DEFINICION Las enfermedades mitocondriales son desordenes

resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo celular

También conocidas como encefalomiopatíasmitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa

MITOCONDRIAS SON ORGÁNELOS CELULARES

UBICADOS EN EL CITOPLASMA

SU FUNCIÓNES LA APOPTOSIS

YLA PRODUCCIÓN DE

TRIFOSFATO DE ADENOSINAQUE ES

LA ENERGÍA UTILIZADA POR LAS CÉLULASPARA REALIZAR SUS ACTIVIDADES

PROCESO DE PRODUCCIÓN DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA

1

CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

2

CADENA TRANSPORTADORA ELECTRÓNICA

3

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

IMAGEN DEL CICLO DE KREBS

matrizcrestas

Espaciointermembranoso

membranainterna

membranaexterna

Ultraestructura mitocondrial

Elongación de Acidos Grasos

Desaturación de A.grasos

Síntesis de fosfolípidos

MAO

Oxidación de Acidos grasos

Ciclo de la Urea

Ciclo Acidos Tricarboxílicos

Metabolismo del mtDNA

Piruvato Deshidrogenasa

Transporte electrónico

Fosforilación Oxidativa

Transporte

fosforilación oxidativa Proceso mediante el cual se obtiene energía ATP en la

célula a través del sistema generador OXPHOS, que está compuesto por 5 complejos enzimáticos proteinlipídicos:

fosforilación oxidativa I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa

II. Succinato – ubiquinona oxirreductosa

III. Ubiquinona – citocromo C oxirreductosa

IV. Citocromo C oxidasa

V. ATP sintetasa

FOSFORILACION OXIDATIVA Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10

(biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína Estas fijadora de cobre.

Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III y complejo IV.

MITOCONDRIAS Funciones en la fisiopatología celular

Regulación intracelular de Ca2+

Termogénesis y control de la apoptosis.

Son los principales generadores de especies reactivas del oxigeno en la célula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estrés oxidativo.

MITOCONDRIAS

Estos orgánulos tienen reproducción intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales.

MITOCONDRIAS Se pueden lesionar

Incremento del Ca citosólico

Estrés oxidativo,

La fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina

La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.

AFECTACION MULTISISTEMICA

ORIGEN MUTACION DEL ADN MITOCONDRIAL

MUTACION DEL ADN NUCLEAR

La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt)

1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es mucho más grande que el del espermatozoide que no contribuye con mitocondrias en la fecundación.

2. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt.

La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial

(ADNmt)

1) Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas.

2) Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear.

- Molécula circular covalentemente cerrada

- Organización génica muy compacta

- Código genético propio

- Semiautónomo

- Codifica únicamente subunidades OXPHOS

(+tRNAs + rRNAs)

Características del

genoma mitocondrial

CONSECUENCIAS

MUTACIÓN DEL ADN MITOCONDRIAL

PROVOCA UN DÉFICIT DE PROTEÍNAS CODIFICADAS

MUTACIÓN DEL ADN NUCLEAR

PROVOCA UN DÉFICIT ENZIMÁTICO

CLASIFICACION Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes

mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones.

Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:

• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.

• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.

Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales La encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y

accidentes cerebrovasculares (MELAS) es uno de los síndromes mitocondriales multisistémicos causado por la falla de las mitocondrias

Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales

Síndrome MELAS

encefalomiopatía mitocondrial

acidosis láctica

episodios parecidos a un accidente vascular encefálico

Su inicio ocurre a cualquier edad.

Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.

Causas de la enfermedad

Esta enfermedad se ha asociado preferentemente con la mutación en la pocision A3243G del ADN mitocondrial (ADNmt) en el gen ARNtLeu(UUR).

El ADNmt mutado se hereda por vía materna y la madre transmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solo sus hijas serán capaces de pasar el MELAS a la siguiente generación

El síndrome se puede manifestar en ambos sexos.

DIAGNOSTICO INMUNO HISTOQUÍMICA DETECTA LA PRESENCIA O AUSENCIA DE PROTEÍNAS

ESPECÍFICAS. PUEDE DESCARTAR OTRAS ENFERMEDADES O CONFIRMAR LA PÉRDIDA DE PROTEÍNAS DE LA CADENA DE

TRANSPORTE DE ELECTRONES.

BIOQUÍMICA MIDE LA ACTIVIDAD DE ENZIMAS ESPECÍFICAS. LA POLAROGRAFÍA MIDE EL CONSUMO DE OXÍGENO EN LAS

MITOCONDRIAS.

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA CONFIRMA APARIENCIA ANORMAL DE LAS MITOCONDRIAS.

NIVELES DE LACTATO O PIRÚVICO

SI SON ELEVADOS PUEDEN INDICAR DEFICIENCIAS EN LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES.

NIVELES ANORMALES DE AMBOS PUEDE AYUDAR A IDENTIFICAR LA PARTE DE LA CADENA QUE ESTÁ BLOQUEADA.

CREATININA MITOCONDRIAL CK EN SUERO PUEDE ESTAR ALGO ELEVADA EN LAS ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES.

PRUEBAS GENÉTICAS

MUTACIONES CONOCIDAS

MUESTRAS DE SANGRE O MÚSCULO TRATANDO DE ENCONTRAR LAS MUTACIONES COMUNES PRIMERO.

MUTACIONES RARAS O DESCONOCIDAS ADEMÁS PUEDE NECESITAR MUESTRAS DE

FAMILIARES, LO CUAL ES MAS COSTOSO Y REQUIERE DE MAS TIEMPO

TRATAMIENTO

Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes:

Mejorar su estado nutricional

Corregir quirúrgicamente y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.

Tratamiento ACEPTORES DE ELECTRONES COENZIMA Q10 VITAMINA K3 IBEDENONA VITAMINA C SUCCINATO

ESTRÉS OXIDATIVO COENZIMA Q10 GLUTATIÓN IBEDENONA ÁCIDO LIPOÍCO MENADIONA TOCOFEROL

VITAMINAS Y COFACTORES

COQ10 ÁCIDO FÓLICO RIBOFLAVINA ACIDO LIPOÍCO TIAMINA CREATINA TOCOFEROL MONOHIDRATO L-CARNITINA

METABOLITOS TÓXICOS DICLOROACETATO COENZIMA Q10 TIAMINA L-CARNITINA BICARBONATO

CONCLUSIÓN

Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad genética y clínica, lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metabólicas que se les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes

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