogramm

AEP Akustisch evozierte Potentiale

ATP Adenosintriphosphat

BE Base Excess (Basendefizit)

BEL Beckenendlage

BERA Brainstem Evoked Response Audiometry

BSID II Bayley Scales of Infant Development (Zweite Version)

CPAP Continuous Positive Airway Pressure

CTG Cardiotokogramm

dB Dezibel

df Degrees of Freedom (Freiheitsgrade)

DIC Disseminierte Intravasale Gerinnung

EEG Elektroenzephalogramm

Epo Erythropoietin

EQ Entwicklungsquotient

ERC European Resuscitation Council

GES Griffiths Entwicklungsskalen

GG Geburtsgewicht

HIE Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

HIF Hypoxie-induzierbarer Transkriptionsfaktor

ICH Intrazerebrale Hämorrhagie

ICP Infantile Zerebralparese

IQ Intelligenzquotient

IUGR Intrauterine Wachstumsrestriktion

K-ABC Kaufman Assessment Battery for Children

KDR Kinase-insert Domaine-containing Receptor

LR Likelihood Ratio

LT Lebenstag

MDI Mental Development Index

MRT Magnetresonanztomographie

90

MW Mittelwert

ms Millisekunde

MüFED Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik

NO Stickstoffmonoxid

NSE Neuronenspezifische Enolase

PVL Periventrikuläre Leukomalazie

Pzt. Perzentile

SD Standardabweichung

SEP somatosensorisch evozierte Potentiale

SGA Small for Gestational Age

SSW Schwangerschaftswoche

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

ZNS Zentrales Nervensystem

91

8. Danksagung

Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher, Direktor der Kinder- und

Jugendklinik Erlangen, danke ich für die Möglichkeit, meine Dissertation an

seiner Klinik durchführen zu können.

Mein ganz besonderer Dank gilt Frau Prof. Dr. med. R. Trollmann für die

Überlassung des interessanten Themas und die sehr gute Betreuung. Für

ihre fortwährende Unterstützung bei der Erstellung der Promotionsarbeit und

ihre zahlreichen wertvollen Ratschläge und Anregungen möchte ich mich

sehr herzlich bedanken. Stets nahm sie sich Zeit, Probleme zu besprechen

und aufkommende Fragen zu diskutieren. Bedanken möchte ich mich auch

für die Möglichkeit einer Famulatur in der von ihr geleiteten

neuropädiatrischen Abteilung der Kinder- und Jugendklinik Erlangen, in

welcher ich den interessanten Bereich der klinischen Neuropädiatrie näher

kennen lernen durfte.

Herrn Prof. Dr. phil. M. Stemmler danke ich für seine Unterstützung bei der

statistischen Auswertung der Daten.

Des Weiteren danke ich Herrn L. Deiters, der mit der Durchführung der

komplexen entwicklungsneurologischen Testungen einen wesentlichen

Beitrag zur Validität der Studienergebnisse geleistet hat.

Frau C. Günther, Frau J. Kowohl und Frau B. Fleischmann danke ich für ihre

Hilfe bei der Beschaffung der Patientenakten.

Zudem möchte ich mich bei allen Patienten und ihren Eltern bedanken, die

durch ihre Teilnahme an den Nachsorgeuntersuchungen und

entwicklungsneurologischen Testungen die Durchführung der Studie erst

möglich gemacht haben.

Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern, die mir mein Medizinstudium

ermöglicht haben und stets eine große Unterstützung für mich sind.

Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf von ... · gibt es bislang nur wenige Studien. Ziel...

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