ENDOTELINA. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO · SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun...

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009

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CAPÍTULO 6. 2da. parte

ENDOTELINA. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO

Endotelína La endotelína-1 (ET-1) es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos, que en un principio

fue considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en

diversos tejidos, incluido el corazón. En

éste se presenta en el endocardio, el

miocardio y el endotelio vascular coronario,

actuando de forma autocrina y paracrina en

los miocitos. También es producida por las

células musculares lisas vasculares[153,154].

Fue aislada por Yanagisawa[155], en

1988. Se forma por el procesamiento de la

preproendotelína-1 (212 residuos

aminoácidos) a proendotelina (Big-ET-1)

por una convertasa de furina. La Big-ET-1 es un péptido de 39 aminoácidos que es clivado por

enzimas convertidoras de la Big-ET (ECE-1) y llevado a ET-1; la ECE-1 es una métalo-

endopeptidasa asociada a la membrana celular[156,157]. Figura 6-7

La familia de las endotelinas está constituida por isoformas de ET nominadas del 1 al 4.Son

péptidos de 21 aminoácidos[158]. La ET-4 es el Vasoactive Intestinal Constrictor (VIC). La ET-1,

isoforma predominante, tiene gran parecido a safarotoxinas, familia de péptidos aisladas del

veneno de las víboras de la familia Atractaspis engaddensis, y es potente vasoconstrictor.

La ECE-1 existe en cuatro isoformas (a,b,c,d). Existen además las ECE-2 y EC-3. Tanto la

ECE-1 como la ECE-2 son homólogas con la endopeptidasa neutral 24.11[159]. La ECE-1 está

ubicada en las CE.

Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el músculo liso y es mediador

de vasoconstricción potente y prolongada. El ETB es vasoconstrictor si está en las CMLV y

vasodilatador si está en el endotelio. A través del ETA se activa la formación de inositol-trifosfato.

Los receptores ETB en las células endoteliales (CE) estimulan la producción de óxido nítrico (NO)

y de prostaciclina (PGI2), e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[160]. Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actúan como receptores de depuración (clearance) para el ET-1[161]. Hay una regulación hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopatía isquémica, provocando una acelerada síntesis del péptido. Se ha encontrado aumento de su concentración en el miocardio en insuficiencia, pero no en la miocardiopatía dilatada donde no se ve aumento de su formación por los miocitos o aumento de densidad de los receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formación de ET-1 por los miocitos[162]. La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptación al estrés dado

que proporciona apoyo inotrópico[163-165] y aumenta la síntesis proteica; pero el exceso de ET-1

GEN DE ENDOTELINA

PREPROENDOTELINA

PROENDOTELINA

ENDOTELINA

ECE

Estimulan: Ang II,Catecolaminas, vasopresina,Fact.crecimiento

Inhibido por PNA,Prostaglandinas, ON

Figura 6-7


120

puede producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocárdica. Las

concentraciones plasmáticas de ET-1 y de Big-endotelína están aumentadas en la IC experimental

y en la humana[158,164,166-172] y guardan relación con la gravedad y el pronóstico[158,171].

Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que

cuando es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II,

vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-β1. También el estrés oxidativo induce expresión de ET-1

en las CMLV[173]. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones

asociadas como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la producción de ET-1

por las CE[174]. Cuadro 6-2. En contraposición se ha visto que el PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la producción de ET-1 por las CE, inducida por trombina[175], por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-γ, disminuye la producción de ET-1 y por ende la hipertensión arterial en experimentos en ratas[176].

Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la ET-1

En la producción de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De

esta forma algunos efectos mitogénicos de la Ang II

podrían estar mediados por la ET-1. Además la ET-1

vascular puede actuar como amplificadora del efecto vasoconstrictor de la Ang II[173]. La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a

través de la producción celular autocrina de ET-1 que a

su vez gatilla la producción de especies reactivas de

oxígeno (siglas en inglés: ROS), que ponen en marcha al

intercambiador Na+/Ca++ (acción reversa), dando como

resultado aumento del inotropismo, como lo ha

demostrado Cingolani y col.[177].

La Ang II y la ET-1 son agentes vasoactivos con acciones multiples sobre los vasos

sanguíneos, mediadas por GPCRs (G Protein Coupled Receptors) y participación de vías de

señalamiento como las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinase), GTPasas pequeñas y

tirosinokinasas[178]. Las MAPKs se vinculan con la contracción, migración, adhesión, crecimiento, diferenciación y sobrevida de CMLV . De las MAPKs las más caracterizadas son la ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases), p38 MAPK, y SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun N-terminal kinases). Para la activación de la MAPK se requiere la kinasa MEK, mientras que para la fosforilación de ERK1/2 se requiere MEK1/2; para SAPK/JNK y p38 MAPK se requiere MEK4/7 y MEK3/6, respectivamente. La activación de las MAPKs depende de c-Src. que es una tirosina-kinasa no receptora (han sido identificadas catorce c-Src). Otros reguladores de MEK incluyen la vía Ras-Raf, que no necesariamente incluye a la c-Src. c-Src regula a la oxidasa NADPH, que interviene en la generación de anión superóxido cuando es activada por la Ang II, contribuyendo a la amplificación del estrés oxidativo inducido por la activación de la MAPK. La Ang II estimula la fosforilación de ERK1/2, SAPK/JNK y p38MAPK por vías dependientes del c-Src (en esa fosforilación está involucrada la vía Ras-Raf), mientras que la ET-1 lo hace por vías independientes del c-Src (también podría ser la vía Ras-Raf)[178].

Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 está involucrada en el desarrollo embrionario, la broncoconstricción, el crecimiento prostático, la carcinogénesis y

funciones gastrointestinales y endocrinas[158]. Produce elevación de la presión arterial y aumenta las concentraciones plasmáticas de

aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP[179]. Es vasoconstrictora, inotrópica

Cuadro 6-2. Factores que inducen liberación de ET-1 o Estrés mecánico o Tensión de roce baja (“shear stress”) o Vasopresina o Angiotensina II o Catecolaminas o Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, Il-

1, IL-2) o Hipoxia o LDL oxidada o Trombina o TGFb o Bradiquinina o Leptina


121

positiva en la rata, en el conejo y en el hurón, pero no en el cobayo o en el perro, y estimulante de

la proliferación de CMLV y de miocitos; también modula la actividad del SRA. Actúa como factor

de crecimiento induciendo hipertrofia. También ejerce funciones reguladoras extra cardíacas,

como se verá más adelante.

Rol de la ET-1 en procesos de fisiopatología fundamentalmente vascular

La ET-1 interviene en la fisiopatología de la HTA, de la hipertensión pulmonar[180] asi como del

IAM. La activación de la PKC favorece la liberación del péptido por las CE[181].

En la HTA esencial se encuentran niveles plasmáticos

normales o ligeramente elevados de ET-1, aunque a nivel

vascular la ET-1 está aumentada en casos de HTA

moderada a severa[182].

La infusión de ET-1 reduce la vasodilatación que se

produce durante handgrip en individuos normotensos

sugiriendo que la ET-1 endógena puede limitar la

vasodilatación inducida por ejercicio en las condiciones en

las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora

está aumentada como en el caso de la HTA esencial[183].

La ET-1 endógena - actuando a través del receptor ETA -

limitaría la vasodilatación periférica en respuesta al

ejercicio en hipertensos esenciales.

Moreau P y col.[184] han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce

hipertrofia vascular. Algunos de los efectos vasculares de la Ang II son probablemente mediados

por la ET-1[185,186]

, a través de un aumento de sensibilidad del miofilamento al Ca++.

En personas sanas la ET-1 aumenta la presión arterial y el VM y produce vasoconstricción en

los territorios pulmonar, miocárdico, renal, esplácnico y esquelético. La ET-1 cumple un papel

fisiológico en la regulación del tono vascular[187].

Rol de la ET-1 en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC)

En pacientes con IC los niveles plasmáticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se

correlacionan con los grados de gravedad[188]; sus receptores, crónicamente expuestos a altas

concentraciones del péptido, podrían estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad

pero, por lo contrario, tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad[189].

Tsutamoto y col.[190] encontraron que la concentración de ET-1 fue considerablemente mayor en

la vena femoral que en la arteria femoral en pacientes con IC con clase funcional II (NYHA),

mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena femoral que

en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extraída en la circulación periférica,

indicando la posibilidad de regulación hacia arriba de sus receptores en lechos vasculares de

miembros inferiores en pacientes con IC severa.

Cuadro 6-3. Acciones de la ET-1

o Eleva la presión arterial o Aumenta concentraciones de

aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A y ANP

o Induce hipertrofia, estimula proliferación de CMLV y de miocitos

o Efecto inotrópico positivo (según especie)

o Vasoconstrictora o Modula la actividad del SRA


122

Sakai, Miyauchi y col.[191] han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del

receptor de la ET-1 mejora marcadamente la sobrevida de ratas con IC crónica. Este efecto

beneficioso se acompañó de mejoría de la función ventricular y hubo prevención de la

remodelación

Kiowski y col.[192] han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentán,

en 24 pacientes con IC crónica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas

con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y

con la resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentán provocó

descenso de la Presión arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurícula derecha y

wedge y aumentó el Indice Cardíaco en un 13,6%, disminuyó la resistencia periférica en un 16,5%

y la resistencia pulmonar en un 33,2%.

En la IC las CE vasculares y los macrófagos parecen ser los sitios principales de síntesis de

ET-1, aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardíacos de corazones con o sin

insuficiencia[193,194]

.

Picard y col.[194]

han confirmado la importancia potencial de la ET-1 en la IC y sugieren que el

aumento de expresión de los receptores de ET-1 en el ventrículo insuficiente contribuye a la

alteración en la contractilidad basal y de la reestructuración miocárdica.

Kobayshi y col.[195]

encontraron en ratas con IC que la concentración de ET-1 estaba

aumentada en mucho mayor extensión en el plasma que en el pulmón. Coligieron entonces una

regulación hacia abajo selectiva de los receptores ETB, pero no de los ETA, en el pulmón con

congestión circulatoria venosa. El aumento de la ET-1 circulante se debería a la regulación hacia

abajo de los receptores ETB con subsecuente menor depuración plasmática del péptido.

El bloqueo crónico de la ET-1 de corazones de ratas normales produce depresión de la

contractilidad y de la relajación, pero, en animales con miocarditis - en los cuales el contenido de

ET-1 cardíaca está elevado - se observa preservación y aumento de la contractilidad y mejor

función diastólica. La conclusión es que la elevación crónica de la ET-1 altera el desempeño

sistólico y diastólico[196]

.

Cowburn, Cleland y col.[197]

investigaron los efectos de la ET-1 exógena sobre la vasculatura

pulmonar en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda: se presentaron cambios

hemodinámicos dependientes de la dosis de la infusión de la ET-1; ascendieron la presión arterial

media y la resistencia periférica, mientras que cayó el Indice Cardíaco; no se presentaron

cambios en la presión media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir

que la ET-1 en infusión causa vasoconstricción sistémica pero no pulmonar.

Wada, Tsutamoto, Fukai y col.[198]

estudiaron : 1) en que extensión la ET-1 endógena afecta la

hemodinamia y el balance fluido y hormonal, a través de los receptores ETA y ETB, en la IC; y 2)

cuales son los beneficios y efectos adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1 sobre

variables cardiorrenales y neurohumorales. Encontraron: a) En los lechos vasculares los

receptores ETA musculares median vasoconstricción, mientras que los ETB endoteliales

vasodilatación, a través de la liberación de NO y de PGI2.. b) Pero los ETB presentes en el músculo


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liso generan vasoconstricción. Además administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de

ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuyó

las presiones cardíacas y los niveles de ANP y aumentó el volumen minuto (VM), la diuresis y

natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-701-1 elevó las presiones cardíacas y

disminuyó el VM, el flujo renal y el nivel plasmático de aldosterona. Ningún antagonista afectó los

niveles de N-A. La conclusión fue que la ET-1 endógena aumenta las presiones cardíacas y la

retención de líquidos a través de los receptores ETA en la IC. Pero la acción vasodilatadora a

través de los ETB es más importante funcionalmente que la acción vasoconstrictora a través de los

mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo selectivo del ETA tiene efectos

terapéuticos potencialmente benéficos.

En la progresión de la IC la elevación crónica de la ET-1 y consecuente activación de la ETA

constituyen mecanismos fisiopatológicos importantes. Spinale y col.[199]

han estudiado los efectos

del bloqueo del receptor ETA sobre la geometría y función ventricular en un modelo experimental

de IC progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatación

cardíaca, falla de bomba con estimulación neurohormonal, y además activación crónica del

receptor ETA, que provoca disminución de la contractilidad. La administración de un inhibidor de la

ETA mejora la contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de

cargas hemodinámicas ventriculares. También se observa que la ET-1 aumenta la resistencia

periférica[166,200]

por vasoconstricción en la circulación coronaria y en la pulmonar, mecanismo que

ciertamente contribuye a la progresión y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores

coronarios son mediados por el receptor ETB[201]

(recordemos que estos receptores producen

vasoconstricción cuando están ubicados en las CMLV, y vasodilatación cuando están en las CE)

Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuantía del incremento de niveles de ET-1

con la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejoraría aspectos

hemodinámicos pero provoca aumento de los síntomas congestivos, como lo ha señalado

Lüscher[158]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminución de la mortalidad sugiere que

algún otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresión de la IC.

En animales de experimentación, durante la fase de transición de remodelación hasta la aparición

de retención de Na+, la expresión de ET-1 está regulada hacia arriba, sin que se observen

evidencias de activación del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la

actividad de renina plasmática y aumento del nivel plasmático de ET-1. Contrastando con el SRA,

en fases precoces de remodelación e IC hay incremento de la activación simpática.

Probablemente en esa fase la ET-1, a través de vasoconstricción, provoca aumento de la Presión

arterial (PA) y regula hacia abajo al SNS y al SRA, quizás por medio de barorreceptores. En esas

condiciones el antagonismo ET-1 puede provocar activación del SRA[201].

Schirger y col.[202] han encontrado en perros, a los que se inducía IC por marcapaseo, que la

ET-1 se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteración estructural a

la presencia manifiesta de IC. La inhibición del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales

experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activación del SRA y

aumento de retención de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excreción de sodio disminuye


124

coincidiendo con aumentos plasmáticos y miocárdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de

la actividad de renina plasmática. Esto sugiere una importante participación del ET-1 en las fases iniciales de la IC. Según los autores la administración oral de un antagonista del receptor

de ET-1, pese a mejorar el VM, no mejora la excreción de sodio y, más áun, tiende a producir

retención del ión.

. El ejercicio máximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se

asocian independientemente con los de ET-1 en reposo[183].

En el riñón la ET-1 actúa como modulador inhibidor de la trasmisión neuroadrenérgica renal a

través de receptores ETB, probablemente por inducción de producción de NO[203,204]

.

En caso de injuria por isquemia/reperfusión[205]

la función cardíaca está deprimida, pese a que

hay producción mas bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto

nocivo de la ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o

por sustancias donantes de NO[206].

En resumen la ET-1 plasmática se encuentra elevada en la IC, siendo mayor su concentración

cuando mas severa es la disfunción[207]

. Su elevación da información pronóstica en el IAM. Es

mejor indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables

(tales como la fracción de eyección y niveles de ANP [158]

. Permite evaluar la respuesta terapéutica

al carvedilol[208,209]

.

Es decir que la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presión arterial

y el flujo sanguíneo en la IC, pero su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al

corazón[210]

, tal como sucede con la vasoconstricción por hiperactividad simpática o por aumento

de Ang II.

Rol del a ET-1 en angiogénesis y procesos inflamatorios

La ET-1 y la ET-3 estimulan la síntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en

CMLV cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia[211]

. Los péptidos actúan a través

de los receptores ETA y ETB, con señalamiento por la PkC. Los péptidos natriuréticos inhiben la

producción de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferación de CE, la cual es

inhibida por ANP. Este sería un novedoso mecanismo de angiogénesis.

Un observación experimental interesante es que la sobreexpresión de ET-1 en ratones

provoca aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopatía

inflamatoria que lleva a la IC y eventualmente a la muerte[212].

Se ha establecido la existencia de correlación entre la inmunoreactividad de la ET-1 circulante y

tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana. Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la

evolución y progresión de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor

firmeza al concepto de intervención de la ET-1 en el desarrollo de inflamación, factor clave en la

aterosclerosis[213].

ACTUALIZACIÓN 2009 La ET-1 participa en la aterogénesis a través de la formación de tejido fibroso e inhibición de la síntesis de NO, con subsecuente alteración de la relajación vascular. Estimula la


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agregación plaquetaria, la expresión de moléculas de adhesión y crecimiento y proliferación de CMLV y fibroblastos. Participa en la inflamación estimulando citoquinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-6 y el NFΚB. Stauffer BL, Westby CM, De Souza CA.: Endothelin-1, aging and hypertension. Curr Opin Cardiol 2008, 23:350–55

Citoquinas Hemos visto a través de capítulos anteriores sobre fisiopatología de la IC que ésta progresa

como resultado de la presencia exagerada de

neurohormonas. Pero también se hacen presentes

las citoquinas, consideradas actualmente como

muy importantes en el desarrollo y progresión del

síndrome[214-219]

.

Estas sustancias autacoides – similares a

hormonas - son moléculas glucoproteicas de

pequeña masa (10-80 kD) secretadas por células

de diversos tejidos en respuesta a distintos estímulos, que ejercen acciones autocrinas y

paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a través de

receptores específicos de superficie. Regulan la diferenciación y el crecimiento de varios tipos de

células. A consecuencia de su activación pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazón y

la circulación, llevando a la progresión de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte

celular. Son liberadas por clivaje de un precursor proteico en la membrana plasmática. La síntesis

de estos precursores es regulada por factores de transcripción, siendo uno de los mas importantes

el Nuclear Factor kappa B (NF-kB)[207]. Dentro de las citoquinas se distinguen a las interleucinas,

que se nombran por la siglas IL, seguidas de un número (IL-1, IL-6 , etc), y otras con

denominaciones vinculadas a su efecto preponderante, como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis

Factor), el GCSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), etc.

Pertenecen a una familia de péptidos dentro de los cuales se encuentran factores de

crecimiento, prolactina, eritropoyetina, TGF-β (Transforming Growth Factor beta) y citoquinas

proinflamatorias. Estos péptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transducción de

señales que regulan síntesis de proteínas y expresión de genes, asi como apoptosis. Se ha

confirmado que las citoquinas están involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser

adaptativas o no en el corazón insuficiente[215].

En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se

acompañan de sobreproducción de radicales libres y de apoptosis miocítica y de CE[216-220].

La hipótesis del papel fisiopatológico de las citoquinas en IC sostiene que la enfermedad

progresa, al menos en parte, como resultado de los efectos tóxicos de cascadas de citoquinas

sobre el corazón y la circulación periférica. No significa que las citoquinas causan el síndrome,

sino que por su exceso llevan a la progresión del mismo[215]. Los efectos dañosos pueden verse en

Cuadro 6-4, propuesta por Mann[217].

En la fisiopatología de la IC intervienen la activación inmunológica y la inflamación. Los

pacientes con IC tienen niveles elevados de citoquinas circulatorias y cardiacas a consecuencia de

Cuadro 6-4. Efectos perjudiciales de los mediadores inflamatorios en IC. (Mann217) Disfunción ventricular izquierda Edema de pulmón Miocardiopatía Reducción de flujo a músculo esquelético Anorexia y caquexia Desacoplamiento con adenilciclasa (experimental) Activación experimental del programa de genes fetales Apoptosis (experimental)


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activación neurohormonal, sobrecarga hemodinámica y activación del sistema inmune secundario

a estrés cardiaco. El TNF-α, la IL-1β, IL-6, IL-8; IL-18 y las MCP-1 (Monocyte Chimiotactic Protein-

1) y MIP-1α (Macrophague Inflammatory Protein-1) contribuyen al desarrollo y progresión de la IC

al promover hipertrofia miocárdica, activar las métalo-proteinasas de la matriz (MMPs), provocar

disfunción contráctil e inducir apoptosis [221]. Las citoquinas se elevan en relación con la gravedad

clínica y hemodinámica. El aumento de mediadores inflamatorios no se acompaña de incremento

de anti-inflamatorios, tales como IL-10. Hay fenómenos inflamatorios en la vasculatura, y en

particular en la circulación coronaria. Con respecto a activación neurohormonal se ve que la Ang II

activa a los leucocitos y favorece la expresión de moléculas de adhesión, y provoca aumento de

ROS (Reactive Oxygen Species), que van a activar al NFΚB. Los linfocitos y monocitos expresan

receptores beta adrenérgicos y su estimulación genera citoquinas probablemente por mayor

producción de AMPc, ligando así catecolaminas en exceso con la activación inmunológica. El

señalamiento colinérgico es antiinflamatorio. Las citoquinas inducen disfunción contráctil al

estimular la producción de NO y esfingosina y activar el complemento.

Hay citoquinas vasoconstrictoras, como la ET-1, y proinflamatorias, como el TNFα, la IL-6 y el

IFN-γ.

Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)

El TNF-α (en el texto a continuación simplemente TNF) es un integrante de la respuesta

inmune general, juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipéptido

trimérico de 17 kDa producido por monocitos y macrófagos, que integra el grupo de las citoquinas

proinflamatorias, juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interferón gamma (IFNγ) .

A bajas concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE,

sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria, y su principal fuente de producción es el

macrófago. También liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, células cebadas, neutrófilos y células

musculares lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a

hipoxia o estimulados mecánicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrófago hace que

la citoquina se exprese en casi todos los órganos[222]. La producción por los miocitos puede

representar un mecanismo perjudicial causante de mala adaptación[223].

Participa en distintos procesos patológicos regulando respuestas inmunológicas e inflamatorias.

Modula el crecimiento y la diferenciación de distintos tipos celulares y tiene propiedades

antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores específicos de la membrana

plasmática : el receptor TNF p55 (TNFR-I ó CD120α) de 55 kD, con alta afinidad, que es el

dominante en el corazón y el receptor TNF p75 (TNFR-II ó CD120β) de 75 kD y baja afinidad,

mediando el primero la inducción de muerte celular y la defensa contra agentes patógenos

mientras que el segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas

actividades en las que ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus

actividades son complejas y en algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo

contribuyen a la apoptosis mientras que cuando ciertos estímulos evocan respuestas leves y de

corta duración de producción de TNF, se observan efectos de protección tisular local[223,224].


127

El TNF fue identificado en 1975 por

Carswell como una endotoxina

causante de necrosis tumoral; diez años

después se aisló una molécula proteica

que fue denominada caquectina. Es

producido como una prohormona de

233 aminoácidos que está anclada en

la membrana celular y que luego es

procesada a un residuo maduro de 157

aminoácidos[225]. Responde a varios

estímulos: lipopolisacárido, virus,

antígenos micóticos o parasitarios, y a

la IL-1. Regula a factores tales como

IL-2, IL-6, PDGF (Platelet Derived

Growth Factor),TGFβ (Transforming

Growth Factor β), ciertos eicosanoides,

PAF (Platelet Activated Factor) y

adrenalina[226]. Las acciones del TNF se

resumen en la Tabla 6-I.

Torre Amione[220] ha señalado una correlación entre niveles de TNF-α y la clase funcional

(NYHA) de IC. No hay correlación entre niveles de TNF con grados de caquexia[225].

Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metabólico,

coagulación microvascular, hipotensión arterial y fiebre[223]. Es citotóxico e induce la síntesis de

colágeno, proteasas, ROS, y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular.

Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como skock séptico, artritis

reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto, y enteritis regional.

En el corazón ejerce efectos inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores (TIMPs) de

las MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos. Tabla 6-I

Todas las células nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de

sintetizar TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y

sobrecarga de presión. El TNF interviene en la reestructuración cardiaca, al producir hipertrofia

miocítica, muerte miocítica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos

inotrópicos negativos son mediados por el NO y por el camino de la esfingomielinasa neutral.

También produce regulación hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproteín

lipasa e interfiere con el metabolismo de la insulina[222]. En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF se expresa en exceso en

el tejido graso, y los anticuerpos contra él mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes

Rask-Madsen y col.[226] han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captación de

glucosa estimulada por insulina así como la función vasodilatadora del endotelio.

Tabla 6-I. Acciones del TNF-α, según Feldman y col.[223].

Desgaste muscular

Coagulación microvascular

Hipotensión arterial

Estimulación proliferación fibroblastos y células mesenquimatosas

Biosíntesis de factores de crecimiento

Biosíntesis de colagenasas, proteasas

Biosíntesis de radicales libres

Biosíntesis de metabolitos del ácido araquidónico

Efectos citotóxicos

Promueve adhesión tumoral, desarrollo nodular, metástasis

Necrosis tisular y apoptosis

Participa en fisiopatología de enfermedades: shock séptico, artritis reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico hemolítico, rechazo de injerto, enteritis regional

Manifestaciones cardiacas (alta concentración de TNF): disfunción ventricular izquierda, edema pulmonar, remodelado de VI, , expresión de genes fetales, miocardiopatía


128

La medición tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la

evaluación de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan

independientemente con el mal pronóstico a corto plazo[224,225].

Dentro de las respuestas al TNF están la inmunoregulación, la regulación transcripcional, la

citotoxicidad y la actividad antivírica[226]. El TNFR-1 es el que mas efectos produce: citotoxicidad,

proliferación de fibroblastos, resistencia bacteriana, síntesis de prostaglandina E2, actividad

antivírica, e inducción de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferación de células T, en la necrosis

dérmica y la resistencia a la insulina.

En un modelo experimental en el ratón de IC (resultante de sobreexpresión de TNF) la

interrupción funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la sobrevida,

mientras que la ablación del TNFR1 atenúa la IC y mejora la sobrevida. El señalamiento a través

de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazón en la fisiopatología de la IC

producida por citoquinas[227].

Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazón en respuesta a sobrecarga

mecánica o injuria isquémica. La pérdida del señalamiento que es mediado por el receptor gp130

o por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular

después de estrés cardiaco agudo, sugiriendo que el señalamiento de la citoquina confiere

respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio[228].

El TNF está aumentado en pacientes con injuria cardíaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina

inestable.

Las evidencias indican que la inflamación juega un papel significativo en la fisiopatología de la

IC aguda. Las citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-1β, IL-1α e IL-6 participan en la

respuesta del huésped y en la reparación de tejidos, promueven remodelamiento ventricular y

disfunción contráctil ventricular, y generan desacople de receptores adrenérgicos miocárdicos. La

expresión en exceso de TNF es causa de miocardiopatía y de muerte prematura. Los pacientes

con IC crónica muestran niveles aumentados de estas citoquinas, que se correlacionan con los

grados funcionales y el pronóstico, aunque esa correlación no se ve en casos de

descompensación aguda. Esto se explicaría porque hay diversos y numerosos mecanismos

neurohormonales en la IC, que entre sus efectos llevan a activación de células mononucleares y

aumento de producción de citoquinas proinflamatorias. Estas citoquinas inducen localmente

disfunción ventricular sin correlacionarse con niveles circulantes de las mismas, con lo cual se ve

que la mayor parte de las citoquinas proviene del miocardio en insuficiencia. Se ha dicho además

que el miocardio en estado terminal de insuficiencia es una fuente de citoquinas proinflamatorias.

Según Chen y col.[229] cuando se descarga al ventrículo por medio de implementos de asistencia

mecánica ventricular se produce una significativa reducción del contenido miocárdico de TNF. Se

sugiere que el TNF es un importante marcador biológico en la IC.

En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial

Infarction)[230] se evaluaron el TNF y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista

del receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos

sanos. Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolución, pero cuando se


129

realizó un ajuste estadístico en base a las características basales y clínicas, el TNFR-1 se mostró

como el único premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-

MB.

La mutación de un gen que contiene la codificación de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede

estar asociada con IC de progresión más lenta. Como consecuencia de la disminución de la

deaminación de la adenosina, los pacientes con una mutación en el gen de AMPD1 pueden

desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomiocítica: estos niveles de adenosina

atenúan la expresión de TNF, retardando de esta forma la progresión de la IC. Es entonces un

mecanismo por el cual, a través de una mutación puntual, se benefician los pacientes[225].

Se ha propuesto el uso de una proteína de fusión del receptor soluble p75 de TNF que bloquea

el efecto del TNF (etanercept). La infusión intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sería

aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III[231]. Sin embargo, estudios con

comparación al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Capítulo

19).

La enzima convertidora del TNF (siglas en inglés TACE) ha sido purificada y clonada como una

desintegrina métaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana.

La TACE está significativamente aumentada en pacientes con miocardiopatía dilatada. El TNF se

expresa en miocitos de pacientes con miocardiopatía dilatada con disfunción ventricular avanzada

y gran volumen ventricular[232].

Para Anker y col.[233]

la endotoxina (lipopolisacárido)

estimula fuertemente la producción de TNF y su liberación

por monocitos y/o macrófagos; su hipótesis sería que el

edema intersticial intestinal por aumento de las presiones

venosas mesentéricas lleva a una absorción aumentada

de endotoxina por mayor permeabilidad intestinal y

traslocación bacteriana, con activación inmunológica del

TNF.

Varios son los mecanismos de acción del TNF, pero uno de los más importantes es la

regulación del metabolismo del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los monocitos se ha

demostrado que los monocitos/macrófagos activados constituyen la principal fuente en la IC. Se

ha observado disminución de la producción por los monocitos de TNF con ouabaína, amlodipina y

amiodarona, asi como con adenosina[234]. Tabla 6-II Comini y col.[235] han demostrado la producción de NOs por los monocitos/macrófagos, en la IC

severa.

En los pacientes con IC hay activación del sistema inmunitario[236], hecho que puede

relacionarse con el deterioro general y el mal pronóstico.

Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazón insuficiente. El TNF es producido en el

corazón insuficiente, pero no en el sano[237]

. La activación del TNFR-1 produce efectos inotrópicos

negativos en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC

Tabla 6-II. Efectos de TNF-α probablemente pro-

catabólicos, según Berry[236] 1. Apoptosis

2. Cardiotoxicidad

3. Activación de factores transcripcionales

nucleares p.ej. NF-kB

4. Inducción de iNOs

5. Aumento de actividad de ROS


130

severa los niveles elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor

mortalidad mejor que los niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.

También es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al

corazón contra la injuria isquémica, al activar la síntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la

expresión de proteínas de shock (Hsp=Heat shock proteins) en los miocitos cardíacos[238] .

Los elevados niveles de TNF circulante y de IL-6 que se observan en la IC avanzada[239,240]

, no

se correlacionan con los niveles de neurohormonas circulantes.

El TNF y la IL-1 pueden inducir disfunción miocárdica por varios mecanismos. La IL-6 y

citoquinas relacionadas participan en la producción de HVI, activando el receptor gp130

(glucoproteína 130). En la IC se observa aumento de la bioactividad de la IL-6 sugiriendo efectos

inflamatorios. También está presente un disbalance entre citoquinas inflamatorias y

antiinflamatorias, predominando marcadamente las primeras. Las anormalidades del sistema de

citoquinas son mayores en los casos mas severos de IC. Ver Figura 6-8.

Munger y col. [240]

no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1α, receptor

soluble de IL-2, o TNF-α en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control,

mientras que la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no

difirieron en las distintas etiologías. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se

correlacionaron significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de

tolerancia de ejercicio. Asi, la IL-6 está significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y

Schreur[241]

han demostrado que la IL-1β suprime rápidamente la corriente de Ca++

por el canal L

en miocitos de rata.

Para Testa y col.[239]

la activación de elementos inmunológicos localizados en el corazón o en la

periferia, o en ambos, pueden promover la liberación de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con

IC por enfermedad isquémica o hipertensión arterial, evaluando la severidad de sus síntomas con

la clasificación funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo máximo

de oxígeno. El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aumentó

significativamente a medida que la clase funcional fue más alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1

beta son más sensibles de activación inmune que los niveles circulantes de TNF-α y de IL-1β.

Para la interacción del TNF con su receptor se requiere neopterín, que es un

metabolito del tetrahidrobiopterín. Las concentraciones de neopterín se correlacionan con los

niveles plasmáticos de TNF y de sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las

clases I y II de la NYHA[242].

Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a

enfermedad coronaria o a hipertensión arterial.

Varios estímulos pueden inducir la producción de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta

pueden a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelación (hipertrofia,

apoptosis), resultando en un fenotipo tipo miocardiopático con dilatación y fibrosis[243]. Ver Figura

6-8 Según Blum y Miller[244]

el TNF-α, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del músculo

papilar, efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibición revertida por la L-arginina,


131

sugiriendo esto la intervención del NO. Además las concentraciones elevadas de TNF se asocian

con caquexia cardíaca y activación del SRA. El TNF aumenta la expresión de la iNOs en macrófagos, CE y CMLV y aumenta la producción

en CMLV de anión superóxido. La citoquina es expresada por las CMLV después de injuria por

balón y en lesiones de reestenosis . La transducción de señales mediada por el TNF que lleva a la

migración de CMLV tiene una dependencia crítica de la activación precoz de la Mitogen Activated

Protein Kinase (MAPK)[245].

En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los

síntomas. Asi, por ejemplo,

cuando el TNF-α es

expresado en

concentraciones

suficientemente altas se

produce disfunción

ventricular izquierda, edema

de pulmón, remodelación

(deformación) ventricular y

miocardiopatía[224]

.

En pacientes con IC

(clase III) el grado de

variabilidad natural de los

niveles circulantes de citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el

TNF. Asi que para asegurar estadísticamente el incremento o cambio de una determinada

citoquina deben considerarse las posibles variaciones de la especie de citoquina y el período de

tiempo durante el cual la citoquina es revisada.

El TNF es entonces una muy importante citoquina que además de las acciones señaladas

puede regular la expresión de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth

Factor), el TGF-β y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), moléculas de adhesión,

citoquinas y MMPs.

Las concentraciones plasmáticas de las moléculas de adhesión se correlacionan con los

niveles de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presión arterial sistólica y

diastólica, el grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmáticas de triglicéridos y tamaño

de partícula de LDL. También hay correlación con el grado de espesor de la íntima carotídea[246].

Los niveles plasmáticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad

en IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad

aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el

“hazard” de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes

con IC severa, durante las fases de descompensación edematosa, y en caquécticos[247,248].

Anker y col.[249] estudiaron 53 pacientes con IC crónica de los cuales 16 fueron clasificados en

"con caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de

Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271

Estímulos de citoquinas----------------

AutoinmunidadSobrecarga mecánica

Infección/endotoxinasIsquemia

LDLox

Citoquinas inflamatorias en IC------------------

TNF-alfaIL-1beta

IL-6Quimioquinas(MCP-1, IL-8)

Procesos celulares---------------------

Alteración señales betaHipertrofia miocitos cardíacos

ApoptosisProducción de colágeno

Procesos cardiacos--------------------

Reducción de contractilidadMiocardiopatía dilatada

Fibrosis

Figura 6-8. Intervención de las citoquinas según Damas[211].


132

gravedad, como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las

concentraciones plasmáticas de factores anabólicos y catabólicos potencialmente importantes. El

grado de activación neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se

correlacionaron estrechamente con la consunción muscular pero no con los marcadores

mencionados de IC. Los pacientes caquécticos mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de

adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF-α (p = 0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05).

El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la testosterona, y los estrógenos fueron similares en

ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se encontró disminuida en los caquécticos (p = 0,02)

Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia frecuentemente con los cambios hormonales

en la IC, más que las medidas convencionales de gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere

que la progresión hacia caquexia se produce si se altera el balance entre anabolismo y

catabolismo.

Distintos tipos de Interleucinas

Las interleucinas son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de

los leucocitos y otros tipos de células. Incrementan la proliferación y diferenciación cellular,

síntesis de ADN, secreción de otras moléculas biológicamente activas y respuestas a estímulos

inmunológicos y/o inflamatorios

Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-α, interleucina-1 (IL-1),

e interferón-γ (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habiéndose

llegado a especular sobre una importante participación de la inflamación en la fisiopatología del

síndrome. Las citoquinas actúan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir

alteraciones estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones está la participación en la

remodelación posinfarto.

La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, células B, fibroblastos, astrocitos,

osteoblastos[250], tiene dos formas, la IL-1α y la IL-1β, que median respuestas inmunes a través de

la producción de prostaglandinas. Produce activación de linfocitos y macrófagos, moléculas de

adhesión y reacción proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos sobre miocitos, CE, macrófagos, y

también sobre células T y B, hepatocitos y neutrófilos. Induce la liberación secundaria de

citoquinas.

La IL-2 es producida por las células T y activa su proliferación; induce producción de citoquinas por las “natural Killer” (NK) y células T, activa citotoxicidad monocítica y en células T y NK[251,252]. Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las células T. La IL-6 es también producida por células B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por células del estroma de médula ósea. La IL-8 por monocitos (también la IL-12 y la IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por epitelio y músculo, La IL-16 por eosinófilos y la IL-18 por hepatocitos[251,252] . Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exógenos como lipopolisacárdido, péptidoglicano, lipoproteína bacteriana y oligonucleótidos, durante las respuestas inflamatorias. Estos receptores activados median señalamientos en respuesta a ligandos exógenos que pueden inducir disfunción cardiaca, pero también pueden ser activados por ligandos endógenos, como la HSP (Heat Shock Protein) y el estrés oxidativo, en miocitos aislados[253]. Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrés físico agudo, influencian la descarga de los nervios simpáticos. La IL-1β produce respuestas fisiológicas que requieren ser integradas en el SNC y el SNS es mediador de las respuestas fisiológicas al estrés ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina modula las respuestas al estrés físico agudo. La IL-6 es expresada por diversas células mediadoras de respuestas inflamatorias e

inmunológicas[243,254], incluyendo a los monocitos/macrófagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.


133

Participa en la fisiopatología de la HV[255]. Se han señalado niveles plasmáticos aumentados de IL-

6 en pacientes con IC[251,252]. En el estudio de Petretta y col.[256] las concentraciones de IL-6

estuvieron elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlación negativa entre niveles

plasmáticos de IL-6 y la Fr.Ey[242].

La familia de la IL-6 está constituida por ella misma y por la IL-11, LIF (Leukemia Inhibitor

Factor), Factor neurotrófico ciliar, oncostatina M y cardiotrofina-1[257]. Intervienen en la

hematopoyesis, inflamación, regeneración neuronal y hepática, desarrollo embriológico y fisiología

cardiovascular. La cardiotrofina sería el nexo entre HTA, HVI e IC. La cardiotrofina se encuentra

elevada en la HTA y en la IC, habiéndose sugerido que es el ligando natural cardiaco de

gp130/LIF. Los genes de cardiotrofina y de gp130 se encuentran aumentados en los ventrículos de

ratas después de infarto de miocardio.

Lommi y col.[258]

encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con síntomas de IC y pobre capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presión venosa. En la IC la IL-6 aumenta en la circulación periférica en relación a la gravedad del cuadro

[259], y se infiere

que el aumento en el plasma de IL-6 está principalmente vinculado a la activación del SNS. Cuando hay altos niveles plasmáticos de IL-6 el pronóstico es peor, siendo entonces un indicador independiente de la Fr.Ey. y de la N-A plasmática, por lo que se deduce que juega un importante papel en la fisiopatología del proceso. MacGowan[260] encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF-α muestra correlación positiva con la presión de aurícula derecha, o sea que ambas citoquinas están elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlación con las alteraciones hemodinámicas. La IL-6 produce efectos inotrópicos negativos, aparentemente debidos a estimulación de la producción de NO[261]. También podrían deberse a estimulación de IL-18 .Controla la secreción hepática de la Proteína C Reactiva (también interviene el TNF y la IL-1)[262]. La presencia de IL-2 en casos de miocardiopatía dilatada con IC severa indica la activación de células T en ese proceso[263]. La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC, mientras que la IL-10 es antiinflamatoria[264]. La IL-18 es conocida también como Factor inductor de Interferón. Es fundamentalmente proinflamatoria, y se la encuentra aumentada en los síndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfunción ventricular asociada[265]. Cuando a las células endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa[266]: 1) Activación de NF-kB quien a su vez induce expresión de IL-1β y de TNF-α; 2) Actividad proapoptótica (aumentan Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activación de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la IL-18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamación miocárdica. Para Ikeda y col.

[267] los niveles proinflamatorios de citoquinas no están elevados en la IC que no está

complicada con caquexia o infección.

Quimioquinas

Las quimioquinas son proteínas de pequeña masa molecular (8-10 kD) que provocan

migraciones de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotácticas para monocitos

y también moduladoras de las funciones de estas células (tales como producción de citoquinas y

radicales libres). Su presencia abona la hipótesis de procesos inmunológicos e inflamatorios

vinculados con la fisiopatología de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , además de la

migración, del crecimiento y activación de leucocitos y otras células[268]. Las quimioquinas juegan

un rol central en condiciones inflamatorias o inmunológicas tales como la injuria por

isquemia/reperfusión, síndrome de distress respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y

tumores malignos. Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y

funcionales[269]. Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC. Damas y col.[270] ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8,

oncógeno-a relacionado con crecimiento, y el péptido epitelial activador de neutrófilos La familia más grande es la de las quimioquinas CC siendo la más característica la MCP-1 (Monocyte

Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, células T y basófilos[268]. Puede inducir disfunción del músculo cardíaco. También favorece la formación de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el


134

incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la proteína inflamatoria de los macrófagos alfa y beta. La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusión y su neutralización disminuye el tamaño del IAM a las 24 hs de reperfusión[269]. Se ha sugerido que la sobrecarga mecánica induce la expresión de quimioquinas que atraen y activan monocitos y macrófagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la fisiopatología de la aterosclerosis.

La familia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C está compuesta por un solo miembro: fractalquina (FK o CX3CL1)[270]. Las quimioquinas inducen quimiotaxis a través de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR)[271]

Estrés oxidativo

Hay abundantes evidencias de que el estrés oxidativo participa en la fisiopatología de diversas

afecciones cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, aterosclerosis e IC. En esas y otras

condiciones se observa aumento de la expresión de anión superóxido y alteración de la función de

regulación vasomotora del endotelio, probablemente debido a la acción inhibitoria del anión sobre

el NO[272].

Se define estrés oxidativo como el disbalance entre producción de las llamadas Especies

Reactivas de oxígeno (ROS = Siglas en inglés) y los mecanismos protectores que los

neutralizan[273]. Los átomos o moléculas que tienen electrones no apareados en su órbita externa

son designados radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que pueden

participar o desencadenar una variedad de reacciones bioquímicas. Las ROS incluyen RL como

el anión superóxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH-); y compuestos como el peróxido de hidrógeno

(H2O2) que pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la mitocondria, a

través de una reducción catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una molécula de O2

adquiere un electrón (se reduce), por activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

(NADPH) oxidasa o de la xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO sintasa y transporte de

electrones y filtrado durante la fosforilación oxidativa en la mitocondria[274-276].

El mas reactivo de los RL es el OH-, que se forma a través de la reacción del H2O2 con metales

(Reacción de Fenton) en condiciones patológicas[274,277]. o de los otros RL entre sí (Reacción de

Haber-Weiss). De los metales que interactúan el mas importante es el hierro y la ubicación de

este último es determinante de la localización de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el

sangrado en el miocardio dañado y la necrosis miocárdica liberan hemoglobina y mioglobina, que

contienen hierro, pudiendo participar en la Reacción de Fenton y formar OH- induciendo injuria

ulterior[276].

Según Griendling y Fitzgerald[277] las ROS más importantes son el NO, el anión superóxido

(O2*), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este último en la

peroxidación lipídica (oxidación de la LDL) y en la nitración proteica. El O2* es convertido en H2O2

por la superóxido dismutasa (SOD) y luego en H2O por la catalasa o la glutatión peroxidasa

(GPO). Nota1

1 . Cuando el NO se mantiene en niveles fisiológicos actúa como un antioxidante, deshaciendo reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo peroxidasas y oxidasas (por nitrosilación). Las reacciones de NO con el anión superóxido, en condiciones basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. O sea que la producción de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante pero a la vez canaliza al NO hacia sustratos de cisteína[91]. A la inversa cuando el NO y el anión superóxido están elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que están destinados. La producción de anión-superóxido en relación con la de ROS puede facilitar la producción de nitrosilación de proteínas en condiciones basales pero la altera en altas concentraciones. La superóxido dismutasa, barredor (scavenger) del anión superóxido cataliza las reacciones de S-


135

Los RL causan en general daño celular. Las fuentes más importantes provienen del trasporte

de electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de ácidos grasos, de las

reacciones del citocromo P 450 y de las células fagocíticas. Pero hay además enzimas capaces de

generar los RL: estos cumplen funciones favorables tales como regulación de la respuesta

proliferativa o participando en mecanismos de defensa. También intervienen en transducción de

señales. Es decir que son beneficiosos o dañosos dependiendo de su concentración y de la

cantidad o eficacia de los mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes

se entra en estrés oxidativo que daña a las moléculas biológicas como lípidos, proteínas y ácidos

nucleicos. Cuando el estrés oxidativo es crónico, como en la inflamación crónica, provoca

incremento del sistema antioxidativo, pero si es agudo no se observa respuesta inmediata

mostrando que es de reacción lenta. Esto teóricamente podría ser compensado con antioxidantes

como las vitaminas C y E[276], aunque las experiencias clínicas son negativas.

El NO, aparte de su acción estimulante del GMPc, interactúa con proteínas a través de la S-

nitrosilación de residuos específicos de cisteína alterando sus funciones, proceso que es facilitado

por el O2* en sus niveles fisiológicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2* interactúa

con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidación lipídica, oxidación

de proteínas y nitración (alterando el acoplamiento excitación-contracción), y activando a las

métalo-proteinasas, participando así en la remodelación[277].

Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como

glucosa-oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en

señalamientos, como el de VEGF, en activación de MMPs y en la regulación de fosfatasas

celulares.

La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima derivada de los leucocitos que produce ácido

hipocloroso y otras ROS, que llevan a la peroxidación lipídica e inhibición de la NOs[278]. La MPO

plasmática está elevada en pacientes con IC, y es liberada durante estados inflamatorios, siendo

por ello su ascenso utilizado como un parámetro de activación leucocitaria y estrés oxidativo; el

ascenso es mayor cuando más avanzada es la IC.

Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en[273]: a)

Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de proteínas que ligan o transportan

iones metálicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar

disponibles para participar en reacciones de RL dependientes de iones metálicos. La transferrina

liga al hierro en estado férrico (Fe3+). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte

Fe²+ en Fe3+. La haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipídicos solubles de membrana , conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimáticas intracelulares. La SOD, que convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas),

que transforma al H2O2 en agua y oxígeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatión

reducido (GSH) en liberar hidrógeno a radicales OH- y H2O2, formando agua. El tioredoxín actúa

como barredor y es protector del miocardio de la isquemia y de tóxicos, y se ha sugerido que

nitrosilación.(De Cap. 6, 1ra, parte, de este Libro). Hare JM, Stamler JS: NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system. J Clin Invest 2005;115:509-17


136

inhibe la aparición de miocarditis al disminuir la oxidación de proteinas y el tráfico de leucocitos.

Además tioredoxín afecta diversos caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de

OH- y de H2O2. También reduce factores de trascripción tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada

a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase) disminuyendo apoptosis[279].

La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de

producción de RL[280-284]. Genera O2* por reducción de oxígeno molecular, y luego es transformado

en H2O2. Esta oxidasa es similar a la oxidasa NADPH fagocítica, la cual consiste en un citocromo

b558; ésta está compuesta por las glucoproteínas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los componentes

citosólicos p47phox, p67phox, p40phox

y la proteína G Rac1/2. La

activación de la NADPH requere

asociación de p47phoxy p67phox

seguida por su envío a la

membrana por la Rac-GTP.

Figura 6-9.

La Ang II interviene en la

fisiopatología de procesos tales

como la IC, la HTA y en la

aterosclerosis, al favorecer la

presencia de estrés oxidativo[284],

La Ang II estimula la producción

de RL, y estos a su vez contribuyen a disfunción endotelial a través de inactivación del NO,

produciendo además liberación de citoquinas proinflamatorias, activación de MAPKs, e inducción

de hipertrofia cardiaca. La célula usa diferentes mecanismos contra el estrés oxidativo. Los principales mecanismos enzimáticos son la SOD, la catalasa y la GPO. La SOD reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de producción de O2* en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anión puede ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La Ang II aumenta la producción de O2*por las CML a través de la NADPH oxidasa. La proteína Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilación de la eNOs y la secreción de NO, y además previene la movilización de la proteína rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de translocar al p47phox hacia el NADPH, favoreciendo la formación de O2* y por ende incrementando el estrés oxidativo[284] . O sea que cuando falta el Akt es mayor la formación de NADPH, y se presenta hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve. Es probable que el envejecimiento se deba a daño de las proteínas y del ADN de las

mitocondrias[285]causado por acumulación de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque

de los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias

producen la mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra más que el del núcleo. Las enzimas

y proteínas que defienden del ataque de estos elementos están ubicadas en el citoplasma. El aumento de producción de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteración

de la relajación endotelio-dependiente, la cual es una característica de enfermedades o estados

tales como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC[286]. El estrés oxidativo y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2 (Extracellular signal-Regulated Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK[287]. La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la protección como en la inducción de apoptosis.

Rac1/Rac2

gp91phox

p67phox

p40phox

p47phox

p22phox

NADPHNADPH

Figura 6-9. Elementos constitutivos de la NADPH


137

Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)

mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el estrés oxidativo en pacientes hipertensos[288].

La infusión aguda de angiotensina causa estrés oxidativo en hipertensos, indicando que el sistema

Renina Angiotensina contribuye al mismo[289].

Se habría demostrado que la Ang II local produce disfunción microvascular cerebral mediada

por el O2*, vía oxidasa NADPH[290].

Laursen y col.[291]

han sugerido que la HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está

asociada a una gran producción del O2* (quien va a impedir la acción vasodilatadora vascular del

NO).

La Ang II provoca una reacción inflamatoria en las células musculares lisas vasculares a través

de estimulación de citoquinas y activación de factores nucleares. La activación inflamatoria de la

pared vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatología de la aterosclerosis[292].

Rajagopalan y col.[293] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles

de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de músculo liso

vascular, debido a un incremento de la producción de O2* vascular.

Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en segmentos aórticos de la rata,

mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto sobre la

producción del RL[294]. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartán o con liposomas

que contengan SOD.

En un estudio de Zhang y col.[295] se empleó Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de

esta forma incrementar la producción de H2O2 en la pared vascular, observándose si aparecían

signos de disfunción vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir ácido hipocloroso

(HOCl), que es muy dañoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajación

dependientes del endotelio. El camino de la MPO podría representar un nuevo mecanismo que

interviene en las vasculopatías vinculadas a procesos inflamatorios.

Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatación (dependiente del endotelio) a

través de liberación de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); también relaja el músculo liso por

hiperpolarización por activación del canal de K+ dependiente del Ca++[296].

En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por estrés oxidativo,

siendo los ROS producidos (durante isquemia/reperfusión) por la monoaminooxidasa (MAO),

enzima responsable de la degradación metabólica de la serotonina, adrenalina y dopamina[297]. El

estrés oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente. Los ROS derivados de los

efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfunción ventricular que acompaña al

síndrome isquemia/reperfusión. La apoptosis de la isquemia/reperfusión también se vincula – por

medio de los ROS - con la acumulación de la ceramida (perteneciente a la familia de los

esfingofosfolípidos, resultante de la unión amídica de ácido graso y esfingosina), a través de la

inhibición de la esfingosina kinasa. La ceramida es proapoptótica. Quiere decir que este aumento

de apoptosis podría ser evitado con tratamiento antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio

de la esfingosina kinasa-1 (siglas en inglés SphK-1).


138

La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por la

esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando

esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del

crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y sobrevida celular.

El estrés activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que

factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y por ende supresión

de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el “reóstato

esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos caminos de direcciones opuestas factor

determinante del destino celular[298].

En la obesidad se observa mayor expresión de la oxidasa NAD(P)H oxidasa-p47phox más

evidencias de estrés oxidativo endotelial, con regulación hacia arriba de enzimas antioxidantes y

de eNOs. También parecen estar elevados la ET-1 y el NFΚB. Esos mecanismos explicarían la

relación de la obesidad con la aterosclerosis[299].

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