大阪薬科大学共同研究成果報告書 2018 - COnnecting REpositories · 2019. 10. 28. ·...

大阪薬科大学

共同研究成果報告書

2018

（2018 年 4 月～2019 年 3 月）

共同研究課題名（研究テーマ）

核内受容体モジュレーターによる脂質代謝調節 ................................................................................. 1

Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4)標的イメージングプローブ開発に関する研究 ..................... 4

疾患モデル動物を用いたてんかん病態、薬理研究 .............................................................................. 7

ストレスに対する脳と身体の防衛機能に関する基礎及び臨床研究 ................................................... 15

特異体質性薬物反応のメカニズムに関する研究 ............................................................................... 20

低酸素を基盤とした心筋リモデリング、肺高血圧症、Onco-cardiology に関する病態の遺伝子解析及

びこれらアンメットメディカルニーズに対する治療戦略のリサーチ研究 ........................................ 22

「アセトアミノフェン（APAP）及びそのグルクロン酸代謝物（AP-glu）の血中濃度とアセトアミノ

フェン誘発肝障害との関連性」 ........................................................................................................ 25

医薬品および健康食品の機能性粉体の評価に関する検討 ................................................................. 27

がん化学療法時の薬物血中濃度に基づく有効性・安全性の評価に関する研究 ................................. 30

アルツハイマー型認知症関連タンパク質タウの異常自己重合機構の解明と重合阻害物質の探索 .... 33

Vibrio vulnificus M2799 株の鉄獲得機構の解明 ............................................................................. 36

多剤耐性菌に有効な新規抗菌薬開発に向けた研究 ............................................................................ 39

海洋天然物を基盤とする新規α－グルコシダーゼ阻害剤の開発 ...................................................... 42

シグナル伝達病（がん・糖尿病等）に対する効果的薬物治療法開発のための基礎研究 ................... 45

平成 30 年度私立大学等経常費補助金

特別補助大学間連携等による共同研究

-1-


研究代表者所属病態生化学研究室

職・氏名教授・藤森功

研究テーマ：

核内受容体モジュレーターによる脂質代謝調節

研究期間：

平成３０年４月１日～平成３１年３月３１日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者藤森功（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者小池敦資（大阪薬科大学・薬学部・助教）

研究分担者前原都有子（大阪薬科大学・薬学部・助教）

＜共同研究機関＞

研究代表者手納直規（広島国際大学・栄養学部・教授）

研究分担者井口裕介（広島国際大学・薬学部・講師）

研究分担者小田啓祐（広島国際大学・薬学部・助教）

研究分担者山下ユキコ（広島国際大学・薬学部・助手）

研究目的：

肥満は糖尿病などの生活習慣病の発症の原因の一つとされることから、肥満の予防や解消は重要な課

題とされる。肥満の制御機構について精力的に解析されているものの、その制御は複雑で、未だ画期

的な抗肥満薬の開発に至っていない。核内受容体の一つである farnesoid X receptor（FXR）は脂肪細

胞の分化制御にも関わっており、これまでに既存および本研究グループで合成した FXR 作働薬と阻

害薬を用いて、脂肪細胞における FXR の機能および制御機構の解析を行ってきた。本研究では、FXR

を介した脂肪細胞の分化制御機構について解析し、肥満抑制作用を有する新規 FXR 調節薬の開発を

行うことを目的とする。

本年度の研究内容および研究成果：

これまでの研究から、FXR 作働薬は脂肪細胞の分化を促進し、FXR 阻害薬であるググルステロンで

その促進は抑制されることが分かっている。また、FXR の遺伝子発現が PPARγの作働薬によって促

進されることから、脂肪細胞における FXR の遺伝子発現調節機構を明らかにするために、FXR 遺伝

子のプロモーター領域の解析を行った。In silico で、マウスの FXR 遺伝子のプロモーター領域を解析

したところ、PPAR-responsive element（PPRE）に類似する配列を見出した（Fig. 1A）。この配列は、

ヒトとマウスの間で保存されていた（Fig. 1A）。そこで、クロマチン免疫沈降法により、脂肪細胞に

おける PPARγ の FXR プロモーター上の PPRE への結合について調べた。その結果、PPARγ は FXR

プロモーターの PPRE に結合し、その結合量は脂肪細胞の分化により上昇し、PPARγの作働薬である



-2-

トログリタゾン存在下で分化させたときにはさらに結合レベルが上昇した（Fig. 1B）。

Fig. 1. クロマチン免疫沈降法による PPARγの FXR プロモーター上の PPRE への結合解析

A. In silico 解析により見出した FXR プロモーター上の PPRE。ヒトとマウスの FXR 遺伝子プロモーターの PPRE のヌ

クレオチド配列を比較した。B. 3T3-L1 細胞を、6日間、PPARγ作働薬（troglitazone）存在下で脂肪細胞へと分化

誘導した。抗 PPARγ抗体を用いてクロマチン免疫沈降法による解析を行い、PCR による増幅産物をアガロースゲル電

気泳動し、バンド強度を数値化した。値は平均値±S.D. (n=3)で表している。U：未分化、D：分化した脂肪細胞

次に、FXR 活性化による脂肪細胞分化促進の分子機構の解析を行った。脂肪細胞において、FXR

を活性化すると、脂肪酸合成系酵素である fatty acid synthase（FAS）および stearoyl-CoA desaturase

（SCD）の遺伝子発現が上昇することが分かった（Fig. 2）。

Fig. 2. 脂肪細胞における脂肪酸合成系酵素遺伝子の発現

3T3-L1 細胞を、6日間、FXR 作働薬（ケノデオキシコール酸：CDCA）および FXR 阻害薬（guggulsterone）の存在下で

脂肪細胞へと分化誘導した。それぞれの細胞から RNA を抽出し、定量 PCR 法により遺伝子発現レベルを定量した。値

は平均値±S.D. (n=3)で表している。U：未分化、D：分化した脂肪細胞

肝臓において、FAS 遺伝子では、FXR が直接、FAS プロモーター上の FXR-responsive element（FXRE）

に結合し、その遺伝子発現が上昇することが報告されている（J. Lipid Res., 47: 2754, 2006）。そこで

Rel

ativ

e ba

nd in

tens

ity 4

3

1

0

2

troglitazone

U D

- - +

A

PPRE consensus (DR1)

-252 -240

200-bp

5’ 3’FXRPPRE

mRNA

+1

mouse FXR

AGGTCAAgtGcCAAGGTCAAAtGcCA

Human FXR

B

8

4

2

0

FAS

mR

NA

leve

l (/

TBP

)

20

10

5

0

SCD

U D

CDCAVV

- - +- +U D

CDCAVV

- - +- +

6 15

guggulsterone



-3-

現在、同じく FXR の作働薬によって遺伝子発現が活性化される SCD のプロモーター配列を In silico

で解析し、FXR 活性化による脂肪酸合成計の促進機構について解析している。

成果発表：

＜原著論文＞

・Teno, N., Yamashita, Y., Masuda, A., Iguchi, Y., Oda, K., Fujimori, K., Hiramoto, T., Nishimaki-Mogami,

T., Une, M., and Gohda, K. (2019) Identification of potent farnesoid X receptor (FXR) antagonist showing

favorable PK profile and distribution toward target tissues: Comprehensive understanding of

structure-activity relationship of FXR antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 27: 2220-2227.

＜学会発表＞

1. 篠原早貴、井口裕介、小田啓祐、山下ユキコ、合田圭吾、手納直規、藤森功

「PPARγ 依存的 FXR による脂肪細胞分化促進機構の解析」第 91 回日本生化学会大会（京

都）2018.9.24-26


「脂肪細胞分化調節における FXR の機能解析」第 68 回日本薬学会近畿支部総会･大会（姫路）

2018.10.13


「脂肪細胞分化制御における核内受容体 FXR の機能解明」日本薬学会第 139 年会（千葉）

2019.3.20-23

4. 増田有沙、山下ユキコ、井口裕介、藤森功、合田圭吾、手納直規

「Hit-to-lead approach から得られた Farnesoid X receptor (FXR)アンタゴニストの創出と、脂肪細

胞分化抑制作用」日本薬学会第 139 年会（千葉）2019.3.20-23

＜その他＞

なし



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研究代表者所属生体分析学研究室

職・氏名教授・天滿敬

研究テーマ：

Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4)標的イメージングプローブ開発に関する研究

研究期間：

平成２９年４月１日～平成３１年３月３１日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者天滿敬（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者平田雅彦（大阪薬科大学・薬学部・講師）


研究代表者秋澤宏行（昭和薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者尾江悟（昭和薬科大学・薬学部・助教）

研究目的：

脂肪酸結合タンパク質（FABP）は細胞内の脂質輸送に携わる細胞内タンパク質であり、脂質蓄積、

シグナル伝達、膜合成等に関与している。中でも脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質（FABP4）は脂

肪細胞、マクロファージ、がん間質細胞、がん関連脂肪細胞等に発現し、PI3K/Akt シグナルの抑制

を介して脂肪細胞のインスリン感受性を低下させ脂質異常症やインスリン抵抗性に関与する一方で、

JNK1 の活性化を介して TNFα、interleukin 1β、MCP-1 等炎症性サイトカインの産生を亢進する。

また、FABP4 欠損マウスでは移植がんの成長速度や転移能が低下するなど、FABP4 は動脈硬化プラ

ークの不安定性やがんの悪性度と密接に関連することが知られている。したがって、FABP4 の発現

量を非侵襲的に体外から検出することができれば、動脈硬化プラークの不安定性評価や、がん組織環

境の病態評価、さらには動脈硬化やがんを対象とした治療薬開発に有用であると考えられる。

以上を背景として我々は、FABP4 を核医学分子イメージング法（PET/SPECT）を用いて定量的

かつ非侵襲的にイメージングすることを目的とした放射性分子イメージングプローブ開発に取り組

んできた。これまでに種々の FABP4 阻害剤の分子構造をもとに放射性ハロゲン標識の検討を行い、

放射性ヨウ素標識プローブ 123/125I-TAP1、放射性フッ素標識プローブ 18F-FTAP1 を開発し、その有

効性を報告してきた（PLoS One 2014;9(4):e94668, Nucl Med Biol 2015;42:184-191, 特許第

6099045 号（2017 年 3 月 3 日, トリアゾロピリミジン誘導体化合物））。

本共同研究では 18F-FTAP1 をリード化合物として臨床展開を見据えた改良検討を行う。具体的に

は、18F-FTAP1 の問題点であった標的認識特性および体内動態特性の改善を目的として、新たな

FABP4 イメージングプローブの設計・合成と、それに引き続く標品タンパク質や培養細胞系を用い

たインビトロ評価、病態モデル動物を用いたインビボ評価を行う。これらの検討を通じて、18F-FTAP1

の標的認識特性と体内動態特性を上回る改良型FABP4標的核医学イメージングプローブを開発する。



-5-


本年度は以下の項目について研究を実施した。

① 18F-FTAP1 誘導体の設計・合成に関する検討

昨年度は、18F-FTAP1（Fig. 1 (A)）の体内動態特性の改善に向けて、18F-FTAP1 のフルオロエト

キシ基をフッ素に置換した化合物 1（Fig. 1 (C)）の非放射性化合物の合成と基礎的評価を行った。

その結果、化合物 1 の FABP4 に対する阻害活性は、FTAP1 と比べて低下することが示された。そ

こで本年度は新たな誘導体を設計し、それに対応する非放射性化合物の合成およびその阻害活性評価

を行った。

化合物 1 に含まれるアニリン構造の o-位にメチル基を導入することで、その立体構造を固定化す

ることが有効と考え、化合物 3（Fig. 1 (E)）を設計した。

文献の方法（PLoS One 2014;9(4):e94668, Nucl Med

Biol 2015;42:184-191）に従い、化合物 3 の非放射性化

合物の合成および FABP4 に対する阻害実験を行った。

化合物 3 は 4 段階、総収率 0.4%で得られた。また、TAP1

を競合リガンドとして用いた阻害実験を行ったところ、

化合物 3 は FTAP1 と同等以上の高い結合親和性を有す

ることが示された。

② 新しい 18F 標識法の導入に関する検討

前述の通り、18F-FTAP1 のイメージングプローブとし

ての性能改善のためには 18F-FTAP1 のフルオロエトキシ

基をフッ素に置換した化合物が有効であると考えた。し

かしながら比放射能を損なわずに放射性フッ素を直接ベ

ンゼン環に導入する標識合成方法はあまり報告されてい

ないことから、有望な FABP4 イメージングプローブ候補

化合物と期待される化合物 2（Fig. 1 (D)）を用いて、新

しい 18F 標識法の検討を行うこととした。

放射性フッ素誘導体の標識合成は TAP1（Fig. 1 (B)）

からピナコールボレートを導入した前駆体を合成し、放

射性フッ素を導入することを計画した。昨年度は TAP1

と化合物 2 の合成収率の改善に取り組み、前駆体合成研

究の実施に十分な改善を認めた。そこで今年度は、TAP1

から直接ピナコールボレート前駆体の合成を試みたとこ

ろ、収量が極めて少なく化合物の確認に至らなかった。そこで、TAP1 合成の中間体である

5-(chloromethyl)-2-phenyl-[1,2,4]toriazolo[1,5-a]pyrimidine-7(4H)-one と 3-ピナコールボロノフェノール

を用いて前駆体の合成を試みたところ、収率 11.4％で目的物を得た。さらに、得られた前駆体と非放

射性フッ素を用いてフッ素化の検討を行い、反応後に HPLC 分析を行ったところ、化合物 2 の保持

時間と一致する UV ピークを認め、非放射性フッ素を用いたフッ素化反応により化合物 2 が生成して

いることが強く示唆された。

現在、ピナコールボレート前駆体を用いた放射性フッ素化の検討準備を行っている。

(A)

(B)

N

NN

NH

O

O I

(C)

(D)

(E)

Fig. 1. Structures of FTAP1 (A), TAP1

(B), compound 1 (C), compound 2 (D),

and compound 3 (E).



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成果発表：

＜原著論文＞

なし

＜学会発表＞

なし

＜その他＞

なし



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研究代表者所属薬品作用解析学研究室

職・氏名教授・大野行弘

研究テーマ：

疾患モデル動物を用いたてんかん病態、薬理研究

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者大野行弘（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者清水佐紀（大阪薬科大学・薬学部・助教）


研究代表者池田昭夫（京都大学・医学部附属病院・教授）

研究目的：

てんかんは人口の約 1%に認められる重篤な神経疾患であり、難治性てんかん患者は 20～30%にの

ぼる。しかし、てんかんの発症メカニズムや遺伝学的背景については未だ不明な点が多い。本研究で

は、種々の疾患モデル動物を用い、てんかんの病態メカニズムおよび抗てんかん薬の作用機序を解析

し、新たな治療法を探索する。


本年度は、てんかんの発症に深く関わる脳アストロサイトの内向き整流性 Kir4.１チャネルに着目

し、Kir4.１チャネルの脳内発現に対する各種抗てんかん薬の作用について検討した。

1. 研究背景および目的

内向き整流性 K+チャネル（Kir4.1 チャネル）は、脳内アストロサイトに局在しており、シナプス

周囲の細胞外 K+濃度を一定に保つ空間的 K+緩衝機能を担っている。

これまでの研究から、アストロサイトの Kir4.1 チャネル機能が抑制されると、動物モデルやヒト

において全身性のけいれん発作が誘発されることが知られており、Kir4.1 チャネルの抑制がシナプ

ス周囲の細胞外 K+濃度およびグルタミン酸濃度を上昇させることにより、神経細胞が発作性放電を

発生すると考えられてきた（Ohno et al., Ther. Targets Neurol. Dis., 2:e476, 2015）。さらに我々は、

Kir4.1 チャネルの抑制（チャネル遮断または発現抑制）が、アストロサイトにおける脳由来神経栄

養因子（BDNF）の発現を促進することを見出しており（Kinboshi et al., Front. Mol. Neurosci.,

10:408, 2017）、これが神経細胞の興奮ならびに神経可塑性、神経新生およびグリオーシス形成など、

てんかん原性の獲得に深く関与するものと考えている。

上記の知見から、Kir4.1 チャネルはてんかんの病因と密接に関与していると考えられるが、てん



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かんの治療におけるKir4.1チャネルの役割やKir4.1発現に対する抗てんかん薬の影響は未だ明らか

にされていない。

そこで今回、てんかん治療における Kir4.1 チャネルの役割を探る目的で、アストロサイトの Kir4.1

発現に対する抗てんかん薬 valproate、phenytoin、phenobarbital および ethosuximide の効果を評

価した。

2. 実験方法

実験には、6 週齢の SD 系雄性ラットを使用した。種々の抗てんかん薬による脳内 Kir4.1 の発現変

化を評価する目的で、動物に valproate（30, 100, 300 mg/kg, i.p.）、phenytoin（30 mg/kg, i.p.）、phenobarbital

（30 mg/kg, i.p.）あるいは ethosuximide（100 mg/kg, i.p.）を 10 日間反復投与した。また、valproate（300

mg/kg）を単回あるいは 5 日間反復投与した際の脳内 Kir4.1 発現を解析することにより、経時的な

Kir4.1 の発現変化を評価した。抗てんかん薬の終投与から 24 時間後、pentobarbital（80 mg/kg, i.p.）

による深麻酔下、動物を 4% paraformaldehyde 溶液で灌流固定し、脳を摘出した。

摘出脳から冠状切片を作成し、各脳領域における Kir4.1 チャネルおよびアストロサイトマーカー

glial fibrillary acidic protein（GFAP）の発現量を、抗 Kir4.1 抗体および抗 GFAP 抗体を用いた免疫組織

染色により解析した（FIGURE 1）。また、海馬 CA1 領域における Kir4.1 および GFAP の共存を、蛍

光二重染色法により評価した。

FIGURE 1 | Schematic illustration of a brain section selected for quantitative analysis of immunoreactivity (IR) of Kir4.1 or GFAP. Filled squares in each brain region indicate the areas analyzed for counting of Kir4.1-IR- or GFAP-IR-positive cells, which were set according to the rat brain atlas (Paxinos and Watson, 2007). Motor, motor cortex; S1BF, primary somatosensory cortex barrel field; PRh-Ect, perirhinal-ectorhinal cortex; MePV, medial amygdaloid nucleus posteroventral part; MePD, medial amygdaloid nucleus posterodorsal part; BLA, basolateral amygdaloid nucleus anterior part; BMP, basomedial amygdaloid nucleus posterior part; CA1 medial or lateral, CA3 and DG, hippocampal CA1 medial, CA1 lateral, CA3 and



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dentate gyrus; L, Lateral coordinates (mm); H, Horizontal coordinates from interaural line (mm).

3. 実験結果

3.1 アストロサイト Kir4.1 発現に対する valproate の影響

初めに、ラットの海馬 CA1 領域における Kir4.1 の発現パターンを GFAP との蛍光二重染色により

解析した。その結果、代表研究者らの過去の報告（Harada et al., Brain Res., 1517:141-149, 2013）と同

様に、Kir4.1 がアストロサイト特異的に発現していることが確認された（FIGURE 2A）。

FIGURE 2 | Effects of valproate (VPA) on expression of Kir4.1 and GFAP in the hippocampus and amygdala. (A)Expressional patterns of Kir4.1 channels in astrocytes. Representative images of immunofluorescence double staining for GFAP and Kir4.1 in a medial part of the hippocampal CA1 region. Scale bar: 50 μm. (B) Representative images of immunohistochemical staining for Kir4.1 (left panels) and GFAP (right panels) in the hippocampal CA1 medial regions (medial CA1) and the basolateral amygdaloid nucleus anterior part (BLA) of saline- or valproate (VPA)-treated rats. Scale bar: 200 μm.

次に、valproate（300 mg/kg, i.p.）の 10 日間反復投与による Kir4.1 の発現変化を解析した結果、体

性感覚皮質、扁桃核および海馬において、Kir4.1 陽性アストロサイトが有意に増加した（FIGURE 2B

および 3A）。しかし、いずれの脳部位においても、アストロサイトの発現量に対する valproate の影

響は認められなかった（FIGURE 2B および 3B）。また、アストロサイトに対する Kir4.1 の発現率を

算出した結果、体性感覚皮質、扁桃体、海馬において、valproate による部位特異的な増加が認められ

た（FIGURE 4A）。一方、valproate 30 mg/kg および 100 mg/kg の 10 日間反復投与は、いずれの脳部位

においても Kir4.1 の発現率に有意な影響を与えなかったが、扁桃核の Kir4.1 発現率を用量依存的に

増加させた（FIGURE 4B）。



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FIGURE 3 | Effects of valproate on topographical expression of Kir4.1 and GFAP in rats. Data show the number of Kir4.1-immunoreactivity (IR) -positive cells (A) or GFAP-IR-positive cells (B) in each brain region of rats treated with valproate (300 mg/kg/day, i.p.) for 10 days. Each point represents the mean ± S.E.M. of six animals. *P < 0.05, **P < 0.01, significantly different from saline-treated rats.

FIGURE 4 | Dose-response effects of valproate on topographical Kir4.1/GFAP expression ratios in rats. Animals were treated with 300 mg/kg/day (A) or 30 and 100 mg/kg/day (B) of intraperitoneal valproate for 10 days. A pair of successive brain sections was stained with anti-Kir4.1 or anti-GFAP antibodies. The Kir4.1 expression ratios were calculated as the number of Kir4.1-IR-positive cells relative to the number of GFAP-IR-positive cells in each region. Each point represents the mean ± S.E.M. of six animals. *P < 0.05, **P < 0.01, significantly different from saline-treated rats.



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さらに、valproate（300 mg/kg, i.p.）を単回投与あるいは 5 日間反復投与した際の Kir4.1 発現率を解

析した結果、投与期間依存的な発現増加が認められた（FIGURE 5）。

FIGURE 5 | Time-course effects of valproate on topographical Kir4.1/GFAP expression ratios in rats. Animals were treated with 300 mg/kg/day of intraperitoneal valproate for 1 day (A) or 5 days (B). The Kir4.1 expression ratios were calculated as the number of Kir4.1-IR-positive cells relative to the number of GFAP-IR-positive cells in each region. Each point represents the mean ± S.E.M. of six animals. *P < 0.05, significantly different from saline-treated rats.

3.2 アストロサイト Kir4.1 発現に対する他の抗てんかん薬の影響

次に、phenytoin、phenobarbital、ethosuximide の 10 日間反復投与によるアストロサイト Kir4.1 の発

現変化を評価した。その結果、phenytoin（30 mg/kg, i.p.）は体性感覚皮質および扁桃核、phenobarbital

（30 mg/kg, i.p.）は扁桃核において、アストロサイトに対する Kir4.1 の発現率を有意に増加させた

（FIGURE 6A および 6B）。一方、ethosuximide（100 mg/kg,i.p.）は、いずれの脳部位においても Kir4.1

の発現率に影響を及ぼさなかった（FIGURE 6C）。

以上、本年度の研究結果から、全身性強直間代性発作（GTCS）の治療に用いられる valproate、

phenytoin および phenobarbital は、アストロサイトの発現に影響を与えることなく扁桃核などの大

脳辺縁系領域における Kir4.1 発現を有意に増加させることが明らかになった。一方、欠神発作の治

療に用いられる ethosuximide は、Kir4.1 発現に影響を及ぼさなかった。我々の研究結果は、抗てん

かん薬（valproate、phenytoin、phenobarbital など）が、扁桃核におけるアストロサイト Kir4.1

チャネルの働きを亢進させ、これが慢性的なてんかんに対する臨床的有効性に寄与し得ることを初め

て示した。本研究成果は、Front. Pharmacol., 9:845, 2018 に投稿し、掲載された。



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FIGURE 6 | Effects of phenytoin, phenobarbital, and ethosuximide on topographical Kir4.1/GFAP expression ratios in rats. Animals were treated with 30 mg/kg/day (i.p.) of phenytoin (A), 30 mg/kg/day (i.p.) of phenobarbital (B) or 100 mg/kg/day (i.p.) of ethosuximide (C) for 10 days. The Kir4.1 expression ratios were calculated as the number of Kir4.1-IR-positive cells relative to the number of GFAP-IR-positive cells in each region. Each point represents the mean ± S.E.M. of six animals. *P < 0.05, significantly different from saline-treated rats.

成果発表：

＜原著論文および総説＞

1. Y. Ohno: Astrocytic Kir4.1 potassium channels as a novel therapeutic target for epilepsy and mood

disorders., Neural Regen. Res., 13; 651-652 (2018) doi: 10.4103/1673-5374.230355

2. T. Mukai, M. Kinboshi, Y. Nagao, S. Shimizu, A. Ono, Y. Sakagami, A. Okuda, M. Fujimoto, H. Ito,

A. Ikeda, Y. Ohno: Antiepileptic drugs elevate astrocytic Kir4.1 expression in the rat limbic region.,

Front. Pharmacol., 9:845 (2018) doi: 10.3389/fphar.2018.00845

3. Y. Ohno, M. Kinboshi, S. Shimizu: Inwardly rectifying potassium channel Kir4.1 as a novel

modulator of BDNF expression in astrocytes., Int. J. Mol. Sci., 19:3313 (2018)

https://doi.org/10.3390/ijms19113313



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＜学会発表＞

1. 大野行弘、金星匡人、向井崇浩、長尾侑紀、辻佳美、田中志歩、池田昭夫、清水佐紀：Kir4.1

チャネルの機能低下によるアストロサイト BDNF 発現上昇、日本薬学会第 138 年会、

2018/3/26-28（金沢）

2. 加藤将貴、國澤直史、清水佐紀、岩井千紘、小川瑞葵、橋村舞、河合悦子、大野行弘：ニコ

チン誘発振戦の薬理解析：抗振戦薬および抗てんかん薬に対する反応性評価、日本薬学会第

138 年会、2018/3/26-28（金沢）

3. 大野行弘、池田昭夫：難治性てんかんの克服を目指したグリア病態研究、第１回大阪薬科

大学学術交流シンポジウム、2018/4/21 (大阪) 招聘講演

4. Higor Alves Iha, Satoko Yamashita, Tatsuya Yamamoto, Mukai Takahiro, Haruna Imaura, Takayuki

Nakamura, Yuko Mitsunaga, Saki Shimizu, Kazuaki Sato, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno：Pilocarpine

Expressional analysis of astrocytic Kir4.1 channels in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy,

第 133 回日本薬理学会近畿部会, 2018/6/1（広島）

5. 加藤将貴、國澤直史、清水佐紀、Higor Alves Iha、岩井千紘、橋村舞、小川瑞葵、川路

翔平、河北和馬、阿部圭佑、大野行弘：ニコチン誘発振戦の薬理解析：抗振戦薬および抗て

んかん薬に対する反応性評価、第133回日本薬理学会近畿部会、2018/6/1（広島）

6. Yukihiro Ohno, Masato Kinboshi, Takahiro Mukai, Yuki Nagao, Hidefumi Ito, Akio Ikeda, Saki

Shimizu：Role of Kir4.1 channels in modulating BDNF expression in astrocytes, The International

College of Neuropsychopharmacology2018 (CINP2018), 2018/6/16（ウィーン）

7. Higor Alves Iha, Mukai Takahiro, Haruna Imaura, Takayuki Nakamura, Yuko Mitsunaga, Satoko

Yamashita, Tatsuya Yamamoto, Saki Shimizu, Masato Kinboshi, Kazuaki Sato, Akio Ikeda, Yukihiro

Ohno：Status epilepticus-induced changes in astrocytic Kir4.1 channel expression in pilocarpine

model of temporal lobe epilepsy, 第 18 回国際薬理学・臨床薬理学会議（WCP2018）, 2018/7/1

（京都）

8. Yukihiro Ohno, Masato Kinboshi, Saki Shimizu, Takahiro Mukai, Yuki Nagao, Hidefumi Ito, Akio

Ikeda：Inhibition of Kir4.1 channel elevates BDNF expression in primary cultures of astrocytes, 第

18 回国際薬理学・臨床薬理学会議（WCP2018）, 2018/7/1（京都）

9. Masato Kinboshi, Saki Shimizu, Tadao Serikawa, Hidefumi Ito, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno：

Prophylactic effects of valproate on epileptogenesis in audiogenic seizure-susceptible Lgi1 mutant

rats, 第 41 回日本神経科学大会、2018/7/26（神戸）

10. 大野行弘:てんかんの発症制御におけるアストロサイトの調節機能－Kir4.1 チャネルを中心

に、－第 10 回さいたま神経生理てんかん研究会、2018/7/18（大宮）（招聘講演）



-14-

11. 金星匡人、佐藤和明、清水佐紀、芹川忠夫、伊東秀文、池田昭夫、大野行弘: 音刺激けいれ

ん感受性Lgi1変異ラットのてんかん原性過程におけるアストロサイトKir4.1チャネルの発

現変化、2018 年度日本てんかん学会近畿地方会、2018/7/29（大阪）

12. 山下聡子、山本龍也、Higor. A. Iha、中村貴之、今浦春奈、光永裕子、清水佐紀、大野行

弘：ピロカルピン重積発作後のアストロサイト Kir4.1 チャネルの発現とけいれん感受性評

価, 日本薬学会近畿支部総会・大会, 2018/10/13（姫路）

13. Higor Alves Iha, Satoko Yamashita, Tatsuya Yamamoto, Mukai Takahiro, Haruna Imaura, Takayuki

Nakamura, Yuko Mitsunaga, Saki Shimizu, Kazuaki Sato, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno：Analysis of

Kir4.1 expressional changes in the pilocarpine-induced temporal lobe epilepsy model in rats, 第52回

日本てんかん学会学術集会, 2018/10/25-27（横浜）

14. Masato Kinboshi, Kazuaki Sato, Saki Shimizu, Hidefumi Ito, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno：Valproate

prevents the epileptogenesis of audiogenic seizure-susceptible Lgi1 mutant rats, 第 52回日本てんか

ん学会学術集会, 2018/10/25-27（横浜）

15. 大野行弘：発作原性、ニューロン、グリア、第 52 回日本てんかん学会学術集会シンポジ

ウム（グルタミン酸と AMPA 受容体～基礎と臨床の translatability～）、2018/10/25-27（横

浜）



-15-


研究代表者所属薬物治療学研究室

職・氏名教授・松村人志

研究テーマ：

ストレスに対する脳と身体の防衛機能に関する基礎及び臨床研究

研究期間：

平成 29 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者松村人志（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者島本史夫（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者幸田祐佳（大阪薬科大学・薬学部・准教授）

研究分担者山口敬子（大阪薬科大学・薬学部・講師）

研究分担者田中早織（大阪薬科大学・薬学部・助教）

＜共同研究期間＞

研究代表者黒田健治（医療法人杏和会阪南病院・院長）

研究目的：

さまざまなストレスの中で生き抜くために備わっている脳・精神と身体のメカニズムを多角的に追

究し、新しい治療薬の開発に繋げる。


本研究は大きく分けて、次の３つの領域で、並行して推進することとしている。すなわち、(ⅰ) ス

トレスに対する防衛としての胃粘膜保護・消化吸収機能、血糖値維持・代謝安定等に関する機序の解

明、関連バイオマーカー測定法の開発等を目指す基礎研究、(ⅱ) 睡眠の制御機序の解明と、身体及

び脳を保護するための機能としての睡眠の役割に関する基礎研究、(ⅲ)精神科疾患における脳機能の

保護に及ぼす治療薬の役割に関する臨床研究、を行い、新たな治療薬の開発に繋がる知見を求める。

（ⅰ）から順番に研究内容と成果について記述する。

胃粘膜保護に関する研究テーマ：モルモット胃幽門腺粘液細胞を単離し、細胞内粘液顆粒の開口放

出現象と細胞内情報伝達因子に関する研究を継続している。胃粘液細胞からの粘液分泌（開口放出）

はアセチルコリン (ACh) 刺激による細胞内 Ca2+濃度の上昇により活性化される。この開口放出はプ

ロスタグランジン（PGE2）を介した cAMP の蓄積（PGE2/EP4 機構）および PPARαを刺激し一酸化

窒素（NO）を介した cGMP の蓄積（PPARα/NO/cGMP 機構）の２つの機構により調節される。PPARα

のリガンドとしてのアラキドン酸が開口放出を増強することは以前の研究で報告したが、ACh 刺激



-16-

によるアラキドン酸産生の増加は確認されていない。今回、胃幽門粘膜を用いて ACh 刺激によるア

ラキドン酸量を測定し、ACh 刺激が細胞内 Ca2+濃度依存性 PLA2 を介してアラキドン酸を産生するこ

とが明らかとなった。このアラキドン酸が PPARα を活性化し、NO 産生量増加を介した cGMP の蓄

積により、開口放出を増強することが示唆された。同様の手法により、インドメタシン (IDM) は 10

μM ACh 刺激性開口放出を減少させたが、1 μM ACh 刺激性開口放出を逆に増強させた。この相反す

る現象は、IDM が PGE2/EP4 機構を抑制することによりアラキドン酸が蓄積し、その結果として

PPARα/NO 機構が活性化されることにより引き起こされたと考えられ、PGE2 放出量とアラキドン酸

産生量が関与していると推察された。粘液開口放出は ACh 刺激による細胞内 Ca2+濃度の上昇により

活性化され、アラキドン酸を介した PGE2/EP4 機構と PPARα/NO 機構により調節されていることが解

明された。今後、新たな胃粘膜保護薬としてのアラキドン酸の効果および胃酸物質が胃粘膜保護効果

に与える影響について解明していく。

脂肪の消化吸収機能に関する研究テーマ：脂質異常症合併 2 型糖尿病（OLETF）ラットを用いて

食事療法の効果を検討した。飼料中の脂質含有量の差異による、TG の再合成に関与する酵素である

小腸上皮細胞 monoacylglycerol acyltransferase-2 (MGAT2)、diacylglycerol acyltransferase-1 (DGAT1)タン

パク発現量の変化を検討した。高脂肪食摂取時にトリグリセライド値および MGAT2・DGAT1 タンパ

ク発現量が有意に増加した。脂質異常症を合併する糖尿病病態下での高脂肪食摂取時にトリグリセラ

イド値が増加する要因として、従来から報告されている代謝機能の低下に加え、MGAT2 および

DGAT1 のタンパク発現量増加が一因である可能性が考えられた。低脂肪食摂取時では脂肪吸収能の

減少は見られたが MGAT2・DGAT1 タンパク発現量の変化は見られなかったため、肝臓などの他の組

織での脂質再合成酵素の発現が関与している可能性が考えられた。同様に、インスリン療法の効果を

検討した。4 週間のインスリン療法はトリグリセライド値と総コレステロール値を有意に減少させた

が、MGAT2 および DGAT1 タンパク発現量に変化はなかった。インスリン療法は脂質異常症改善に

効果的であるが、トリグリセライド再合成過程には作用していないと推察された。今後、糖尿病合併

脂質異常症改善対策としての食事療法、インスリン療法の効果を解明していく。

血糖値維持・代謝安定等に関する機序の解明：肥満や糖尿病患者では、非アルコール性脂肪性肝疾

患(Nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)の合併症が高く、NAFLD は脂肪肝から肝炎、肝硬変

に至る病態である。肥満を伴う糖尿病ラットにおいて、肝臓病変、血糖コントロール状態、糖脂質代

謝関連物質の変動、フリーラジカル産生等を評価し、酸化ストレス疾患の予防と治療法について検討

している。肥満糖尿病ラットへチアミンを大量摂取させることは、インクレチンの発現を変動させ、

肝臓病変の改善効果を得られることが判明した。さらに、肥満を伴う糖尿病ラットにおける

adenosine diphosphate (ADP)-リボシル化タンパク質発現に焦点を当て、肝臓病変と糖尿病状態へ与

える影響について検討している。チアミン摂取は肥満糖尿病ラットの肝臓における ADP-リボシル化

タンパク質の抑制により、酸化ストレスを改善する可能性が示唆された。糖尿病に合併する肝疾患や

糖尿病合併症を含む酸化ストレス疾患の予防や治療法の確立へと展開したい。

並行して、肥満と糖尿病の合併症ラットにおいて、血糖コントロール、糖脂質代謝関連物質の変動、

フリーラジカル産生等を評価し、酸化ストレス疾患の予防と治療法について検討している。肥満糖尿

病ラットへチアミンを大量摂取させることは、インクレチンの発現変動および糖尿病合併症の改善効

果を得られることが判明した。

関連バイオマーカー測定法の開発等：関連バイオマーカー測定法の開発については、有用なバイオ

マーカーに適用可能な新規有機合成色素の創製を試み低コストで簡便な測定法の基礎的研究を遂行

している。臨床化学分野で経済性および簡便性などを兼ね備えも汎用されている吸光光度定量法に

さまざまな利点を有するキサンテン系色素の o-カルボキシフェニルフルオロン（OCPF）を当研究室



-17-

で合成および精製をして分析法の開発を試みた。すなわち、0.2 M 塩酸 / 酢酸ナトリウム緩衝液を

用いる酸性域において、陽イオン性界面活性剤の CTAC 共存下、酸化ストレスの結果として産生され

る過酸化脂質 t−ブチルペルオキシド（TBH）を用いた [Fe(Ⅱ)-OCPF] 錯体及び [Fe(Ⅲ)-OCPF] 錯体

の比色を利用することによる、簡便かつ高感度な TBH の吸光度定量法を開発することができた。本法

の定量感度は見かけのモル吸光係数 ε=3.32×105 L mol-1cm-1で高感度であり、定量範囲は 9〜270 ng

mL-1、６回繰返し操作による相対標準偏差(RSD)は TBH 90ng mL-1 において 1.30％と再現性にも優れ

ていた。また本法の見かけのモル吸光係数は XO 法 1）の約 20 倍の感度を示しており、さらに共存物

質の影響も少なく、実試料への適用が有意であると考えられる。

他方、関連バイオマーカー測定法の開発については、継続的に有用なバイオマーカーおよび生体関

連物質である前回報告した過酸化脂質に加えて様々な生化学検査で有用な過酸化水素についても本

法を適用できることが見出された。この適用が可能となると他の生化学検査における多くの検査項目

の酵素反応を利用した分析法に終検出物質が過酸化水素となっているので非常に適用範囲の拡大

が期待できることが期待される。また同様に金属錯体生成反応に基づく分析法としてカテコールアミ

ン、葉酸、アルブミンなどに適用可能な測定法の基礎的研究を遂行している。臨床化学分野で経済性

および簡便性などを兼ね備えも汎用されている吸光光度定量法にさまざまな利点を有する当研究

室で合成および精製を行ったキサンテン系色素の o-カルボキシフェニルフルオロン（OCPF）および

o-スルホフェニルフルオロン（SPF）で葉酸がパラジウムとキレートすることを見出し、キサンテン

系色素金属キレートの退色を追跡することにより高感度定量が可能であった。また、カテコールアミ

ンの分析法では共存物質の影響が少ない分析法開発が可能となった。また、市販トリフェニルメタン

系色素を用いヒト血清アルブミンの分析法の開発を試み界面活性剤でミセル溶液を形成することに

よりさらに高感度な定量法の可能性が示唆された。実試料への適用にも有意であると考えられる。

（ⅱ）については、夢を見る睡眠として知られているレム睡眠に関する実験を、ノックアウトマウ

スを用いて行っている。レム睡眠は中脳から橋を中心とした脳幹領域で制御されているとの仮説が広

く受け入れられているが、われわれは一酸化窒素合成酵素が関与する制御機構を、間脳領域において

明らかにしつつある。レム睡眠は、出生直後には徐波睡眠や覚醒の量とほぼ同等程度に多量に出現し

ているようであり、従って１日の約 1/3 がレム睡眠であることになるのだが、成長と共に全睡眠量の

1/4 程度にまで減少し、老化とともにさらに出現が少なくなる傾向にある。脳機能の活力を維持する

為に、レム睡眠が何らかの重要な役割を担っているのではないかと、われわれは予想しており、将来、

レム睡眠を増加させる薬剤を開発することには、一定の価値があると考えている。本研究成果につい

ては、必要な実験結果が揃った段階で、特許取得が可能かどうかを検討することにしている。現在は、

一酸化窒素の合成に関わる種々酵素のさまざまなノックアウトマウスを用いて、検討を重ねていると

ころである。

（ⅲ）については、研究倫理審査委員会の承認を得た上で、阪南病院との共同で、同意が得られた

患者を対象として遂行している。治療抵抗性統合失調症に対して、クロザピン（商品名：クロザリル）

が使用可能となっているが、クロザピンの効果については、以前から、また各国から、血中濃度との

相関があまり良くないことが報告されており、実地臨床の場面に於いても、非常に有効な場合がある

一方で、全く効果の得られない場合もあることで、患者にとっても、臨床家にとっても、悩ましい問

題となっている。しかし、他の治療薬で全く効果がなかった重度の統合失調症が、クロザピンの投与

で退院可能なまでに改善をみる等の劇的な現象が見られることがあることから、クロザピンがどのよ

うな場合に奏効するのか、何故効果が得られない場合があるのか、等について、詳細を明らかにする

ことは、今後の治療法の展開の為に、また、脳機能の健全性を維持する為の知見を得る上で、有用な

情報となることが予想される。



-18-

現在進行中の研究に於いて、われわれはクロザピンとその２つの主要な代謝物の濃度を測定してい

るが、その際、血漿中濃度のみならず血球中濃度も並行して測定することにしている。これは、クロ

ザピン及びクロザピンの代謝物が血球中に移行したり、血球との接触で分解したりする事が明らかに

なってきたためである。クロザピンとその２つの代謝物の血漿中及び血球中濃度を測定する測定系を、

本学薬学教育研究センターの佐藤卓史准教授のご指導により確立した。他方、病院での診察結果によ

る症状評価のみでは情報が不十分であると考え、患者の認知領域の諸種機能評価も行うこととし、こ

れは本学の学生達が担当している。

これら臨床症状や認知機能と、血液試料を基に得られた測定結果との種々相関を検討し、どのよう

な要因が、クロザピンの効果を低減せしめているのか、どのような要件が、クロザピン奏効の条件と

なっているのか等を解析しているところであり、研究の途中ではあるが、血球中濃度と認知機能評価

値との間に連関が見られる等の興味深い結果が散見されるようになってきている。現在は、症例を積

み重ねている途中であり、まだ症例数が不十分なため、何らかの結論には至っていないが、治療抵抗

性統合失調症におけるクロザピンの薬効に関する解析を通して、精神疾患からの回復や脳機能の維持

のための要因を探っていきたい。

成果発表：

＜原著論文＞

・Y. Kohda, A. Maekita, T. Tanaka, H. Matsumura. Hepatic glucose-dependent insulinotropic

polypeptide expression is modified by supplementing high-dose thiamine in obese diabetic rats.

Fundam. Toxicol. Sci., 4: 279-284, 2017

・Y. Kohda, J. Ueda, R. Azuma, Y. Nakatani, H. Murase, K. Matsui, Y. Takezoe, E. Nagata, R.

Matsui, T. Tanaka, H. Matsumura. Thiamine supplementation modulates oxidative stress by

inhibiting hepatic adenosine diphosphate (ADP)-ribosylation in obese diabetic rats. Fundam.

Toxicol. Sci., 6: 1-8, 2019

＜学会発表＞

・幸田祐佳, 山本晶子, 小中千明, 中村彩音, 前北章衣, 松村人志. 肥満ラットのチアミン摂取によ

る肝インクレチン発現および糖尿病合併症の改善. 第 38 回日本肥満学会, 2017

・岡島龍斗，柏木翔和，久保田望海，浅田翔太，山口敬子，松村人志，中原良介，藤田芳一.

o-カルボキシフェニルフルオロンと鉄(Ⅱ)を用いる過酸化脂質の吸光度定量法の開発について. 日本分析

化学会第 66 年会, 2017

・木原愛美，山口敬子，藤田芳一，松村人志，島本史夫パラジウム(II)と o-スルホフェニ

ルフルオロンを用いる生体活性化合物の測定法について．日本分析化学会第 67 年会，2018

・浅田翔太，佐藤翔一，山口敬子，藤田芳一，松村人志，島本史夫．o-カルボキシフェニ

ルフルオロンと鉄(II)を用いる過酸化脂質と過酸化水素の吸光光度定量法について．日本分析化学会

第 67 年会，2018

・斎藤瑞希, 山口敬子, 藤田芳一, 松村人志，島本史夫．キサンテン系色素-金属錯体とカ

テコールアミン誘導体の吸光光度定量法について．日本分析化学会第 67 年会，2018

・池澤和弥, 山口敬子, 藤田芳一,松村人志, 島本史夫．トリフェニルメタン系化合物と Hf(IV)

を用いる HSA の吸光光度法の開発．日本分析化学会第 67 年会，2018

・米島美保、田中早織、篠田あゆみ、幸田祐佳、松村人志、島本史夫：胃幽門腺粘液細胞における



-19-

細胞内 Ca2+濃度上昇を介して PPARα を活性化するアラキドン酸の効果. 日本薬学会第 137 年会およ

び大阪薬科大学卒業研究発表 2017

・篠田あゆみ、田中早織、米島美保、幸田祐佳、松村人志、島本史夫：胃幽門腺粘液細胞における

インドメタシンによるアセチルコリン(1µM,10 µM)刺激性開口放出の相反する現象. 日本薬学会第

137 年会および大阪薬科大学卒業研究発表 2017

・奥鈴花、高野美菜、小林早紀子、深野木悠希、鎌野安紀子、堀口まり奈、渡邉直美、島本史夫：

2 型糖尿病合併脂質異常症に対する高脂肪食・低脂肪食摂取と小腸 MGAT2・DGAT1 発現量に関する

検討. 日本薬学会第 137 年会および大阪薬科大学卒業研究発表 2017

・深野木悠希、高野美菜、奥鈴花、小林早紀子、鎌野安紀子、堀口まり奈、渡邉直美、宮崎誠、島

本史夫：2 型糖尿病合併脂質異常症に対するインスリン療法と小腸 MGAT2 および DGAT1 発現量に

関する検討. 日本薬学会第 137 年会および大阪薬科大学卒業研究発表 2017

・Y. Kohda, A. Maekita, T. Tanaka, H. Matsumura. Hepatic GIP protein expression is modified

by supplementing high-dose thiamine in obese diabetic rats. 18th World Congress of Basic and

Clinical Pharmacology, 2018

・山口茉菜、田中早織、瀧本智代、山路友里奈、島本史夫：2 型糖尿病合併脂質異常症における低

脂肪食摂取と脂肪吸収・再合成機能に関する検討. 第 68 回日本薬学会近畿支部総会・大会および大

阪薬科大学卒業研究発表 2018

・瀧本智代、田中早織、山口茉菜、日下知映里、島本史夫：2 型糖尿病合併脂質異常症における高

脂肪食摂取と脂肪吸収・再合成機能に関する検討. 第 68 回日本薬学会近畿支部総会・大会および大


・福谷匡紘、田中早織、瀧本智代、山口茉菜、島本史夫：2 型糖尿病合併脂質異常症に対するイン

スリン療法と脂肪吸収・再合成機能に関する検討. 第 68 回日本薬学会近畿支部総会・大会および大


・田中早織、松村人志、幸田祐佳、島本史夫：2 型糖尿病合併脂質異常症における高脂肪食・

低脂肪食による小腸での脂肪吸収・脂質再合成酵素が脂質濃度改善に与える影響. 日本薬学会

139 年会

＜その他＞

なし。

以上



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研究代表者所属循環病態治療学研究室

職・氏名教授・林哲也

研究テーマ：

特異体質性薬物反応のメカニズムに関する研究

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者林哲也（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者井尻好雄（大阪薬科大学・薬学部・准教授）

研究分担者加藤隆児（大阪薬科大学・薬学部・准教授）


研究代表者 Jack Uetrecht （トロント大学・薬学部・教授）

研究目的：

従来、特異体質性薬物反応（IDRs, idiosyncratic drug reactions）の機序として、薬物あるいはそ

の反応性代謝物がタンパク質などに結合し hapten となることが考えられていた（hapten 仮説）。し

かし、動物実験レベルでは hapten が確認されても IDRs は起こらないことが多く、その他の因子が

係わっていると考えられる。近年、薬物の反応性代謝物が細胞ストレスとなり danger signal が放出

され、放出された danger signal が抗原提示細胞を活性化することで、IDRs が起こるという danger

hypotheses が提唱されている。本研究では薬物の反応性代謝物に焦点を当て、IDRs に反応性代謝物

が関与しているか否かを明らかにする。その結果、IDRs の発症予測および有効な治療法の開発に応

用できる可能性がある。


COMT 阻害剤であるトルカポン、エンタカポン、チアゾリジン系糖尿病薬であるトログリタゾン、

ピオグリタゾン、マラリア治療薬であるアモジアキン、HIV-1 感染症治療薬であるネビラピンを用い

て検討を行った。トルカポンは重篤な肝障害のため日本では1998年に市場から撤退した薬剤であり、

エンタカポンはトルカポンと類似構造を持つ化合物であるが、現在も市販されている。トルカポン、

エンタカポン共に直接THP-1細胞に添加した場合は培養液中 IL-1β濃度に変化は認められなかった

が、肝細胞に添加し代謝反応を起こした後の培養液を THP-1 細胞に添加すると培養液中 IL-1β濃度



-21-

の有意な上昇が認められ、その産生量はトルカポンに比べエンタカポンのほうが少ないという結果で

あった。caspase-1 活性についても IL-1βと同様の結果となり、トルカポン、エンタカポンの反応性

代謝物がインフラマソーム反応を活性化することが確認された。トルカポンよりもエンタカポンのほ

うが肝障害の起こりにくい理由としては、両薬剤の血液中濃度を比較した場合、エンタカポンはトル

カポンの 1/3 程度であり、エンタカポンの血中濃度が低いためではないかと考えられた。

トログリタゾンは重篤な肝障害のため日本では 2000 年に市場から撤退した薬剤であり、ピオグリ

タゾンはトログリタゾンと類似構造を持つ化合物であるが、現在も市販されている。トログリタゾン、

ピオグリタゾン共に直接THP-1細胞に添加した場合は培養液中 IL-1β濃度に変化は認めらなかった

が、肝細胞に添加し代謝反応を起こした後の培養液を THP-1 細胞に添加するとトログリタゾンのみ

培養液中 IL-1β濃度の有意な上昇が認められた。caspase-1 活性についても IL-1βと同様の結果と

なり、トログリタゾンの反応性代謝物がインフラマソーム反応を活性化することが明らかとなった。

アモジアキン、ネビラピンはともに現在も市販されている薬剤である。アモジアキンは、アモジア

キンを直接 THP-1 細胞に添加した際および肝細胞に添加した後の培養液を添加した際に培養液中

IL-1β濃度の有意な上昇が認められた。caspase-1 活性についても IL-1βと同様の結果となり、アモ

ジアキン自身およびアモジアキンの反応性代謝物がインフラマソーム反応を活性化することが明ら

かとなった。ネビラピンについては、直接 THP-1 細胞に添加した場合は培養液中 IL-1β濃度に変化

は認められなかったが、肝細胞に添加し代謝反応を起こした後の培養液を THP-1 細胞に添加すると、

培養液中 IL-1β濃度の有意な上昇が認められた。caspase-1 活性についても IL-1βと同様の結果で

あった。

現在までに、薬物本体あるいはその代謝物による薬剤誘発肝障害 (DILI) の screening test を確立

し、さらに、IDILI の screening test を確立した。

今後、本システムにより発症する IDILI に対して、NFκB stabilizer である capsaicin を用いる予

定である。

成果発表：

＜原著論文＞

・Mak A, Kato R, Weston K, Hayes A, Uetrecht J. An Impaired Immune Tolerance Animal

Model Distinguishes the Potential of Troglitazone/Pioglitazone and Tolcapone/Entacapone to

Cause IDILI. Toxicol Sci 161, 412-420, 2018.

＜学会発表＞

・Kato R, Ijiri Y, Hirotani Y, Tanaka K, Hayashi T, Uetrecht J. Amodiaquine and the reactive

metabolite activate inflammasomes leading to amodiaquine-induced liver injury and

agranulocytosis. International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical

Toxicology, 2018 年 9 月 (Brisbane, Australia)

＜その他＞

・Toxicological Sciences Paper of the Year Award 2018



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研究テーマ：

低酸素を基盤とした心筋リモデリング、肺高血圧症、Onco-cardiology に関する病態の遺伝

子解析及びこれらアンメットメディカルニーズに対する治療戦略のリサーチ研究

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞



加藤隆児（大阪薬科大学・薬学部・講師）


研究代表者泉康雄（高石加茂病院・院長）

研究目的：

① 慢性心不全の 2 次予防に対する mineralocorticoid blocker（MRB）の作用機序を解明す

ること

② 肺高血圧症の治療戦略を開発すること

③ 抗がん薬投与における晩期障害の発症メカニズムと治療戦略（Onco-cardiology）


低酸素誘発心筋リモデリング及び肺動脈叢状病変に対する vascular endothelial growth

factor (VEGF)、mineralocorticoid 受容体（MR）および Protease Activated Receptor (PAR)- 1/2

の作用メカニズムを確認した。

具体的には、Sugen5416 単回投与後低酸素負荷ラットに MRB を投与したところ、非投与

群と比較して有意性が見いだされた。ラット心筋の PAR-1/2、アルドステロン、steroidogenic



-23-

acute regulatory protein（StAR）、MR、JNK（c-jun）、ERK1/2、Smad3、NFkB の mRNA およ

びタンパク測定を行うことで、MR を介した慢性心不全、onco-cardiology、肺高血圧に対す

る作用を確認した。また、ヒト心臓微小血管内皮細胞を用いて低酸素負荷を実施し、各種

mRNA およびタンパク質解析を行った。この結果、低酸素負荷による炎症は、

PAR1/2-ERK-NFkB signaling pathwayを介することを確認した。さらに、Sugen5416はVEGFR2

拮抗薬（チロシンキナーゼ阻害薬）で抗がん薬であることから、Onco-cardiology における

抗がん薬による晩期心筋傷害のメカニズムの一部が明らかとなった。

成果発表：

＜原著論文＞

・Imano H, Kato R, Tanikawa S, Yoshimura F, Nomura A, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y,

Yoshiyama M, Hayashi T. Factor Xa inhibition by rivaroxaban attenuates cardiac remodeling

due to intermittent hypoxia. J Pharmacol Sci. 2018; 137: 274-282.

＜学会発表＞

・Tanihata A, Matsumoto S, Imano H, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi

M, Hayashi T. Rivaroxaban attenuates vascular remodeling of heart and lung in PAH through

suppression of ERK1/2 and NF-kB phosphorylation. 18th World Congress of Basic and Clinical

Pharmacology, 2018 年 7 月(Kyoto, Japan)

・Hayashi T, Matsumoto S, Hosokawa A, Yamamoto K, Nomura A, Woo E, Imano H, Kato R, Ijiri

Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Okada Y, Asahi M. Rivaroxaban combined with

spironolactone attenuates cardiovascular remodeling due to hypoxia in pulmonary arterial

hypertension. European Society of Cardiology Congress, 2018 年 8 月 (Munich, Germany)

・Hayashi T, Kondo S, Matsumoto S, Imano H, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama

M, Asahi M. A novel therapeutic combination with rivaroxaban and spironolactone attenuates

cardiovascular remodeling in pulmonary arterial hypertension through suppression of

protease-activated receptor-2 and steroidogenic acute regulatory protein. American Heart

Association Scientific Sessions 2018, 2018 年 11 月 (Chicago, USA)

・尾形竜樹、細川彩、奥村希、和田拓樹、近藤俊介、今野秀樹、加藤隆児、井尻好雄、

山口雄大、泉康雄、葭山稔、林哲也. 間歇的低酸素負荷に伴う心筋リモデリングと�a

因子阻害薬 rivaroxaban による NF-κB、MAPK、TGF-β/Smad 経路を介した心保護効果. 第

39 回日本循環制御医学会総会、6 月（宮崎）

・高嶋弘樹、細川彩、熊井あみ、和田拓樹、近藤俊介、今野秀樹、加藤隆児、井尻好雄、

山口雄大、泉康雄、葭山稔、林哲也. 間歇的低酸素負荷に伴う心筋リモデリングにおけ

る PAR-1/-2 の役割. 第 39 回日本循環制御医学会総会、6 月（宮崎）



-24-

・兼崎絢汰、細川彩、近藤俊介、和田拓樹、野村篤生、今野秀樹、加藤隆児、井尻好雄、

山口雄大、泉康雄、葭山稔、朝日道雄、林哲也. 肺動脈性肺高血圧症 PAH に伴う右室

リモデリングにおける選択的第Xa因子阻害薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の

併用効果：PAH に対する新たな治療選択. 第 66 回日本心臓病学会学術集会、9 月（大

阪）

・Misumi T, Kondo S, Matsumoto S, Imano H, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama

M, Asahi M, Hayashi T. Spironolactone attenuates cardiovascular remodeling in PAH through

suppression of local aldosterone production via StAR. 第 22 回日本心不全学会学術集会、10

月（東京）



-25-




研究テーマ：

「アセトアミノフェン（APAP）及びそのグルクロン酸代謝物（AP-glu）の血中濃度とアセ

トアミノフェン誘発肝障害との関連性」

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞



加藤隆児（大阪薬科大学・薬学部・講師）


研究代表者大里恭章（八尾徳洲会総合病院薬剤部長）

研究分担者原田博雅（八尾徳洲会総合病院内科・院長）

研究目的：

アセトアミノフェン錠又は細粒を服用している患者を対象に、主要評価項目として APAP

及びその代謝物である AP-glu の血中濃度同時測定を行い、AILI 発症と AP-glu/APAP 濃度

比率（%）との関連性を検討する。副次的評価項目として、APAP の有効血中濃度の再構築、

UGT1A1 遺伝子多型患者における投与量の検討、血清中 sTNF、sTNFR1、sTNFR2 の検

討を行う。

本研究の意義は、AILI 発症を事前に予測する「予測予防の医療」の実践である。


本年度は、以下の患者の血中 sTNFR1/R2（ELISA 法にて測定）と、各種生化学検査値

以下の項目について比較検討した。



-26-

・がん患者 3 名（ステージⅢが 1 名、ステージⅣが 2 名）

・骨折患者 10 名

・透析患者 2 名

解析の結果、AILI 発症と AP-glu/APAP 濃度比率（%）との関連性が示された。また、血

中 sTNFR1/R2 濃度：各疾患別に検討したところ、健常成人のそれよりも高い値を示す傾向

があり、さらなる症例の追加が必要と考えられた。

成果発表：

＜原著論文＞

・なし

＜学会発表＞

・西澤崚、山本栞、小林岳広、小柳津亨、林実花、加藤隆児、山本浩二郎、大里恭

章、井尻好雄、瓜生恭章、原田博雅、林哲也．血中 Acetaminophen（APAP）-グルク

ロン酸体濃度/APAP 比率モニタリングに関する臨床研究報告. 第 36 回日本 TDM 学

会・学術大会、5 月（東京）

＜その他＞

・なし



-27-


研究代表者所属製剤設計学研究室

職・氏名教授・戸塚裕一

研究テーマ：

医薬品および健康食品の機能性粉体の評価に関する検討

研究期間：

平成 30 年 5 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者（大阪薬科大学・薬学部・戸塚裕一）

研究分担者（大阪薬科大学・薬学部・門田和紀）

研究分担者（大阪薬科大学・薬学部・内山博雅）


研究代表者（同志社大学・理工学部・白川善幸）

研究目的：

研究成果 1

肺は薬物の局所投与だけでなく、広い表面積および肝初回通過効果を回避できるという点から全身

投与を目的とした投与経路としても利用できる。一方で肺への薬物送達には粒子制御が必要であり、

肺へ効率的に薬物を到達させるには、数 μm程度に粒子を制御する必要がある。本研究では粒子調製

の基剤として分子量の異なる dextran を、モデル薬物としてリファンピシンを用い、経肺投与を目的

とした粒子の作成を試みた。dextran の添加量が、粒子径や粒子形態、および肺内送達率に与える影

響を検討した。

研究成果 2

近年、難溶性を示す新薬候補化合物の割合は増加の一途をたどり、溶解性改善は新薬開発に無くて

はならない技術となっている。我々はこれまでに糖転移ステビア (Stevia-G)とイオン性界面活性剤

の間で混合ミセルが形成され、その構造中に難溶性化合物が可溶化できることを報告してきた。本研

究では抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン塩酸塩を混合ミセル形成の基剤として用い、

Stevia-G およびイオン性界面活性剤との間で混合ミセル形成が可能であるかを試みた。混合ミセル

の形成は Rubingh の式などで解析を行い、難溶性モデル化合物であるエテンザミドの溶解性改善が可

能かを検討した。



-28-


研究成果 1

dextran 40 および dextran 70 を用いて粒子の調製を行った。エタノール濃度を 35wt%に固定し、

デキストラン濃度を変化させ、得られた噴霧乾燥粒子の粉体物性を比較した。dextran 40 および

dextran 70 のどちらを用いた場合にも、薬物と dextran 濃度比が 1:10 以上になると中空粒子の割合

が多くなり、比表面積も高くなった。原因として、溶液粘度が上昇し、ペクレ数が大きくなったため

と考えられる。幾何学的粒子径も薬物と dextran の比が 1:10 以上で大きくなり、かさ密度も高く、

粒子の凝集性が低下した。Figure 1 にはカスケードインパクターを用いて調製した粒子からのリフ

ァンピシンの肺内到達率を評価した結果を示す。デキストラン割合が上昇するにつれて、FPF 値が上

昇する傾向にあった。以上のことから、dextran を用いて、肺内に効率的に薬物の送達が可能な粒子

調製が可能であった。なおこちらの研究成果は、英文雑誌において報告を行った。(原著論文 1)

Figure 1. Emitted dose (ED) (black bars) and fine particle fraction (FPF) (white bars) of spray-dried particles

containing rifampicin and (a) dextran 40 or (b) dextran 70. The particles were prepared with 35 % ethanol. The

data were obtained using an Anderson cascade impactor at a rate of 28.3 L/min. The results are presented as

the means ± standard deviations (n = 3).

研究成果 2

界面活性剤として Stevia-G あるいはデオキシコール酸ナトリウム (SDC)を用いてジフェンヒドラ

ミン塩酸塩 (DCP)と混合ミセル形成を試みた。界面張力測定およびピレンを用いた蛍光測定から算出

される臨界ミセル濃度を用いて、Rubingh の式から混合ミセル形成を確認したところ、相互作用を示

す β の値が負の値を示し、Stevia-G あるいは SDC と DCP は混合ミセルを形成していることが示唆さ

れた。難溶性モデル薬物としてエテンザミド (ETZ)を用いて、溶解性改善の検討を行ったところ、界

面活性剤単独と比較して、DCP を添加した場合に溶解生改善が確認された (Figure 2)。さらに、CaCO-2

細胞を用いて調製した混合ミセルの細胞障害性評価を行ったところ、DCP や ETZ 単独では細胞障害性

を示す濃度において、混合ミセルでは細胞障害性を示さなかった。これは、混合ミセル形成により、

DCP や ETZ 分子の接触が低減したためと考えられた。以上のことから、DCP を用いた界面活性剤との

混合ミセルは、細胞障害性を低減しさらには薬物の可溶化が可能なキャリアであることが示された。

なおこちらの研究成果は、英文雑誌において報告を行った。(原著論文 2)



-29-

Figure 2. Comparison of (A) molar solubilisation ratio (MSR), (B) partition coefficient (logKm) and (c)

encapsulation efficiency (E.E.) of ethenzamide (ETZ) as a function of molar fractions at αDCP = 0.0–1.0

成果発表：

＜原著論文＞

1. K. Kadota,Y. Yanagawa, T. Tachikawa, Y. Deki, H. Uchiyama, Y. Shirakawa, Y. Tozuka, Development of

porous particles using dextran as an excipient for enhanced deep lung delivery of rifampicin, Int. J.

Pharm., 550, 280-290 (2019)

2. A. Srivastava, H. Uchiyama, Y. Wada, Y. Hatanaka, Y. Shirakawa, K. Kadota, Y. Tozuka, Mixed micelles

of the antihistaminic cationic drug diphenhydramine hydrochloride with anionic and non-ionic surfactants

show improved solubility, drug release and cytotoxicity of ethenzamide, Journal of Molecular Liquids,

277, 349-359 (2019)



-30-


研究代表者所属臨床薬学挙育研究センター

職・氏名教授・中村任

研究テーマ：

がん化学療法時の薬物血中濃度に基づく有効性・安全性の評価に関する研究

研究期間：

平成２９年２月１日～平成３１年３月３１日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者中村任（大阪薬科大学・薬学部・教授）


研究代表者矢野育子（神戸大学医学部附属病院・薬剤部・教授）

研究分担者久米学（神戸大学医学部附属病院・薬剤部・副薬剤部長）

研究目的：

がん化学療法は、がんに対する主要な治療法の一つである。しかし、予期しない副作用の発現も認

められるなど、薬効や副作用の発症メカニズムの解明が急がれる。これまで研究代表者らは、シスプ

ラチン（CDDP）などの白金製剤に着目し、投与後の体内挙動によって生体内金属元素（バイオメタ

ル）がどのような影響を受けるか検討してきた。その結果、CDDP 治療開始後に血中鉄濃度の一過

性上昇を認めるなど、白金製剤の投与によって一部のバイオメタルでは生体内分布が変化しているこ

とが推察される。しかしながら、患者の臨床背景による影響については不明な点も多い。ところで、

がん化学療法では悪心・嘔吐などの副作用が現れることも多く、使用される薬剤の種類やレジメンに

よって制吐療法が平行して実施される。制吐療法が推奨される患者背景や評価方法については有効性

の指標に関する情報は必ずしも十分でない。また、CDDP 治療開始後に認められたバイオメタルの

変動は制吐療法の影響を受けていることも考えられる。

本研究では、がん化学療法施行患者の臨床情報を用い、がん化学療法の有効性や安全性の予測因子

を探索し、個々の患者に対する治療法の至適化を目指す。また、実験動物や培養細胞を用いて、がん

化学療法と制吐療法で使用される薬剤の影響を分離して生体内バイオメタルの変動解析を行う。


本年度は、以下の項目について研究実施した。



-31-

① マウスにおけるシスプラチン腹腔投与後の血中バイオメタル濃度変動の検討

実験には正常マウスを用い、シスプラチンを 1 週間に 2 回、腹腔内に繰り返し投与を行い、投

与 1 時間後と次回投与直前（1 回目の投与 48 時間後）に採血を行った。対照群としては、生理

食塩水を投与したマウスを用いた。得られた血液サンプルについて湿式灰化を行い、ICP-MS 法

を用いて元素分析を行った。

シスプラチンの初回投与 1 時間後、血中にプラチナが検出され、腹腔から血中にシスプラチン

が移行したものと推察された。また、その後、血中プラチナ濃度は速やかに低下し、血中からの

消失が確認された。投与 3 週間目のシスプラチン投与群でも同様の傾向は認められたものの、1

週目と比較して 3 週目の平均値は高値を示し、血中あるいは体内へのプラチナ蓄積の影響が考え

られた。一方で、血中鉄濃度はシスプラチン投与後の経過時間に伴った有意な変化は認められず、

また、対照群との間にも有意な差は認められなかった。したがって、臨床で認められたシスプラ

チン投与後の血中鉄濃度の一過性上昇は正常マウスへのシスプラチン腹腔内投与によって再現

することは困難であると考えられた。一方、シスプラチン投与によって体内の鉄が置換されてい

ないことを直接証明するデータは得られておらず、鉄を含めたバイオメタルについてシスプラチ

ンの主要排泄臓器である腎臓や鉄の蓄積が豊富な肝臓における分布について検討を進める予定

である。

② 切除不能大腸癌を有する透析患者におけるオキサリプラチンの体内動態

オキサリプラチンは大腸癌化学療法に用いられる主要な抗がん剤の 1 つであるが、透析時の

体内動態については不明な点も多い。今回、書面による同意の得られた透析患者 1 名においてオ

キサリプラチンの体内動態と副作用の評価を行った。症例は、慢性血液透析を必要とする切除不

能大腸癌患者であり、mFOLFOX6 療法ならびに 2 週間毎のベバシツマブ投与を 2 週間おきに 3

サイクル施行された。オキサリプラチンは標準量の 50%（42.5 mg/m2）で開始し、点滴終了 1.5

時間後から 4 時間の透析となった。

オキサリプラチンの血漿中濃度および遊離型（タンパク質非結合型）濃度についてに解析を行

ったところ、オキサリプラチン濃度は点滴投与終了後速やかに低下し、透析時にも低下を認めた。

一方で、透析終了後は血中濃度が上昇する傾向を認めた。これらの傾向は遊離型においてより顕

著であった。副作用に関しては、１～３サイクルを通して悪心や食欲不振を認め、加えて、2 サ

イクル目では粘膜炎、3 サイクル目で粘膜炎、下痢、末梢感覚神経障害が認められた。いずれも

グレード１であり、グレード２以上の副作用は認められなかった。

本症例におけるオキサリプラチンの体内動態は、文献から得られる腎機能正常患者におけるオ

キサリプラチンの体内動態と同等であると考えられた。また、同薬の投与量は標準量の 50%（42.5

mg/m2）から開始して 50.0 mg/m2まで増量可能であり、重度の副作用を認められなかったこと

から、透析患者におけるオキサリプラチンの投与方法として適切なものと考えられた。

③ ABVD 療法における悪心・嘔吐に対するグラニセトロンまたはパロノセトロン単独とコルチコス

テロイド併用による制吐効果と安全性

ホジキンリンパ腫の標準療法である ABVD 療法（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビン

ブラスチン、ダカルバジン併用療法）を対象に、化学療法誘発悪心・嘔吐に対するグラニセトロ

ンまたはパロノセトロン単独とコルチコステロイドの併用による制吐効果と安全性について、後

向き調査を実施した。対象とした患者 39 名のうち、グラニセトロン投与患者は 21 名、パロノセ

トロン投与患者は 18 名であった。化学療法誘発悪心・嘔吐の完全抑制率（CC）は、観察期間中



-32-

に、嘔吐がなく、救援レスキューを使用せず、悪心がない又は軽度（Grade0-1）であった患者の

割合として算出した。化学療法施行後 0-24 時間の急性期、同 24-120 時間後の遅発期、同 0-120

時間の全期間における CC 率は、グラニセトロンとパロノセトロン投与患者間で統計学的な有意

差を認めなかった。一方、コルチコステロイドを併用しなかった患者群における化学療法誘発悪

心・嘔吐に対する全期間の CC 率は 11.1％であったのに比較して、コルチコステロイド併用下で

の CC 率は 58.3％であり、CC 率に対するコルチコステロイド併用の影響が有意差をもって認め

られた（p<0.05）。しかし、発熱性好中球減少症の発症頻度にはコルチコステロイド併用による

有意な影響を認めた。したがって、ABVD 療法を施行するホジキンリンパ腫患者において化学療

法誘発悪心・嘔吐をコントロールするためには、発熱性好中球減少症の発現を注意深く観察しな

がら、5-HT3 受容体拮抗薬に加えてコルチコステロイドを併用することが効果的であることが示

唆された。

成果発表：

＜原著論文＞

・M. Uchida, T. Nakamura, Y. Makihara, K. Suetsugu , H. Ikesue, Y. Mori, K. Kato, M.

Shiratsuchi, K. Hosohata, T. Miyamoto, K. Akashi. Comparison of antiemetic effects of

granisetron and palonosetron in patients receiving bendamustine-based chemotherapy.

Pharmazie., 73(5), 304-308 (2018)

・M. Uchida, T. Nakamura, J. Yuda, T. Shima, G. Yoshimoto, K. Kato, K. Hosohata, T.

Miyamoto, K. Akashi. Comparative quantification of chemotherapy-induced nausea and

emesis between the common terminology criteria for adverse events and the multinational

association of supportive care in cancer antiemesis tool. Biol. Pharm. Bull., 41(11),

1667-1671 (2018)

＜学会発表＞

・長谷善明、今村善宣、中村任、山下和彦、奥野護、安井裕之、平岡純、新潟果歩、兵庫寧子、須

藤洋崇、竹中圭、船越洋平、豊田昌徳、清田尚臣、南博信：Pharmacokinetics of oxaliplatin in

a hemodialysis patient with metastatic colon cancer、第 16 回日本臨床腫瘍学会学術集会、2018

年 7 月 19-21 日、神戸

・中村任、新潟里歩、山下和彦、久米学、安井裕之：シスプラチン投与患者における血清ヘプシジ

ン濃度の変動解析、第 28 回日本医療薬学会年会、2018 年 11 月 23-25 日、神戸

・内田まやこ、中村任、秦晃二郎、渡邊裕之、森康雄、加藤光次、宮本敏浩、細畑圭子、増田智先、

赤司浩一：ABVD 療法における悪心・嘔吐に対するグラニセトロンまたはパロノセトロン単独

とコルチコステロイド併用による制吐効果と安全性、第 28 回日本医療薬学会年会、2018 年 11

月 23-25 日、神戸



-33-


研究代表者所属薬品物理化学研究室

職・氏名准教授・友尾幸司

研究テーマ：

アルツハイマー型認知症関連タンパク質タウの異常自己重合機構の解明と重合阻害物質の探索

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者友尾幸司（大阪薬科大学・薬学部・准教授）

研究分担者尹康子（大阪薬科大学・薬学部・准教授）


研究代表者角山圭一（姫路獨協大学・薬学部・准教授）

研究目的：

微小管結合タンパク質 tau は、神経細胞の骨組みを作り細胞内の物質輸送を担う微小管に結合し、

その重合促進と安定化に働いている。アルツハイマー型認知症(AD；Alzheimer’s disease)患者の

脳内では、異常にリン酸化された tau が微小管への結合を抑制され、それに伴って異常自己重合を

起こし、PHF( paired helical filament )と呼ばれる特異な不溶性線維の束を形成して神経細胞内に蓄

積している。これは神経原線維変化と呼ばれ、認知症の重症度と強い相関を示し、アルツハイマー型

認知症の病理学的変化を特徴づける病理構造物の一つとされている。tau 分子中の微小管結合部位

MBD（Microtubule Binding Domain ）は、tau の微小管結合に重要である一方で、異常自己重合

にも大きく関与していると考えられている。

本研究は、tau 分子中の MBD 領域に着目して様々な tau 変異体を作成し、tau の自己重合に関与

するアミノ酸残基およびペプチド領域を断定して自己重合機構の解明に繋げると共に、認知症治療薬

のリード物質となり得る tau 重合阻害物質の探索を目的としている。


本年度は、生薬製剤（寿王）由来水溶性抽出成分や、MBD 領域に特異的に結合する抗体に着目し

て、それらの tau 重合阻害能を検討すると共に、その阻害機構について構造化学的研究を行った。

①生薬製剤由来水溶性抽出成分の tau 重合阻害作用について



-34-

完全長 tau タンパク質（2N4R）

および tau分子中の微小管結合

ドメイン(4RMBD)の両タンパ

ク質を、大腸菌の系を用いて大

量発現させ高純度に精製を行

った。一方、生薬製剤（寿王）

の顆粒を MeOH で冷浸後、濃

縮した抽出物をジクロロメタ

ンと水で溶媒分配し、水溶性画

分を得た。抽出成分の tau 重合

阻害能については、蛍光染色剤

Thioflavin-S(ThS)を用いた蛍光強度測定により、2N4R および 4RMBD に対する阻害効果を調べた。その結

果、寿王顆粒からの水溶性抽出成分中には、2N4R および 4RMBD の両タンパク質の自己重合を阻害する

物質が含まれていることが分かった。

②Tau 特異的認識抗体の Fab 領域と tau ペプチドとの複合体の構造解析

Tau 特異的認識抗体の Fab 領域(Fab2r3)と tau ペプチド VQIINK との複合体(Fab-VQIINK)の立体

構造解析を行った。これまでの研究で、Tau 分子中の VQIINK 配列に Fab2r3 が結合することによ

り、Tau 自己重合を阻害することを明らかにしている。そこで今回、Fab2r3 と Tau の結合様式を解

明するために、Fab2r3-VQIINK 複合体の結晶を作成し X 線結晶構造解析を行った。Fab2r3-VQIINK

の立体構造から VQIINK ペプチドと Fab2r3 の相補鎖決定領域(CDR 領域)との相互作用様式を解明

した。

成果発表：

＜原著論文＞

なし

＜学会発表＞

・槌田智裕、土屋孝弘、尹康子、箕浦克彦、谷口泰造、友尾幸司

アルツハイマー型認知症関連タンパク質 Tau 特異的認識抗体の Fab 領域による、Tau 異常自己重

合阻害機構の解明

第 68 回日本薬学会近畿支部総会•大会姫路 (2018 年 10 月) .

・辻本梨加、篠﨑睦、槌田智裕、吉田有里、山田剛司、尹康子、箕浦克彦、都筑重信、吉村馨、

谷口泰造、友尾幸司

生薬製剤「寿王」から得られた水溶性抽出成分のアルツハイマー型認知症関連 Tau タンパク質

の自己重合阻害作用について

日本薬学会第 139 年会千葉 (2019 年 3 月)

・槌田智裕、土屋孝弘、尹康子、箕浦克彦、谷口泰造、友尾幸司

アルツハイマー型認知症関連タンパク質 Tau の特異的認識抗体による、Tau 自己重合阻害機構の

解明

日本薬学会第 139 年会千葉 (2019 年 3 月)

Fig.1 Ths 蛍光強度測定による tau 自己重合阻害実験



-35-

＜その他＞

なし



-36-


研究代表者所属感染制御学研究室

職・氏名准教授・宮本勝城

研究テーマ：

Vibrio vulnificus M2799 株の鉄獲得機構の解明

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者宮本勝城（大阪薬科大学・薬学部・准教授）

研究分担者土屋孝弘（大阪薬科大学・薬学部・講師）


研究代表者舟橋達也（松山大学・薬学部・教授）

研究分担者田邊知孝（松山大学・薬学部・准教授）

研究目的：

Vibrio vulnificus は、汚染された魚介類の摂食や海水の創傷部曝露等を介して、全身性の感染症を引

き起こす細菌である。一般に、鉄はほとんどの生物の生存と増殖に不可欠な元素であるが、宿主生体

内において病原菌が自由に利用できる遊離鉄は極めて少ない。したがって、宿主生体内で増殖し得る

病原菌は、何らかの巧妙な鉄獲得系を保持しているはずである。そこで、我々は臨床分離株 V.

vulnificus M2799 株の鉄獲得系タンパク質を網羅的に明らかにする目的で、プロテオーム解析を行っ

た。次に、鉄欠乏下で発現量が増大するタンパク質群のうち、本菌株の産生するシデロフォアである

vulnibactin を介する鉄取り込み機構に関与するタンパク質の遺伝子欠失株を作製した。すなわち、イ

ソコリスミン酸合成酵素(ICS)、Fe3+-vulnibactin 錯体を基質とする鉄還元酵素(VuuB)、Fe3+-vulnibactin

錯体の外膜レセプター(VuuA)、および Fe3+-vulnibactin 錯体のペリプラズム結合タンパク質(FatB)の欠

失株を作製した。これらの欠失株の鉄欠乏下における増殖能について検討したところ、ICS および

VuuA 遺伝子欠失株では増殖が顕著に抑制されたが、VuuB および FatB 遺伝子欠失株においては遅い

ながらも増殖が確認された。以上の結果から、VuuB および FatB にはそれぞれ代替タンパク質が存在

することが示唆され、さらなる解析によって、FatB の代替タンパク質として、ハイドロキサメート

型シデロフォア鉄錯体のペリプラズム結合タンパク質 VatD が機能すること、VuuB の代替タンパク

質として、ハイドロキサメート型シデロフォア鉄錯体の還元酵素である IutB が機能することを明ら

かにした。今回、VuuB に着目し、その諸性質について検討した。




-37-

V. vulnificus M2799 株の vuuB 遺伝子を pProEX HTa に連結して大腸菌 BL21(DE3)pLysS 株に導入し、

VuuB を His タグ融合タンパク質として高発現させた。得られた VuuB を用いて酵素活性を測定した。鉄(III)

還元酵素は NADH または NADPH を電子供与体とし、Fe3+を電子受容体とする還元反応を触媒する。そこ

で、鉄キレート化合物として鉄(III)ニトリロ三酢酸(FeNTA)を用いて補酵素要求性について検討した。その

結果、VuuB は NADH を電子供与体として FeNTA を還元した。また、本酵素は内在性のフラビンを

有していたが、10 μM FAD と 20 μM NADH の同時添加において顕著な鉄還元活性の上昇が認められ

た（図 1）。以上の結果から、VuuBはNADHを電子供与体とする鉄(III)還元酵素(Ferric-Chelate Reductase

(NAD(P)H), EC 1.16.1.7/10)に帰属し、FAD を反応に必要とすることが明らかとなった。

次に、鉄キレート化合物群に対する鉄還元活性を測定した結果、VuuB は鉄キレート化合物の

FeNTA をはじめとし、Fe-citrate および FeEDTA に対して、さらには FeCl3にも鉄(III)還元活性を示し

た（図 2）。また、カテコール型シデロフォアとして vulnibactin および vibriobactin、ハイドロキサメ

ート型シデロフォアとして aerobactin および deferoxamine を用いて反応特異性について検討した結果、

VuuB は Fe3+-aerobactin 錯体、Fe3+-vulnibactin 錯体および Fe3+-vibriobactin 錯体に対して鉄(III)還元活

性を示した（図 3）。

成果発表：

＜原著論文＞

・ Hiroaki Kawano, Katsushiro Miyamoto, Megumi Yasunobe, Masahiro Murata, Eri Yamahata, Ryo

Yamaguchi, Yuta Miyaki, Takahiro Tsuchiya, Tomotaka Tanabe, Tatsuya Funahashi, Hiroshi Tsujibo.

Identification of the heme acquisition system in Vibrio vulnificus M2799.

Microb Pathog 117:100-108 (2018).

・ Tomotaka Tanabe, Ayaka Isshiki, Katsushiro Miyamoto, Hiroshi Tsujibo, Shigeo Yamamoto, Tatsuya

Funahashi.

Transcriptional regulation of the ferric aerobactin receptor gene by a GntR-like repressor IutR in Vibrio

furnissii.

FEMS Microbiol Lett 365: fny220 (2018).

＜学会発表＞

図 1. VuuB の補酵素依存性図 2. VuuB の鉄(III)キレート化

合物に対する反応

図 3. VuuB のシデロフォア-鉄(III)

錯体に対する反応の経時変化

Fe3+-aerobactin

Fe3+-vulnibactin

Fe3+-vibriobactin

Fe3+-deferoxamine



-38-

・岡井直子、宮本勝城、土屋孝弘、田邊知孝、舟橋達也、辻坊裕.

Vibrio vulnificus M2799 株の鉄還元酵素 VuuB の諸性質.

日本薬学会第 139 年会千葉 (2019 年 3 月) .

・宮本勝城、河野広朗、岡井直子、土屋孝弘、田邊知孝、舟橋達也、辻坊裕.

Vibrio vulnificus M2799 株の鉄獲得機構の解明.

第 42 回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会金沢 (2018 年 9 月).

・柏原愛唯、腕野陽子、小豆畑浩志、内田絢子、土屋孝弘、宮本勝城、辻坊裕.

Vibrio vulnificus の致死性毒素 RtxA1 毒素の解析.

第 30 回微生物シンポジウム千葉 (2018 年 8 月).

・清水宏太郎、橋本香緒梨、小山佑輔、大塚佳奈、土屋孝弘、宮本勝城、良原栄策、辻坊裕.

Bam 複合体を標的とした多剤耐性 Acinetobacter baumannii に対する新規抗菌物質の開発.

第 30 回微生物シンポジウム千葉 (2018 年 8 月).

・ Katsushiro Miyamoto, Yusuke Sakamoto, Yuka Muroga, Yuhi Yagi, Saki Sugawa, Takahiro Tsuchiya,

Hiroshi Tsujibo.

Analysis of the novel proteins involved in the chitinolytic system of Pseudoalteromonas piscicida strain

O-7.

14th ICCC & 12th APCCS, Osaka (Aug. 2018).

＜その他＞



-39-

・共同研究成果報告書

研究代表者所属微生物学研究室

職・氏名准教授・宮本勝城

研究テーマ：

多剤耐性菌に有効な新規抗菌薬開発に向けた研究

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者宮本勝城（大阪薬科大学・薬学部・准教授）

研究分担者土屋孝弘（大阪薬科大学・薬学部・講師）


研究代表者小島直也（東海大学・工学部・教授）

研究分担者良原栄策（東海大学・工学部・客員准教授）

研究目的：

Acinetobacter baumannii は自然界に広く生息するグラム陰性桿菌で，近年では市中感染や院

内感染が増加している日和見感染菌である．院内感染では重篤な基礎疾患を有し，人工呼吸器を

使用している患者においては肺炎，血管カテーテルを挿入している患者においては菌血症を引き

起こすほか，外傷感染，手術部位感染，尿路感染，敗血症，髄膜炎，心内膜炎，腹膜炎などの起

因菌となることが知られている．本菌は緑膿菌と並び特に高頻度で薬剤耐性を獲得することから，

院内感染においては非常に問題となっている．

グラム陰性細菌の外膜タンパク質の多くは，β-バレル構造をもつタンパク質である．外膜タン

パク質には薬剤排出ポンプなど様々なトランスポーターが含まれており，それらは薬剤耐性やバ

イオフィルム形成に必須であるため，創薬のターゲットとして注目されている．これらの外膜タ

ンパク質のフォールディングや外膜への挿入には β-barrel assembly machinery (Bam) 複合体

が重要な役割を担っている．Bam 複合体は BamA，B，C，D および E から構成されており，

BamA と BamB および BamD が直接結合している．我々はこの結合を阻害する物質を創製し，

多剤耐性 Acinetobacter baumannii に対する新規抗菌物質の開発を目的とする．



-40-


Acinetobacter baumannii の基準株 ATCC19606 株，臨床分離株 A112-II-a および多剤耐性菌

Ab10659 株を用いて，Bam 複合体の結合阻害物質の増殖抑制効果，殺菌活性，抗生物質との併用効

果を測定した．BamD との結合阻害物質である K7FI2 は 5μM で A112-II-a 株の増殖を完全に抑制

した．ATCC19606株の増殖は5μMで一部抑制し，10μMでは完全に抑制した．また10μMでAb10659

株の増殖を完全に抑制した(図 1)．

図 1. K7FI2 の各種菌株に対する増殖抑制効果

いずれの阻害物質においてもすべての菌株に対し殺菌活性は認められなかった(図 2)．

図 1. K7FI2 の各種菌株に対する殺菌効果

Ab10659 株の増殖に影響を与えない濃度の K7FI2 とイミペネムを併用すると，Ab10569 株の増殖

は完全に抑制された(図 3)．

これらの結果より，K7FI2 は本菌の臨床分離株や多剤耐

性株の増殖を抑制することが明らかとなった．また，K7FI2

はいずれの菌株に対しても殺菌効果は認められなかったが，

Ab10659 株のバイオフィルム形成を抑制し，ATCC19606

株に対しても抑制傾向が認められた．さらに，K7FI2 はイ

ミペネムと併用することにより増殖を完全に抑制したこと

から，K7FI2 は薬剤耐性菌に対して抗生物質の感受性を亢

進することが明らかとなったことから，Bam 複合体の形

成阻害物質は本菌に対する新規抗菌物質として非常に有用であることが明らかとなった．

図 3．Ab10569 株の増殖に対する

K7FI2 とイミペネムの併用効果



-41-

成果発表：

＜原著論文＞

・なし

＜学会発表＞

・Bam 複合体を標的とした多剤耐性 Acinetobacter baumannii に対する新規抗菌物質の開発．

清水宏太郎、橋本香緒梨、小山佑輔、大塚佳奈、土屋孝弘、宮本勝城、良原栄策、辻坊裕．

第３０回微生物シンポジウム 2018 年 8 月

＜その他＞

・なし



-42-


研究代表者所属有機薬化学研究室

職・氏名教授・宇佐美吉英

研究テーマ：

海洋天然物を基盤とする新規α－グルコシダーゼ阻害剤の開発

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～令和 2 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者宇佐美吉英（大阪薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者米山弘樹（大阪薬科大学・薬学部・助教）


研究代表者植沢芳広（明治薬科大学・薬学部・教授）

研究分担者永井純子（明治薬科大学・薬学部・助教）

研究目的：海洋動物アメフラシ由来の真菌 Pericosina byssoides の 2 次代謝物 pericosine E (1)

は、複雑なカルバシュガー構造を有し、エナンチオマー混合物としてとして存在する大変ユニークな

天然物である。我々は、2014 年に本天然物の世界で初めての全合成に成功したが、その後の研究で、

これらが酵母由来の -glucosidase に対して有意な阻害活性を示すことを明らかにした。-Glucose

とは異なる相対配置を有する pericosine 類の構造に基づく、より強力な活性化合物の創製は、新し

いタイプの糖尿病薬、抗肥満薬の開発に繋がることが期待される。より効率的に合成標的を設計する

ためには、様々な組み合わせの立体化学を持つ化合物の合成、活性評価、そして活性がどのような立

体構造と関係があるのかを明らかにするために合理的な解釈が必要である。我々はこの合理的な解釈

を、近年、化合物の毒性予測で用いられる QSAR 解析を応用することで解決できないかと考え、QSAR

を用いる研究を行っている明治薬科大学の植沢教授グループとの共同研究を行うこととした。



-43-

図１．Pericosine E および関連化合物の構造と-glucosidase 阻害活性


1. Pericosine E 誘導体の合成と活性試験

図 1で示したように、天然物をリードにした塩素原子を持つ誘導体は強い活性を示すが、この活性に

塩素原子が必須か否かを調べるため、現在、塩素欠損型の誘導体を合成し、活性を見ている。前年度

の目標は、以下の図 2に示す 8種の合成であり、合成経路の例は図 3に示した。化合物 4,6-7 の合成

は完了したが、分離の困難さ等の障害のため (+)-, (-)-5 の合成は未完である。化合物 6，7 の両対

掌体計 4種の各種 glycosidase 活性阻害試験を行ったところ、(-)-7 にのみ IC50: 7.8 x 10-3 M という

mM レベルの阻害活性が見られた。しかし、以前に合成した塩素を含むものに対して 100 倍程度の弱

い活性となり、これまでに合成した塩素欠損型化合物の結果と合わせて、塩素原子が重要であること

がわかった。また、右側の環上の置換基の絶対配置が配置のものの方が強い活性を示すことが支持

された。

図 2．平成 30 年度合成標的化合物の化学構造と-glucosidase 阻害活性

図 3．標的化合物 (-)-6, (-)-7 の合成例

2．Pericosine E 誘導体と -glucosidase 阻害活性に関する QSAR 解析

これまでに合成した化合物に加えて、6，7 の活性試験データを加えた QSAR 解析の結果の一部（相

関の強かった上位 3 つの記述子との相関図）を、図４に示す。化合物 4－7 については、予め活性の

予測値を算出してあり、図中、青のプロットで示し、また、今回の 6，7 の活性試験結果は赤点でプ

ロットした。上位 3 つの記述子は、CATS3D_05_DL (r2: 0.62103, 水素結合、脂溶性、分子の形状に

関与する記述子)、 Mor05e（r2: 0.670761、電気陰性度と分子形状に関与する記述子）、HATS5m（r2:

0.60275、分子の形状に関連する記述子）であった。これらは、r2が 0.6 以上の相関を示しており、

特に記述子 CATS3D_05_DL では、化合物 6，7 に対する予測値とおおむね似ていることがわかる。

今回の検討は、QSAR 解析は本研究に有用であることを示唆した。



-44-

図４．QSAR 解析結果（相関が強かった上位 3 つの記述子）

成果発表：

＜原著論文＞

なし

＜学会発表＞

・樋口萌、神吉真緒、山本瑞季、植沢芳広、永井純子、米山弘樹、春沢信哉、宇佐美吉英

α-グルコシダーゼ阻害化合物の創製を目指した塩素原子欠損型 pericosine E 類縁体の合成研

究, 創薬懇話会 in 秋保、6月 20 日、2019．

＜その他＞



-45-


研究代表者所属薬学教育研究センター

職・氏名教授・尾﨑惠一

研究テーマ：

シグナル伝達病（がん・糖尿病等）に対する効果的薬物治療法開発のための基礎研究

研究期間：

平成 30 年 4 月 1 日～平成 31 年 3 月 31 日

研究担当者：

＜本学＞

研究代表者

尾﨑惠一（大阪薬科大学・薬学部・教授）


研究代表者

服部喜之（星薬科大学・薬学部・教授）

研究目的：

本共同研究における到達目標は、より効率の良いシグナル伝達病（がん・糖尿病）に対する薬物治

療実現のために薬剤感受性遺伝子や薬物ターゲット遺伝子の同定および独自の薬物送達法（DDS）

開発を行うことである。

本年度においては、我々が開発した肝臓への siRNA ターゲティングに有効なコンドロイチン硫酸

（CS）静脈注射後にカチオン性脂質リポソーム/siRNA 複合体（カチオン性リポプレックス）を静

脈注射する方法についてさらに詳細に検討した。すなわち、CS 静注後に 17 種類にも及ぶ構造の異

なるカチオン性脂質からなる siRNA リポプレックスを連続静注したマウス肝臓における siRNA の

集積性とその遺伝子効果抑制の程度を調べることによって、本法に適なリポソーム構成カチオン性

脂質を同定することを本研究目的とした。


Fig.1 に示されるような 6 種類のカチオン性コレステロール誘導体、および Fig.2 に示されるよ

うな 11 種類のジアルキル、トリアルキル化カチオン性脂質を用いたカチオン性脂質リポソーム

/siRNA 複合体（カチオン性リポプレックス）の遺伝子抑制効果などについて検討した。

まず、Luciferase を発現させた Hela 細胞（HeLa-Luc）に対して、Luciferase siRNA を含んだ

17種類のカチオン性リポプレックスのLuciferase活性抑制効果を、市販品のLipofectamine RNAi

MAX をコントロールとして比較した。Fig.3 にみられるように LP-DMHAPC、LP-DC9-18L など

の効果は弱かったものの、多くのカチオン性リポプレックスの有効性が認められた。



-46-

次に、カチオン性リポプレックスは赤血球を凝集させる作用が認められ、マウス投与実験において

は肺にトラップされる。そこで、前もってコンドロイチン硫酸（CS）静脈注射を行う。Fig.4 では、

CS 存在下各リポプレックスによる赤血球凝集が抑制された。



-47-

Fig.5、6 においては、Cy5.5-siRNA を含むカチオン性リポプレックスのマウスへの静脈注射にお

いて、事前 CS 注射有無におけるカチオン性リポプレックスのマウスの肺、肝臓、脾臓、腎臓への臓

器分布を Cy5.5 にて解析した。

下図にみられるように、多くのもので事前 CS 注射によって肺トラップが減少し肝臓へのターゲティ

ングが可能となったことがわかる。



-48-

これまでの検討で有力となった 10 種類のカチオン性リポプレックスを用いて、マウスの肝臓にお

ける ApoB タンパク質のターゲティングを試みた。

結果として、Fig.7 にみられるように、LP-DC-1-16、LP-DC-1-18、LP-TC-1-12 などがマウスの

肝臓における ApoB mRNA の発現抑制効果が高かった。

後に、ApoB によって形成される血清 LDL/VLDL コレステロールレベルを測定したところ、そ

の抑制効果から LP-DC-1-16、LP-DC-1-18 の二つが本研究の適なカチオン性脂質の候補として同

定された。今後は、これらを用いたカチオン性リポプレックスの更なる有用性について検討していく

予定である。

成果発表：

＜原著論文＞

“Effect of cationic lipid type in cationic liposomes for siRNA delivery into the liver by sequential injection

of chondroitin sulfate and cationic lipoplex”

Hattori Y, Nakamura M, Takeuchi N, Tamaki K, Shimizu S, Yoshiike, Y, Taguchi M, Ohno, H, Ozaki K,

Onishi H. J. Drug Deliv. Sci. Tec. 48, 235-244 (2018) Best Paper Award 2018

＜学会発表＞

・コンドロイチン硫酸と siRNA リポプレックスの連続投与における siRNA の生体内分布と遺伝

子発現抑制効果に及ぼす正電荷リポソームの正電荷脂質の影響

服部喜之, 中村麻里, 竹内のぞみ, 吉池悠貴, 田口将光, 大野浩章, 尾﨑惠一, 大西啓

第 138 回日本薬学会年会、2018 年 3 月（金沢）

大阪薬科大学共同研究成果報告書 2018 - COnnecting REpositories · 2019. 10. 28. ·...

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