Eje hipotálamo- hipófisis- ovario (HPG axis)

Unidad hipotálamo-hipófisis Integra información externa (luz, temperatura, etc.)

e interna (glucosa, osmolaridad, etc.) Mantiene homeostasis fisiológica al cordinar:

Respuesta endócrina Respuesta autonómica Respuesta de comportamiento

Sincroniza fisiología neuroendócrina escencial para fisiología ovárica y reproductiva

Hormonas principales del eje HPG: GnRH - FSH - LH - Estradiol Progesterona - Inhibina - Activina Follistatina

Hipotálamo

Piso del tercer ventrículo, debajo del tálamo Base del cráneo 10g (cerebro 1400g) Células altamente especializadas con

características de neuronas y células endócrinas

Neuronas productoras de GnRH se encuentran en el nucleo arcuado (infundibular) y el área preóptica

El ciclo menstrual depende directamente de cambios en el patrón de neurotransmison y neuropéptido liberado por el hipotálamo al sistema porta

Se comunica con la hipófisis anterior para secretar péptidos

Flujo retrógado para control de contrarregulación por medio de hormonas pituitarias

Fisiología

Establecimiento del ciclo menstrual= 5 años post-menarca

Las mujeres entran en el “reproductive prime” Máximo potencial reproductivo Eje hipotálamo- hipófisis- ovario funcional y

maduro Regula fisiología ovárica y ciclicidad menstrual

Neuronas GnRH Se originan de la placa olfatoria a nivel

embrionario y migran hasta el área preóptica y al núcleo infundibular del hipotálamo

1000-3000 neuronas Red compleja de interacciones con otros

sistemas de neurotransmisores que modulan la liberación de GnRH y la activación neuronal

Sistemas de neurotransmisores responsivos a estradiol y factores de crecimiento

Liberación de GnRH al sistema porta hipofisiario a través del tracto tubero-infundibular

Axones de neuronas GnRH terminan en capilares que drenan a capilares porta

Conecta al hipotálamo con la hipófisis anterior (adenohipófisis o pituitaria anterior)

Concentración pico de GnRH 2ng/ml 10 aminoácidos Vida media 2-4 minutos No medible fuera del SNC Vida media de LH 10-15 veces mayor Cada pulso medido en sangre periférica tiene

relación 1-1 con pulso hipotalámico de GnRH

In the transgenic mice used by Dr Rebecca Campbell’s team, GnRH neurons in the brain give off a green fluorescent glow.http://www.sciencelearn.org.nz/Contexts/Exploring-with-Microscopes/Sci-Media/Images/The-shape-of-GnRH-neurons

Periodicidad y amplitud del ciclo crítico para reproducción

Lleva a secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales, maduración de gametos y ovulación

GnRH regula una expresión máxima de su receptor con pulsos de 60-90 minutos (self-priming)

Menos pulsos = disminución de secreción de gonadotropinas por inadecuada estimulación

Más pulsos = regulación a la baja de receptores y baja producción de gonadotropinas

Pubertad= baja frecuencia de pulsos (inactividad relativa con activación nocturna)

Adultos= amplitud de pulsos (GnRH-LH) aumenta conforme al ciclo

Frecuencia pulsatil de LH: Fase folicular temprana = 90 min Fase folicular tardía = 60 min Fase lutea temprana = 100 min Fase lutea tardía = 200 min

Ciclos menstruales nomales dependen de mantener amplitud y frecuencia adecuadas

Frecuencia rápida favorece secreción de LH, frecuencia lenta favorece secreción de FSH

Control de secreción de GnRH es regulado por efectos de retroalimentación de esteroides gonadales

Retroalimentación negativa previene el crecimiento de múltiples folículos

La positiva es necesaria para el pico de LH y la ovulación

Moduladores neuroendócrinos

- Catecolaminas - Opioides - Neuropéptido Y

- Hormona liberadora de corticotropina

- Prolactina - Esteroides gonadales

Staining Neuropeptide Y in rat brain tissue section by IHC-FoF

Anti-Neuropeptide Y antibody (ab30914)

http://www.abcam.com/Neuropeptide-Y-antibody-ab30914.html

Proopiomelanocortina- Precursos polipéptido de 241 aminoácidos

- 8 potenciales sitios de corte enzimático

- 10 péptidos activos

- Inicialmente se divide en ACTH y lipotropina beta

- Lipotropina beta puede dar:• Hormona estimulante de melanocitos (alpha, beta

y gama)

• Encefalina (receptores opioides)

• Endorfinas mu, beta y gama (receptores opioides)

- Opioides suprimen liberación de GnRH

Adenohipófisis

- 6 clases mayores de células

• Somatotropos 40-50% (hormona de crecimiento)

• Lactotropos 14-25% (prolactina)

• Corticotropos 10-20% (hormona adenocorticotropa)

• Tirotropos 5% (TSH)

• Gonadotropos 10% (FSH, LH)

• Células foliculoestelares

Gonadotropinas pituitarias- FSH, LH superfamilia de hormonas glicoprotéicas

heterodiméricas

- Unión no covalente de unidad alfa (constante) y beta (variable

- Unidad alfa 92 aminoácidos, cromosoma 6p21

- Lh y FSH se unen a receptores transmembrana acoplados a proteína G

- Mutaciones en cadena beta o receptores puede generar pubertad precoz, amenorrea primaria o infertilidad

- Niveles gestacionales pico a las 28 semanas. Al año de vida son indetectables hasta inicio de pubertad

FSH

- 29000 Da.

- Gen para subunidad beta en cromosoma 11p13

- Unidad beta tiene 111 aminoácidos, 5 residuos de ácido ciálico, 2 sitios unidos a asparagina de glicosilación

- Estradiol circulante disminuye la vida media y aumenta afinidad por receptores (menos residuos de ácido ciálico)

- Más residuos = menos afinidad y vida media alargada

LH- Unidad beta con 121 aminoácidos

- El componente oligosacárido especifica la vida media (20-30 min)

- Residuo Gal-N-Ac sulfato permite rápido reconocimiento y metabolismo hepático

- Mutaciones en subunidad beta se asocia con infertilidad primaria, pubertad precoz en hombres

- Se han identificado en síndrome de ovario poliquístico

Prolactina- Transcripción regulada por gen Pit-1. También

regula GH y TSH

- Función primaria es lactogénesis

- También se sintetiza en el útero, se cree tiene que ver con la implantación

- Función fuera de embarazo y lactancia desconocidos

- Estudios sugieren que puede jugar un papel importante en la secreción de gonadotropinas

- La hiperprolactinemia inhibe secreción de GnRH, disminuye pulsos de LH.

Esteroides

- Se dividen en 3 grupo dependiendo del número de carbonos

- 21 carbonos = progestinas, glucocorticoides y mineralocorticoides

- 19 carbono = andrógenos

- 18 carbonos = estrógenos

- Esteroides sexuales se sintetizan en gónadas, glándulas adrenales y placenta

- Colesterol como principal sustrato

- Los tejidos (excluyendo la placenta) sintetizan colesterol a partir de acetato

- 17 hormonas implicadas en la producción hormonal

- Ocurre principalmente en el REL de células esteroidogénicas

Fuentes

- Cary Dicken, Marie Menke, Genevieve Neal-Perry. The Hypothalamic- Pituitary- Ovarian Axis. Amenorrhea, a case-based clinical guide, Springer Science and business media, 2010

- Hoffman BL, Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, Bradshaw KD, Cunningham FG, Calver LE. Chapter 15. Reproductive Endocrinology. In: Hoffman BL, Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, Bradshaw KD, Cunningham FG, Calver LE, eds. Williams Gynecology. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 201

- Carroll TB, Aron DC, Findling JW, Tyrrell B. Chapter 9. Glucocorticoids and Adrenal Androgens. In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 201

- Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. Chapter 22. Reproductive Development & Function of the Female Reproductive System. In: Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL, eds. Ganong's Review of Medical Physiology. 24th ed. New York: McGraw-Hill; 2012

- Weil P. Chapter 41. The Diversity of the Endocrine System. In: Bender DA, Botham KM, Weil PA, Kennelly PJ, Murray RK, Rodwell VW, eds. Harper's Illustrated Biochemistry. 29th ed. New York: McGraw-Hill; 2011