ECMOの抗凝固APTT？ACT？

東京慈恵会医科⼤学 ICU⽕曜⽇勉強会 2017/9/26レジデント3年 伊藤 嵩⼈

p ECMOにおける抗凝固の必要性

p ACT・APTTとヘパリンについて

p ACT・APTTと出⾎性合併症・回路内⾎栓

p 抗凝固の現状と今後

p 私⾒

p ECMOにおける抗凝固の必要性

p ACT・APTTとヘパリンについて

p ACT・APTTと出⾎性合併症・回路内⾎栓

p 抗凝固の現状と今後

p 私⾒

ECMOの合併症

ECMO registry of the ELSO, Ann Arb or, Michigan, July 2009

出⾎性合併症と回路内⾎栓の問題

：出⾎性

合併症

：回路内

⾎栓

ECMOの抗凝固薬

Red Book4th edition

理想的な抗凝固薬

体外循環中の⾎⼩板と凝固システムの活性を抑制

出⾎を防ぐために必要な凝固活性は

維持

現時点では存在しない

第⼀選択は未分画ヘパリン（UFH）0.1 〜 1.0 U/mlで管理 am J clin Pathol 2010;134:950-4

ヘパリンの作⽤機序

ヘパリン

ヘパリンの管理

定期的なモニタリングの必要性

ACT、APTT、抗Ⅹa因⼦活性、 Thromboelastographyなど

簡便さや歴史からACT、APTTが⼀般的

凝固系亢進

回路内⾎栓

⾎管内微⼩⾎栓

ヘパリン使⽤

線溶系亢進

出⾎性合併症

APTT？ ACT？

＜⼈体＞

＜回路＞

Minerva anestesiol 2016;82:1000-9より図参照

ü ⾎中ヘパリン濃度のモニタリングとして、APTT・ACTのどちらが有⽤か？また、その⾄適なターゲットは何か？

ü 出⾎性合併症や回路内⾎栓の観点では、APTT・ACTのどちらが有⽤か？

p ECMOにおける抗凝固の必要性

p ACT・APTTとヘパリンについて

p ACT・APTTと出⾎性合併症・回路内⾎栓

p 抗凝固の現状と今後

p 私⾒

ACTとAPTTの特性ACT APTT

検査内容 凝固因⼦＋⾎⼩板機能（全⾎検査）

内因性凝固系のみ（凝固第Ⅰ・Ⅱ・Ⅴ・Ⅷ・Ⅸ・Ⅹ・Ⅺ・Ⅻ因⼦の活性を反映）

正常値 約90〜120秒 約26〜40秒ECMO中のターゲット（ELSO）

180〜220秒 正常の1.5〜2.5倍

対応する⾎中ヘパリン濃度

〜 5 U/mL(Chest. 1998;114(5 Suppl):489S.)

〜 1.0 U/mL(semin cardiothorac vasc anesth

2009;13:154-75)

メリット 歴史、低コスト、POCT 低⾎中ヘパリン濃度との相関性

影響因⼦貧⾎、Fbg、PLT、

その他の凝固、低体温、⾎液希釈、検査装置など

Fbg、第Ⅷ因⼦、⾎液希釈、検査装置など

CHEST2010;137(1):185–194、ELSOAnticoagulationGuideline2014

ü 2002年に⾏った、北アメリカとカナダにあるECMOセンター99施設へのアンケート調査報告（回答率 75%）

ü “What device do you use to monitor ACTs?”, “What ACT range do you normally use?”と質問

ACTと⾎中ヘパリン濃度の関係 1

平均183〜216秒で管理

ACTと⾎中ヘパリン濃度の関係 2

ACTとヘパリン⾎中濃度は中程度の相関あり

ü Cohortü 1999〜2000年ü 1施設ü 13⼈の⼩児

ECMO患者

ACTr =0.48(n=200) ACT-LRr =0.28(n=208)

ClinicalChemistry2001;47:5858– 866

ACTと⾎中ヘパリン濃度の関係 3

ü Retrospective cohort 、多変量解析ü 604⼈の⼩児ECMO患者、1施設、1980〜2001年ü 最初のターゲットACT 180-220秒。最初の48時間は毎時間、その後の48時間は4時間おき、以降は必要があれば測定

ü 臨床医の裁量で、出⾎や⾎栓イベントや回路トラブルがあれば、ACTは適宜変更

ü 1980〜1990年までと、1900〜2001年までで測定器が変更

AnnThorac Surg2007;83:912–20

ACTとヘパリン投与量は中程度の相関あり

ü 全体 r = 0.48、⽣存群 r = 0.52、⾮⽣存群 r = 0.43ü 平均ACTは227 ± 50 秒 (range 158〜620 秒)、両群で有意差なしü ⾼ヘパリン投与量ほどACTとの相関性低下の傾向

Ann Intern Med. 1993;119:104-10

Chest. 1995;108(4 suppl):258S-275S.

APTTと⾎中ヘパリン濃度の関係 1ECMO中ヘパリン⾎中濃度は0.1 〜 1.0 U/mlで管理

※測定機器による差異あり

APTT 1.5倍の時、ヘパリン⾎中濃度は

0.2 〜 0.4 U/mLに相当

ü Cohort、1施設ü ４種類の測定機器を⽐較ü DVT治療でヘパリン治療を⾏った患者の試薬

ü APTT、ACTの⾄適範囲の同定を⽬的ü Retrospective cohortü NICUの24患者、Texas Children’s Hospital, 2006〜2008年ü ヘパリン⾎中濃度のターゲットを0.3 〜 0.6 U/mLに管理ü 最初の24時間に4時間おきに測定ü APTT、ACTについて線形回帰分析

Am J Clin Pathol 2010;134:950-954

APTTと⾎中ヘパリン濃度の関係 2

ü ACT r = 0.125

ü APTTr = 0.364

üAPTTは中程度の相関、ACTはほとんど相関なし

ü ヘパリン濃度が0.3〜0.6 U/mlでは、APTTの⽅が指標として優れている可能性あり

【⽬的】ACT APTTの関係を調べる【⽅法】ECLS⾮施⾏の成⼈重症患者、ヘパリン投与中からAPTTとACTを同時検査、⽐較【結果】N=28、合計105検体抗凝固療法適応疾患脳梗塞8、肺塞栓8、⼼不全10、持続透析3、末梢動脈⾎栓4

過去勉強会資料より引用

ACTとAPTTの関係

ü ACTT⾼め群group 3：ACTも有意に⾼い

ü APTT低め群(group 1と2)ACT値に有意差なく、判別精度が低い

過去勉強会資料より引用

APTT低め領域をACTで予測することはできない

ü ヘパリン⾎中濃度の指標としては、ACT・APTT両者とも相関性は⾼くない

ü ACTよりもAPTTの⽅が相関性が⾼い印象ü APTTをACTで予測することはできない

実際の管理上問題になるのは、ヘパリン⾎中濃度ではなく、⼈体や回路への影響

出⾎性合併症や回路内⾎栓トラブルを回避できるかどうか

知⾒のまとめ

p ECMOにおける抗凝固の必要性

p ACT・APTTとヘパリンについて

p ACT・APTTと出⾎性合併症・回路内⾎栓

p 抗凝固の現状と今後

p 私⾒

出⾎合併症、回路内⾎栓について 1

ü ⼩児ECMO患者における、ヘパリン効果評価のための凝固検査の⽐較

ü Retrospective cohortü 1施設、July 2015から12か⽉間ü ECMO使⽤した18歳以下の患者31⼈、695 data-points

ü ⾎栓合併症について、ACTは有意差なし、APTTは有意に低いü 出⾎合併症について、ACTは有意差なし、APTTは有意に低いü PICU⽣存率について、ACTは有意に低い、APTTは有意差なし

ACTは出⾎性合併症、⾎栓症ともに関与なしAPTTは低いと⾎栓症を引き起こす可能性あり

ü 薬剤師によるAPTTプロトコールを⽤いて、出⾎性合併症と⾎栓性合併症を減らすことができるかを明らかにする⽬的

ü Retrospective、1施設、August 2011 〜 December 2014ü 24時間以上のECMO患者140⼈、ACT群(臨床医が測定)とACTT群(薬剤師プロ

トコール)に61⼈ずつü ACTは臨床医により1〜3時間毎にPOCで測定、140〜180秒がターゲットü APTTは薬剤師が4時間毎に中央検査室で測定、60〜75秒がターゲットü Primary endpoints は出⾎性合併症と⾎栓性合併症の発⽣率

出⾎合併症、回路内⾎栓について 2

患者特性に有意差なし

ü 出⾎合併症について、両群で有意差なし

ü ⾎栓合併症について、回路内⾎栓も含め、両群で有意差なし

ü ECMO持続時間について、両群で有意差なしü 退院時死亡率のみAPTTで有意に減少

出⾎性合併症、回路内⾎栓も含めた⾎栓症、ECMO持続時間、いずれについても

APTT・ACTでの管理では差異は無い可能性あり

出⾎性合併症

ü VV ECMO時にどの凝固検査が出⾎の予測因⼦となるか調査する⽬的ü Pilot studyü 12⼈のECMO患者、November 2011 〜 October 2012ü ECMO導⼊⽇より終了⽇までAPTTは毎⽇測定ü ヘパリンはACTTでモニタリング、ターゲットは1.5〜2.0倍（ELSO

Guideline 2013を遵守）ü Day1、Day7、回路交換⽇、ECMO終了⽇に様々な凝固因⼦を測定

ü 12⼈中3⼈に出⾎性合併症あり（No.9：咽頭後隙、No.10:頭蓋内、No.11：後腹膜腔）

ü 12⼈中3⼈に回路交換あり（全て⾎栓形成が原因）

ü APTTによる管理では、出⾎性合併症、回路内⾎栓の発⽣頻度はELSOの発表している頻度と⽐べて変化なし

ü 出⾎性合併症に関連する凝固因⼦は⾒つけられず

ü ⾎⼩板数は、Day1と⽐べ回路交換⽇で有意に減少

ECLS施⾏中の⾎⼩板数と出⾎合併症には有意な相関あり、10万以上に保つ必要ありartifical Organs1999;23:979-983

ü ⼩児ECMO患者の⽣死で、ACTの値に違いなしü ⽣存群ではヘパリン濃度が⾼かった

ACTと⽣存率について

知⾒のまとめ

ü ACT、APTTの両者とも、出⾎性合併症や回路内⾎栓との関連性は低い

ü ACT、APTTの両者とも、⽣存率への関連も低いü ⾎⼩板数を保つことで回路内⾎栓を減らせる可能性あり

出⾎性合併症・回路内⾎栓の観点で

ACT・APTTの有⽤性は⽰されていない

p ECMOにおける抗凝固の必要性

p ACT・APTTとヘパリンについて

p ACT・APTTと出⾎性合併症・回路内⾎栓

p 抗凝固の現状と今後

p 私⾒

ECMOにおける抗凝固の現状

ü これまでの研究ではヘパリン効果のモニタリングや治療予後にとって最適な検査⽅法を⾒出せていない。

ü 抗凝固のプロトコールは施設間で異なっているのが現状。

Red Book4th edition

Red Book 4th edition

ü ACT：⼀般的な⽬標は180-220秒。施設による差異あり

ü APTT：正常の1.5-2.5倍

ü 多くの成⼈ECLSプログラムはACTでなくAPTTを使⽤

呼吸ECMOマニュアルü ACT：180~200以上ü APTT 48-80秒ü APTTをメインに１⽇2-4回測定、ACTは参考程度

主なプロトコール

当院の現状

ü 基本的にはAPTT（1⽇1回の測定）ü APTTのターゲットは 50〜80秒ü 出⾎イベント時は、適宜PLTやFbgを補充ü ICUサイドと⼼臓外科サイドで異なる⾒解（ICUはAPTT、⼼臓外科はACT）？

Thromboelastography : TEG®の可能性

ü ACT、Reaction time(R-time), maximum amplitude(MA) を⽤いた最適な凝固予測因⼦を⾒つける

ü retrospective study ü January 2008〜June 2015、1施設ü ECMO患者31⼈、239 paired APTT/ACT points、135 paired APTT/R-time points ü APTT（12時間毎に測定、ターゲット50-70秒）、ACT（4時間毎に測定、ターゲット160-200秒）、reaction time(R-time)(ターゲット12-30秒)で管理

ü ACT<162 秒＋R-time <10 分 ➡ 50秒以下のAPTTについて83%の陽性的中率

ü ACT>185 秒＋ R-time >27 分➡ 70秒以上のAPTTについて71%の陽性的中率

ACT、R-time、MAの組み合わせで、より鋭敏にヘパリンの調整ができる可能性あり

私⾒ü ACTよりAPTTの⽅が、出⾎合併症や⾎栓トラブルを

減らせるかもしれないが、現時点で因果関係を⽰す

研究は存在しない。

ü ACTやAPTTだけでなく、他の指標も合わせた総合的な

臨床判断が必要である。例えば、⾎⼩板など。

ü Thromboelastography（TEG ® 、ROTEM ®）などの

新しい検査は新たな指標となる可能性はあるが、

こちらもまだ⼗分なエビデンスは存在しない。