静脉血栓栓塞的临床试验和困境: 如何利用真实世界研究数据?www.medscape.org/roundtable/noacs-vte-realworld

静脉血栓栓塞的临床试验和困境: 如何利用真实世界研究数据?

Jan Beyer-Westendorf，医学博士: 大家好。我是Jan Beyer-Westendorf，德国德累斯顿大学医院的副教授。欢迎参加我们的讨论，讨论的主题是：静脉血栓栓塞的临床试验和困境: 如何利用真实世界研究数据?

讨论小组成员

今天在巴塞罗那举行的欧洲心脏协会（ESC）会议上，与我一起讨论的有意大利瓦雷泽大学医院内科副教授Walter Ageno。欢迎Walter。

Walter Ageno，医学博士:谢谢，Jan。

Beyer-Westendorf医学博士: 这是安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学内科与生物化学教授，同时也是血栓形成与动脉粥样硬化研究所执行主任Jeffrey Weitz。欢迎，Jeff，同时也欢迎我们的听众。

Jeffrey I Weitz，医学博士，加拿大皇家内科医师学院院士，美国内科医师学院院士: 谢谢，Jan。

静脉血栓栓塞(VTE)的临床试验和困境:

如何利利⽤用真实世界研究数据?

主持人 Jan Beyer-Westendorf，医学博士 副教授德累斯顿⼯工业⼤大学卡尔·古斯塔夫·卡鲁斯⼤大学医院德国德累斯顿市

讨论⼩小组成员 Walter Ageno, 医学博士, 科研博士 内科副教授瓦雷雷泽⼤大学医院瓦雷雷泽,意大利

Jeffrey I. Weitz，医学博⼠士，加拿⼤大皇家内科医师学院院⼠士 医学及生物化学教授⻨麦克⻢马斯特⼤大学加拿⼤大安⼤大略略省汉密尔顿市

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课程目标

Beyer-Westendorf医学博士: 在这个课程中，我们将讨论静脉血栓栓塞治疗中的真实世界研究数据与随机临床试验数据对比，并了解静脉血栓栓塞患者的真实世界研究数据的意义。

Jeff，可以给我们简要介绍静脉血栓栓塞的全球状况吗？

静脉血栓栓塞在全球范围内是导致死亡的主要原因[1-3]

Weitz医学博士: 全世界每四例死亡中，就约有一例是血栓导致的。静脉血栓栓塞是继心肌梗塞和中风后的第三大血管性死亡原因。我们估计，在欧洲，每年有超过五十万人死于静脉血栓栓塞，美国每年有超过十五万人死于静脉血栓栓塞。

非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOACs）的静脉血栓栓塞临床试验[4-11]

Beyer-Westendorf医学博士: 我们现在有证据表明NOACs在治疗阶段的安全性和有效性，这是在几项大规模临床试验中确立的。对于阿哌沙班，我们有AMPLIFY和AMPLIFY-EXTENSION研究。对于达比加群，我们有RE-COVER研究、RE-SONATE和RE-MEDY研究。对于利伐沙班，我们有EINSTEIN-DVT、EINSTEIN-PE和EINSTEIN CHOICE研究。对于依度沙班，我们有Hokusai-VTE研究。

Walter，我们有临床试验的证据。那我们有哪些真实世界研究证据呢？

课程⽬目标

• 增加以下相关知识• 静脉⾎血栓栓塞的真实世界研究数据和随机临床试验数据的对⽐比

• 对临床的启示

• 该项⽬目将讨论被批准在美国使⽤用的药品的超适应症用途

a.RaskobGE,etal. ArteriosclerThrombVascBiol.2014;34:2363-2371;b.CohenAT,etal. ThrombHaemost.2007;98:756-764;c.GouldMK,etal.Chest.2012;141(suppl):e227.

静脉血栓栓塞在全球是一个导致死亡的主要原因 • 全世界每四例例死亡中，就有⼀一例例是⾎血栓导致的[a]• 欧洲每年有>500,000例例死因是⾎血栓导致的[b]•  美国每年有150,000到200,000例例死因是⾎血栓导致的[c]

⾮非维⽣生素K拮抗剂类⼝口服抗凝剂(NOACs): 静脉血栓栓塞(VTE)的临床试验

阿哌沙班•  AMPLIFY、[a]AMPLIFY-EXT[b]

达比加群•  RE-COVER、[c]RE-SONATE、RE-MEDY[d]

利伐沙班•  EINSTEIN-DVT、[e]EINSTEIN-PE、[f]EINSTEINCHOICE[g]

依度沙班•  Hokusai-VTE临床试验[h]

a.AgnelliG,etal. NEnglJMed.2013;369:799-808;b.AgnelliG,etal. NEnglJMed.2013;368:699-708;c.SchulmanS,etal. Circula=on.2014;129:764-772;d.SchulmanS,etal. NEnglJMed.2013;368:709-718;e.EINSTEINInves]gators,etal. NEnglJMed.2010;363:2499-2510;f.EINSTEIN-PEInves]gators,etal. NEnglJMed.2012;366:1287-1297;g.WeitzJI,etal. NEnglJMed.2017;376:1211-1222;h.Hokusai-VTEInves]gators,etal. NEnglJMed.2013;369:1406-1415.

Ageno医学博士: 是的，我们现在确实有临床试验的证据，许多大型临床试验已经完成了。 我们现在有药物可以使用。 在3期临床试验之后，我们绝对需要从4期临床试验中获得进一步的证据。我们确实有所有这4种药物用于房颤的大量数据，但对于静脉血栓栓塞，我们才刚刚开始看到新的数据。

真实世界研究数据[12-16]

我们有一些正在进行或最近刚完成的注册研究或观察性研究。第一个发表的是XALIA研究，是关于利伐沙班的研究，它是第一个被批准用于治疗静脉血栓栓塞的直接口服抗凝药物。XALIA有一个类似的研究，XALIA EL是一项在世界不同地区进行的研究，最近也快完成了。

我们有GARFIELD-VTE注册研究，这是一个涉及五大洲的全球性注册研究，因此对直接口服抗凝剂的临床应用情况进行了非常广泛的观察。这不是单一药物的研究，而是对所有药物的研究，其中当然包括传统的标准治疗。

我们有RIETE注册研究，这是一个正在进行的注册研究，它多年前从西班牙开始进行，其后在世界许多其他国家进行。一开始研究使用华法林治疗的患者。现在也纳入使用直接口服抗凝剂（DOACs）的病人。我们还有一些其他的研究项目。一些是全国性的。 一些是全球性的。

Beyer-Westendorf医学博士: 您能给我们简单介绍一下XALIA数据吗?

XALIA[12]

Ageno医学博士: XALIA是第一个被提交和发表的研究。 XALIA开始的时候，利伐沙班才刚开始使用。非常好奇医生如何使用这些新药治疗患者，也因为利伐沙班是第一种可以使用的所谓单一药物疗法，不需要肝素引导。

XALIA，我们的目标是收集接受利伐沙班治疗的患者的资料，当然还有一些接受标准治疗的患者的资料；首先要看哪些患者接受新药治疗，当然还要评估利伐沙班的有效性和安全性，并对所有患者进行至少一年的随访。我们在大约3年的研究中观察到，医生一开始是谨慎的，我认为这是可以理解的。他们将利伐沙班用于年龄较小的患者、病情较轻的患者，正如您所料，还有极少数患有癌症的患者。

最终，在XALIA研究中用利伐沙班治疗的患者人群与EINSTEIN研究中的入选人群非常相似。

a.AgenoW,etal. LancetHaematol.2016;3:e12-e21;b.ClinicalTrials.gov.NCT02210819(临床试验注册号);c.ClinicalTrials.gov.NCT02155491(临床试验注册号);d.WeitzJI,etal. ThrombHaemost.2016;116:1172-1179;e.RIETE网站.

真实世界研究数据

•  XALIA、XALIA-LEA[a,b]•  GARFIELD-VTE注册研究[c,d]•  RIETE注册研究[e]

EINSTEIN-DVT 和 XALIA: 结果[8，12]

我们观察到的是，XALIA以真实医疗实践中的人群为研究对象，该人群在年龄和合并症方面，与EINSTEIN的入选人群相似，而XALIA在结果、复发性静脉血栓栓塞和出血事件方面，确实证实了EINSTEIN的结果，而EINSTEIN是一个3期临床试验。这是第一个重要信息; 非常具有可比性的结果; 非常明确地确认了EINSTEIN的结果。

我们还计划将利伐沙班组的结果与标准医疗组中的结果进行比较。需要非常谨慎地对待这些比较。我认为研究的主要结论能支持EINSTEIN的结果。

治疗之间的比较是困难的，因为接受标准治疗的患者病情更重、年龄更大。我可以说的是，当进行倾向评分匹配以试图使2个人群更加相似时，利伐沙班组的复发事件和出血发生率非常低，没有统计学显著性差异。我认为这是你可以得出的唯一结论。XALIA真的是一个非常好的研究，能确认有效性和安全性。

比较临床试验与真实世界研究

Weitz医学博士: Jan，你比任何人都更了解，正如你所说，真正重要的是，我们获得真实世界研究数据，从而了解到这些药物在社区医疗环境中的表现。在我们设定严格纳入和排除标准的随机临床试验条件下，一方面，我们非常密切地随访监测患者。我们想看看在社区医疗环境中会发生什么。在真实世界研究方面，XALIA研究的好处是，这是一项前瞻性队列研究，但患者被密切随访监测，并由中央判定委员会判定出血、复发性静脉血栓栓塞和死亡等终点。

它更像是一项临床试验，但却纳入了现实医疗环境下的患者。就各种类型的真实世界研究而言，您已经有这项包括判定终点的前瞻性队列研究。这可能是最高级别的证据。我们有注册研究。我们拥有所有这些回顾性结论、数据库分析。

Beyer-Westendorf医学博士: 你是指真实世界中最高级别的证据吗？

Weitz医学博士: 是，在真实世界中。我在说随机临床试验给你最好的信息。当我们看真实世界研究数据时，我们也必须考虑证据的水平。XALIA是一个严谨的真实世界研究。其大出血率和复发率与EINSTEIN-PE和EINSTEIN-DVT研究相似。这让我们确信，即使在范围更广泛的社区医疗环境中，利伐沙班的表现将会与其在临床试验中的表现相一致。

Beyer-Westendorf医学博士: 我同意。 这是一个确认研究，它具有真实世界研究证据的局限性，因为患者对每个药物的选择不同，您不可能在现实医疗环境中进行药物之间的对比。Jeff，GARFIELD-VTE注册研究怎么样?

#

EINSTEINInves]gators,etal. NEnglJMed.2010;363:2499-2510;AgenoW,etal. LancetHaematol.2015;3:e12-e21.

EINSTEIN-DVT 和 XALIA: 结果

特点EINSTEIN-

DVT XALIA

年年龄（岁） 55.8 57.3

男性,% 57.4 54.5

曾患静脉血栓栓塞,%

19.4 24.1

基线期活动性癌症,% 6.8 5.6

已知的⾎血栓形成倾向,%

6.2 6.0

0.8

2.1

0.7

1.4

0

0.5

1

1.5

2

2.5

大出血 复发性静脉⾎血栓栓塞

发⽣生率,占病人的%

EINSTEIN-DVT XALIA

a.AgenoW,etal. LancetHaematol.2015;3:e12-e21;b.EINSTEINInves]gators,etal.NEnglJMed.2010;363:2499-2510.

⽐比较临床试验与真实世界研究

• 真实世界研究数据对于了了解这些药物在社区医疗环境中的表现⾮非常重要

• 临床试验具有严格的纳⼊入和排除标准，患者处于⾮非常严格的随访监测之中

•  XALIA是⼀一项前瞻性队列列研究;患者被密切随访监测，并由中央判定委员会判定出⾎血、复发性静脉⾎血栓栓塞和死亡等终点–  它更更像是⼀一项临床试验，但治疗的是真实医疗环境下的患者–  其大出血率和复发率与EINSTEIN-PE和EINSTEIN-DVT研究相似[a,b]–  这让⼈人更更确信，即使在范围更更⼴广泛的社区医疗环境中，利利伐沙班的表现将会与其在临床试验中的表现相⼀一致

GARFIELD-VTE[15]

Weitz医学博士: 正如Walter所说，GARFIELD-VTE注册研究是一个大型的全球性注册研究。其目标是在几年的时间内，在两个连续队列中纳入5000名确诊的静脉血栓栓塞患者。纳入工作进行得非常快。

GARFIELD-VTE: 患者人群[17]

纳入近11,000名患者。有些患者被排除，因为他们没有确诊的静脉血栓栓塞。研究将追踪患者的初始治疗、长期治疗、延长治疗、治疗方法、治疗结果、以及出血情况、死亡原因、复发性VTE等信息，了解这几年病程中的血栓形成后综合征、经济影响、地域差异，所有这些信息都将被记录在这个注册研究中。注册研究仍在进行中。这些患者已经被纳入研究系统。 现在几乎所有病人已经被随访了6个月。这是我们目前所处的阶段。

Beyer-Westendorf医学博士: 您能告诉我们GARFIELD目前的治疗模式吗?

WeitzJI,etal. ThrombHaemost.2016;116:1172-1179.

GARFIELD-VTE: 一个前瞻性全球性疾病 注册研究

设计•  独⽴立学术研究计划•  28个国家10,878例例新确诊的静脉⾎血栓栓塞患者•  随机选择可代表该国静脉⾎血栓栓塞医疗环境的研究中⼼心

•  连续⼊入选未经筛选的潜在患者•  ⻓长期随访(至少3年)•  两个连续队列列研究，共5000患者

审查要求•  10%的电⼦子病例例报告表与原始资料料对⽐比，以进⾏行行审查

•  所有的数据更更改都有电⼦子审查记录•  重要的参数将接受额外的审查•  遵守赫尔⾟辛基宣⾔言

资格评估(n=11,842)

分析日期:2017年4月24日数据由HaasS.ISTHBerlin提供。2017年7月。

GARFIELD-VTE: 患者人群

癌症病史

(n=662;6.2%)

没有癌症

(n=9034;84.6%)

活动性癌症

(n=981;9.2%)

确诊患静脉⾎血栓栓塞的患者⼊入选⼈人数(n=10,677)

筛选后被排除(n=964)•  患者拒绝参与研究(n=444)•  不不符合研究⽅方案所规定的纳⼊入/排除标准

(n=459)•  签署知情同意书之前已死亡(n=61)

GARFIELD-VTE: 在确诊前后30天内的抗凝治疗模式[17]

Weitz医学博士: 是的，我认为这非常有趣。虽然有两个连续队列，但我们观察到，与第一个队列相比，第二个队列的治疗模式发生变化，因为医生对使用NOAC更为自信。这两个队列的病人入选工作都很快完成，两队列之间没有太多的时间差。两个队列之间的治疗更多的是相似，而不是不同。

总体而言，约有50％的患者接受了NOAC治疗。在这部分患者中，其中一半人从一开始就获得了NOAC的治疗，而另外约一半的人在开始时接受了肠外抗凝剂的导入治疗后，也获得了NOAC的治疗。而在其他50％的患者中，有一些患有癌症的患者，他们会使用低分子肝素，而其他人则使用维生素K拮抗剂。

Beyer-Westendorf医学博士: 他们的静脉血栓栓塞的临床表现有什么区别吗？我们是假设患者只有深静脉血栓形成或血栓栓塞吗？

GARFIELD-VTE: 初始治疗模式 ─ 取决于静脉血栓栓塞的部位[17]

Weitz医学博士: 很好的问题。我们看到的是，医生使用NOAC更加自信，特别是给深静脉血栓(DVT)患者直接使用NOAC。如您所料，如果肺栓塞患者使用NOAC，则其中较大比例的患者先连续数天使用低分子肝素作为过渡治疗，然后再转为NOAC。

Beyer-Westendorf医生: GARFIELD研究有结果数据出来了吗?

Weitz医学博士: Walter，您能不能告诉我们目前所掌握的6个月数据?

分析日期:2017年4月24日。数据由HaasS.ISTHBerlin提供。2017年7月。

GARFIELD-VTE: 在确诊前后30天内的抗凝治疗模式

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

病人的百分比，

%

N=9111

仅使⽤用维⽣生素K拮抗剂(5.3%)

仅使⽤用NOACs(25.9%)

肠外抗凝剂+NOACs(25%)

肠外抗凝剂+维⽣生素K拮抗剂(29.2%)

仅使⽤用肠外抗凝剂(14.6%)

*深静脉血栓包括手臂和腿部、腔静脉和非典型部位的血栓形成。数据由HaasS.ISTHBerlin提供。2017年7月。

GARFIELD-VTE: 取决于静脉⾎血栓栓塞部位的初始治疗模式

1315.6

29.9 28.8

33.5

19.819.1

30

4.5 5.8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

肺栓塞/深静脉栓塞(n=3468) 仅有深静脉⾎血栓*(n=5643)

患者

(%)

仅使⽤用肠外抗凝剂 肠外抗凝剂+维⽣生素K拮抗剂 肠外抗凝剂+NOACs 仅使⽤用NOACs 仅使⽤用维⽣生素K拮抗剂

GARFIELD-VTE: 基线期特征[18]

Ageno医学博士: 最近在ISTH大会上报告了来自GARFIELD的第一批数据，我们主要介绍了有关基线期特征的结果。

GARFIELD-VTE: 0-6 个月的结果[19]

我们还介绍了一些来自这6个月随访的初步结果。当然，我们正在对招募的病人进行随访。我认为头6个月的第一批数据，总体而言非常不错。大出血的首次发生率相当低。我们没有观察到我们的队列研究有出血过多，而静脉血栓复发率和我们预计的差不多。

到目前为止，死亡率约为10％。我认为这在一个未经筛选的大型人群中非常正常。我认为第一批的这些数据确实表明，我们真的在观察非常具有代表性的真实世界的人群。这是我预期的。

GARFIELD-VTE: 静脉血栓栓塞后6个月内的死因[19]

Weitz医学博士: 在死亡患者中，大约一半的死亡是与癌症相关的死亡，正如您所预料，如其他研究中所看到的。

Beyer-Westendorf医学博士: Jeff，我认为这是很重要的一点。你能告诉我们更多关于GARFIELD的癌症人群吗？

数据由KakkarAJ提供。ISTHBerlin.2017年年7⽉月。

GARFIELD-VTE: 基线期特征 •  37.5％的患者至少有1个短暂性诱发危险因素（⼊入选临床试验前3个月内）

不同原因,% n=10,677外科⼿手术 12.5⼊入院治疗 12.0肢体外伤 7.8急性疾病 5.6⻓长途旅⾏行行 4.9女性患者,% n=5300怀孕 3.6⼝口服避孕药 9.9激素替代治疗 2.7

主要终点 事件发⽣生率,/100⼈人-年年(95%置信区间)

全因死亡 9.7(8.8,10.6)

复发性静脉⾎血栓栓塞 3.6(3.1,4.2)

⼤大出⾎血 2.2(1.9,2.7)

次要终点

任何出⾎血 13.6(12.5,14.7)

⼼心肌梗死 0.9(0.7,1.2)

中⻛风/短暂性脑缺⾎血发作 0.8(0.6,1.1)

数据由TurpieAGG提供。ISTHBerlin.2017年7月。

GARFIELD-VTE: 0-6个⽉月的结果

死因,% N=460

与肿瘤相关 54.3

⼼心脏 7.0

静脉血栓栓塞相关性事件(包括肺栓塞) 4.8

出血 3.3

卒中 1.1

其他 17.8

未知原因 11.7

GARFIELD-VTE: 静脉血栓栓塞后6个月 内的死因

分析⽇日期:2017年年4⽉月24⽇日。数据由TurpieAGG提供。ISTHBerlin.2017年年7⽉月。

GARFIELD-VTE: 诊断后的前30天内的抗凝治疗[20]

Weitz医学博士: 在注册研究中的10%的病人有活动性癌症。事实上，这些患者在确诊患有血栓形成时，正在接受癌症治疗。这些患者的情况很值得关注。是的，肠外抗凝剂比口服抗凝剂使用的频率更高。仍有约25％的患者接受了NOAC治疗，其中一些人在开始时使用一些肠外抗凝剂治疗作为过渡，而另一些人则直接用NOAC治疗。

尽管该指南建议我们在患有活动性癌症的VTE患者中使用低分子肝素，但我认为NOAC已经开始进入临床了。如您所知，有一些患有癌症的患者绝对拒绝接受维生素K拮抗剂，因为他们不想进行监测，或他们不想注射低分子肝素。我想我们正在看到人们开始使用NOAC。我们需要更多有关在癌症患者中比较NOAC与低分子肝素的数据。

Beyer-Westendorf医学博士: 特别是有癌症病史患者的数据，更优于活动性癌症患者。化疗仍可能导致使用…

Weitz医学博士: 低分子肝素。现在有一些治疗方法，让您可能不需要使用低分子肝素。

Beyer-Westendorf医学博士: 例如，早期癌症。

Weitz医学博士: 或者例如使用沙利度胺或来那度胺后发生血栓形成的骨髓瘤患者。没有理由不能用NOAC治疗，而必须用低分子肝素治疗。

利伐沙班治疗静脉血栓栓塞的真实世界研究证据[12，21-25]

Beyer-Westendorf医学博士: 非常好的观点。Walter，让我们讨论其他的注册研究。

Ageno医学博士: 是的，我们一直在讨论XALIA，因为它是第一个研究，而讨论GARFIELD是因为它可能是最大的研究。我们也有其他研究。我提到了RIETE，它是一项前瞻性研究。我想在介绍其他观察性研究之前，我认为非常重要的是，回到Jeff刚才恰好提到的论点。我们将会看到越来越多的观察性研究。我们确实需要很谨慎。这些研究并不相同。

数据由WeitzJI提供。ISTHBerlin.2017年年7⽉月。

GARFIELD-VTE: 诊断后的前30天内的抗凝治疗

56.1

14.4 14.6 12.5

2.4

15.9

29.626.9

23.1

4.59.2

31.726.1 27.9

5.1

0

10

20

30

40

50

60

肠外抗凝剂 肠外抗凝剂+维⽣生素K拮抗剂

肠外抗凝剂+NOACs

仅使⽤用NOACs 仅使⽤用维⽣生素K拮抗剂

患者

(%)

活动性癌症 癌症病史 没有癌症

*调整倾向性或使倾向性匹配⼈人群;†从事件数量量计算的粗略略发病率。a.AgenoW,etal. LancetHaematol.2016;3:e12-e21;b.GaertnerS,etal. IntJCardiol.2017;226:103-109;c.KellerL,etal. Blood.2016;128:2618;d.LarsenTB,etal. LancetHaematol.2017;4:e237-e244;e.KucherN,etal. ThrombHaemost.2016;116:472-479;f.Sindet-PedersenC,etal. ThrombHaamost.2017;117:1182-1191.

利利伐沙班治疗静脉⾎血栓栓塞的真实世界研究证据

研究 病人数 研究类型 大出血,%静脉⾎血栓栓塞复发率,% 随访

XALIA[a] 2505* 前瞻性⾮非⼲干预性 0.8 1.4 中位数239天

REMOTEV[b] 280 前瞻性⾮非⼲干预性 1.1 1.4 6个月

DresdenNOAC[c] 407 前瞻性注册研究 3.2 1.0 平均762天

Larsen[d] 1734* 前瞻性队列列研究/注册研究 1.1

† 4.3† 6个月

SWIVTER[e] 417* 回顾性注册研究 0.5 1.2 3个月

Sindet-Pedersen[f] 5411

前瞻性队列列研究/注册研究 2.3 3.0 6个月

利伐沙班治疗静脉血栓栓塞的真实世界研究证据[26-28]

我们有回顾性数据库，当然，它们在质量方面是不同的。他们在病人选择方面比较宽松。当然，数据的可用性和这些数据的准确性与前瞻性研究有所不同，特别是当该前瞻性研究包括目标终点判定时，尤其不同。

其他的真实世界研究证据[16，13]

在RIETE中，RIETE是前瞻性的。 患者的随访时间最少为3个月，但可随访更长时间。它正在招募接受任何抗凝剂治疗的患者，主要是研究静脉血栓栓塞。

我先前提到了XALIA-EL，它完善了XALIA。XALIA主要是欧洲的一项研究。XALIA-EL在世界其他地区进行，特别是在亚洲或南美地区进行，XALIA-EL很重要，因为我们可能会看到它与Jeff提到的GARFIELD研究在治疗模式方面存在的某些差异。

a.PeacockW,etal. Chest.2016;150(suppl):286A;b.WangL,etal. Circula=on.2016;134(supplI).AbstractA13140;c.ColemanCI,etal. ClinApplThrombHemost.2016.pii:1076029616661415

利利伐沙班治疗静脉⾎血栓栓塞的真实世界研究证据(续)

研究 病人数 研究类型 大出血,%静脉⾎血栓栓塞复发率,% 随访

美国国防部[a] 9638 回顾性数据库 1.3 – –

Wang[b] 203 回顾性数据库 2.0 3.0 出院后90天

Coleman[c] 3466 回顾性结论分析 0.2 1.7 2个月

a.RIETE网站;b.ClinicalTrials.govNCT02210819.

其他真实世界研究证据

RIETE[a]• 最少随访:3个月XALIALEA[b]

• 拉丁美洲、欧洲中东⾮非洲、亚洲

RE-COVERY 研究设计[29，30]

我们有一些关注具体药物的研究，比如RE-COVERY。RE-COVERY 有两期。RE-COVERY的第一期实际上是临床实践中所做的一切。这也是在世界许多地区进行的一项非常大的研究。RE-COVERY最重要的部分是评估达比加群的有效性和安全性。它是专门设计用于评估达比加群的。

ETNA-VTE[31]

我们有ETNA-VTE，是研究依度沙班的。我想我们将从这些研究中了解到很多信息。我们还需要知道我们可以了解到什么，清楚在什么情况下我们不应该高估观察性研究的结果。我们还需要了解很多信息，才能确认3期研究的结果。我们不能妄求用这些数据来替代3期研究。我们将从这些研究中收到很多信息。

Weitz医学博士: 我认为真实世界研究证据是非常重要的，但我们必须非常小心地采用结果，并认识到真实世界研究就像随机对照试验、病例对照试验一样，有不同级别的证据。在真实世界研究中，一些研究比其他研究更为复杂。我们不应该过度解读数据。我认为，对于房颤(AF)的整体情况，我们已经看到真实世界研究数据确实支持随机临床试验中观察到的情况，我们从XALIA和GARFIELD-VTE看到的数据也表明，VTE也是如此。

Ageno医学博士: 当然这让临床医生更加自信。

RE-COVERY: 设计

深静脉血栓/肺栓塞事件

达比加群

维⽣生素K拮抗剂(当地的用法)

基线期所有患

深静脉血栓/肺栓塞的病人(1期)

3个月随访

6个月随访

12个月研究结束

与常规临床实践中的维⽣生素K拮抗剂⽅方案相⽐比，达⽐比加群⽅方案治疗深静脉⾎血栓和肺栓塞的安全性和有效性。1年年患者随访。(2期)

ClinicalTrials.govNCT02596230;AgenoW,etal. ThrombHaemost.2017;117:415-421.

ClinicalTrials.govNCT02943993.

ETNA-VTE

• 常规临床实践使⽤用依度沙班⻓长达18个月•  11个欧洲国家的2700名患者• 医院和⻔门诊中⼼心的专科和⾮非专科医⽣生• 基线期的记录和1、3、6、12和18个⽉月的随访信息

• 症状性静脉血栓栓塞的复发和死亡将会被回顾性地记录

总结

Beyer-Westendorf医学博士: 我认为在静脉血栓栓塞治疗的真实世界研究证据上，我们可以得出以下总结：NOACs对静脉血栓栓塞的治疗和次级预防均安全有效。同时，与维生素K拮抗剂相比，NOAC简化了治疗，与低分子肝素相比，NOAC是一种更方便的治疗方法，对于需要较长期治疗的患者，可以确实地提高其治疗依从性和持续性。

谢谢

Walter 和 Jeff，我要感谢你们加入本次讨论。感谢您参加本次活动。请继续回答以下问题并完成评估。

总结

• 使⽤用⾮非维⽣生素K拮抗剂类⼝口服抗凝剂(NOACs)治疗和⼆二级预防静脉⾎血栓栓塞的真实世界研究证据都显示出⼀一致的安全性和有效性

• 与维⽣生素K拮抗剂相⽐比，NOACs简化了了治疗–  与低分子肝素(LMWH)相比，NOACs治疗更更⽅方便便

• 对于需要较⻓长期治疗的患者，它可以提⾼高其治疗依从性和持续性

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感谢您参加本次活动。

参考文献

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19. Data presented by Turpie AGG. International Society on Thrombosis and Haematology Congress; July 8-13, 2017; Berlin, Germany.

20. Data presented by Weitz JI. Presented at: International Society on Thrombosis and Haematology Congress; July 8-13, 2017; Berlin, Germany.

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缩写

AC = 抗凝

AE = 不良反应

AF = 房颤

DOAC = 直接口服抗凝剂

DoD = 国防部

DVT = 深静脉血栓

eCRF = 电子病例报告表

ISTH = 国际血栓和血液学会

LMWH = 低分子肝素

NOAC = 非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂

PE = 肺栓塞

TIA = 短暂性脑缺血发作

US DoD = 美国国防部

VKA = 维生素K拮抗剂

VTE = 静脉血栓栓塞

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