酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究 · 酒石酸美托洛尔基本情况...

酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究

江苏省食品药品监督检验研究院

陈民辉 2015年11月

酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2

背景介绍1

仿制药一致性评价的相关思考3


酒石酸美托洛尔基本情况

高血压心绞痛的首选药

物

1975年ASTRA公司首研

商品名为“倍他乐克”

全球销量最大的

β受体阻滞剂

仿制药的质量属性

• BA/BE试验一致

• 有关物质限量安全等效

• BA/BE试验一致临床疗效等效

• 过程控制、制剂稳定性

• 原辅料、处方、工艺一致

药学等效体外溶出行为一致

仿制药质量一致性评价研究的依据

2

1 普通口服固体制剂参比制剂的选择与确立指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

11月4日征求意见稿

研究背景——溶出曲线研究的作用

为仿制药体内生物等效性试验提供研究指导1

2

3

4

用于剖析参比制剂的内在技术特点

用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价

建立用于质量控制的溶出度试验方法

酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2

背景介绍1

仿制药一致性评价的相关思考3


评价方案研究

评价方案研究

2、参比制剂的选择

地产化产品

日本橙皮书

FDA orange book

5、草案的拟定

4、评价方法的确立

3、试验部分溶出方法的建立

原料药理化性质的测定

仪器的验证

预实验

1、文献查阅

查阅产品相关文献

美国FDA溶出曲线数据库

各国药典及其他法定标准方法

BCS分类

日本橙皮书

原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性

原研产品的溶出度测定方法

安全性相关的技术指标原料药特性

各溶出数据库

原研产品

酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表

项目 ChP 2010 BP 2010 USP 35 JP XVI

[性状] 白色片 / / /

[鉴别] (1) 化学鉴别 (1) IR鉴别 (1) IR鉴别 UV-Vis鉴别

(2) HPLC鉴别 (2) TLC鉴别 (2) UV-Vis鉴别

(3) UV-Vis鉴别 (3) HPLC鉴别

[检查]

有关物质

HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%

HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%

/ /

含量均匀度 25mg规格有此要求 / 符合规定符合规定

溶出度

转篮法100转/分氯化钠的盐酸溶液900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样274nm测定限度：75%

/ 转篮法100转/分不加酶的人工胃液900ml为溶出介质，30分钟取样275nm测定限度：75%

桨板法50转/分水 900ml 为溶出介质，30分钟取样HPLC法测定限度：80%

其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则

[含量测定]

HPLC法。限度：95.0-105.0%

UV法，无水乙醇为溶剂，274nm测定，对照品法。限度：95.0-105.0%

HPLC法。限度：90.0-110.0%

HPLC法。限度：93.0-107.0%

结构式：

解离常数（25℃）： pKa ≈9.7

37℃在各溶出介质中的溶解度：

pH1.2：1.0g/ml以上



水：1.0g/ml以上

酒石酸美托洛尔理化性质

日本橙皮书收载情况

< 20mg规格片剂 > A型（阿司利康）


< 20mg规格片剂 > B型（诺华）


< 40mg规格片剂 > A型（阿司利康）


< 40mg规格片剂 > B型（诺华）


美托洛尔的BCS分类

Compound: Metoprolol

CAS: 37350-58-6

Category: Cardiovascular Agents

Subcategory: Beta-adrenergic Antagonists

Formula: C15 H25 N O3

Molecular Weight: 267.36

Lowest Solubility (mg/ml): 1000.0

Human Permeability (x 10^4 cm/s): 1.34 Measured HIGH Permeability

cLogP: 1.486

logP: 1.72

Country List:Minimum Dose

(mg)

Maximum Dose

(mg)Do (min) Do (max) Solubility

BCS Class

(Human)

SP 47.5 100.0 1.9E-4 4.0E-4 HIGH Class I

US 25.0 100.0 1.0E-4 4.0E-4 HIGH Class I

UK 50.0 100.0 2.0E-4 4.0E-4 HIGH Class I

参比制剂的选择

国内上市

原研

国外上市

多来源优选

日本橙皮书品种目录

FDA ORANGE BOOK（FDA橙皮书）

Appl No TE Code

RLD Active Ingredient Dosage Form; Route

Strength Proprietary Name Applicant

N017963 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG LOPRESSOR US PHARMS HOLDINGS I

N017963 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 50MG LOPRESSOR US PHARMS HOLDINGS I

A202871 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG METOPROLOL TARTRATE ALEMBIC PHARMS LTD



A077739 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG METOPROLOL TARTRATE AUROBINDO PHARMA



A078459 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG METOPROLOL TARTRATE IPCA LABS LTD



A073654 AB No METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG METOPROLOL TARTRATE MUTUAL PHARM



A076704 AB Yes METOPROLOL TARTRATE TABLET;ORAL 100MG METOPROLOL TARTRATE MYLAN

阿斯利康制药有限公司地产化产品

序号品名批准文号生产企业规格

1 酒石酸美托洛尔片国药准字H32025391 阿斯利康制药有限公司 25mg



阿斯利康药业（中国）有限公司泰州工厂（委托加工）

阿斯利康制药有限公司无锡工厂

中国大陆、亚太地区、欧洲地区

酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息

唯一号批号规格片/盒含量（％）

JS2012YT0408 1210051 25mg 20 100.2

JS2012YT0409 1210052 25mg 20 100.0

JS2012YT0450 1210053 25mg 20 99.7

JS2012YT0410 1210016 50mg 20 99.8

JS2012YT0411 1210018 50mg 20 99.7

JS2012YT0412 1210019 50mg 20 98.8

JS2012YT0766 60001223 100mg 220 100

JS2012YT0767 60001345 100mg 300 99

JS2012YT0768 60001346 100mg 300 100

参比制剂：酒石酸美托洛尔普通片

生产企业：阿斯利康制药有限公司无锡工厂

规格：25mg 、50mg和100mg三个规格

批次：每规格3个批次

评价方法：采用多条溶出曲线相似性比较法

酒石酸美托洛尔片的评价方法研究方案

原料药理化性质的测定

解离常数（pKa）的测定

pH-溶解度曲线图的测定

溶液稳定性测定

方法：采用电位pH值滴定法

结果：酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7

与日本橙皮书收载结果一致！

酒石酸美托洛尔pKa的测定

批号溶剂称样（g）体积（ml）现象

606147

水 1.00 1.00 完全溶解

pH 1.2 1.00 1.00 完全溶解

pH 2.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 3.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 4.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 5.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 6.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 6.8 1.00 1.00 完全溶解

pH 7.0 1.00 1.00 完全溶解

pH 8.0 1.00 1.00 完全溶解

pH-溶解度曲线图的测定

仪器比对机械校验系统验证

溶出仪校验

溶出仪校验报告汇总表

仪器所属单位江苏省食品药品检验所仪器型号 SOTAX AT7smart

仪器生产厂家瑞士SOTAX公司购买时间 2010.03.08

仪器唯一号 RCY100308A 主机序列号 1024.051

仪器校验厂家上海析信仪器科技有限公司校验时间 2013.3.22

校验项目名称标准规定结果备注

外观

仪器外组件如果需要，所有组件（皮带和丝杠套件）需要查看，清洁，润滑。仪器运行中不能有啸叫等

异常的声音

1. 清洁，润滑 2.仪器运行平滑

器皿所有的溶出杯必须有编号，干净，没有划痕。

有可疑的溶出杯不得使用经过检查，每个溶出杯都符

合要求

转篮1. 篮网不能被损坏，扭曲，变形，篮子必

须清洁干净。可疑的不得使用经过检查，由于篮杆的弹簧片松动，转篮不在使用

搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，并且外表面必须干

净，没有划痕。可疑的搅拌桨不得使用经过检查，每个搅拌桨都符

合要求

其它仪器配件的放置：每个配件之间不得在放置

的情况下发生碰撞和摩擦

每个仪器的溶出杯，搅拌桨，转篮，篮杆单独放置，没有

发生刮擦。

规格

器皿所有的溶出杯必须有编号，有符合USP的COA

或者COC

或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COC USP和CP的规定是一样的

转篮所有的转篮和篮头必须有编号，有符合USP的

COA或者COC


搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，有符合USP的COA

或者COC


其它仪器配件唯一性：每台仪器的溶出位置必须与，溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通

道等必须一一对应，配件不得随意更换

符合美国FDA的要求：

每台仪器的溶出位置都对应唯一的溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通道。序列号已经贴于仪器左侧

这样可以确保每台仪器都一直工作在相同的状态，避免了更换溶出配件位置后带来

的误差。

校验项目名称标准规定结果备注

仪器的水平度仪器的X/Y方向的水平度小于0.5° X:0.2 Y:0.2 NA

传动轴的摆动转速设定在50RPM，晃动度小于

0.5mm7个转动轴的晃动度的在0.05---0.24 结果详见附件

转篮与搅拌桨传动轴的垂直度

1. 搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度在90±0.5°

2. 篮杆在在X/Y方向上的垂直度在90±0.5°

1. 7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是89.6°----89.8°2.该机的篮杆没有使用

该机配置为实心桨

转篮的摆动转篮底部的晃动度小于1mm NA 没有转篮的

器皿的定中

转轴与溶出杯的以下4个位置的

一周的最大距离，都必须小于1mm

1. 转篮上部2mm

2. 转篮上部60mm

3. 桨叶上部2mm

4. 桨叶上部80mm

1.转篮上部2mm的距离范围：0.15---0.68

2.转篮上部60mm距离范围：0.22---0.65

3.桨叶上部2mm距离范围：0.26—0.62

4．桨叶上部80mm距离范围：0.22----0.48

结果详见附件

器皿的垂直度溶出杯内部在X/Y两个方向上垂直

度小于1°1. X方向上垂直度范围：0.03----0.44

2. X方向上垂直度范围：0.01----0.49结果详见附件

转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深度

25mm±2mm 符合

搅拌速度转速在50rpm和100rpm时，转速偏差在±2rpm

1. 50RPM时7个位置的转速范围：50.3----50.6

2.100RPM时7个位置的转速范围：100.3---100.6结果详见附件

器皿温度

1. 设置温度在37.0℃，水浴的温

度和显示的温度的差值在0.5℃以内

2. 7个溶出杯内的温差在±0.2℃以内

1.设置温度在37.0℃，水浴的温度和显示的温度的差值为0℃2.7个溶出杯内的温差在±0.1℃以内

结果详见附件

活塞泵的流速取样偏差7个取样通道之间的取样偏差在

±2.0℅

7个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94℅到0.93℅

结果详见附件

水杨酸校正片符合规定符合规定结果详见附件

注：检测设备均有国家计量或等效的验证，详见附件1、2、3、4

溶出仪校验报告汇总表

重复性试验与精度评估

同品牌溶出仪间的重复性试验

重复性试验不同品牌溶出仪间的重复性试验

不同实验室间的重现性

不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析

SOTAX 1L VESSEL specification

Ref No. Usp spec Inspection

range

SOTAX参数

1 98-106 98-106 100 +/- 0.2

2 160-210 160-210 200 +/- 0.2

3 49-53 49-53 50 +/- 0.2

Agilent 1L VESSEL specification

溶出方法的建立

溶出方法的建立

溶出介质的选择溶出装置的选择溶出条件的选择

溶出介质的选择

装置的选择

桨法

篮法

桨法+沉降篮

溶出装置

溶出方法条件的选择

介质体积转速取样时间点

500ml

900ml

1000ml

桨法50～75转/分钟

篮法

75～100转/分钟

5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分钟

方法学验证：专属性、准确度、精密度、线性、定量限、溶液的稳定性

含量测定方法的选择与验证

CP2010 USP35 JP16

JP16

拟定的测定方案

溶出介质：pH1.2、4.0、6.8、水

介质体积：900ml

溶出装置：桨法 50转/分钟

取样时间：5、10、15、30、45、60、90、120分钟

预实验

如4种溶出介质在15分钟内均达到85％时，即采用该条件用于溶出曲线测定比较

如在规定的时间内溶出率达到85％，并且只要有一种时间略长于15分钟溶出介质。即可采用该条件用于溶出曲线测定比较。

当参比制剂达到85％的时间过长时，则应进行适当追加试验的探讨选择适合的介质进行比较

每种溶剂取3片样品进行试验

（1）试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样器工作正常。

（2）将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为37±0.2℃范围内。

（3）每批参比样品按每种溶剂取12片分两台溶出仪平行试验，试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。

（4）试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品漂浮、粘壁、堆积等现象。

试验操作方案

参比制剂中间状态批号的选择方法

正式试验采用12片/批，按照予试验拟定的方案试验

1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85％以上的溶出

介质中，选取溶出速率最慢的介质。

2、如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85％时，则

选取溶出速率最快的介质。

3、以所选介质中溶出量约为70%左右时处于中间状态的作为中

间状态批号。

结果示例（25mg规格）

溶出率（%）

时间（min）水 pH1.2 pH4.0 pH6.8

5 37.8 31.1 38.6 36.6

10 71.9 64.1 71.4 70.7

15 93.6 87.1 93.4 92.5

30 100.3 100.1 99.3 98.8

45 100.5 100.8 99.9 98.9

60 100.7 100.4 100.9 99.0


溶出率（%）


5 20.1 19.3 23.0 23.2

10 48.4 41.9 54.9 54.7

15 71.2 68.6 76.8 77.5

30 92.3 100.0 98.6 100.7

45 93.1 100.2 98.8 99.9

60 93.6 100.3 98.8 99.9

溶出曲线测定结果

25mg 规格（水）

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

时间（min)

溶出

度(％

)

1210051

1210052

1210053

25mg 规格（pH 1.2)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min)

溶出度（％）

1210051

1210052

1210053

50mg 规格（水）

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70

时间（min)

溶出

度（

％）

1210016

1210018

1210019

50mg 规格(pH 1.2)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

时间（min）

溶出度（％）

1210016

1210018

1210019

25mg 规格(pH 4.0)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min)

溶出度（％）

1210051

1210052

1210053

25mg(pH 6.8)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min）

溶出度（％）

1210051

1210052

1210053

50mg 规格(pH 4.0)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

时间（min）

溶出度（％）

1210016

1210018

1210019

50mg（pH 6.8)

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80时间（min）

溶出度（％）

1210016

1210018

1210019

溶出曲线测定结果

参比制剂筛选结果

根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制剂样品即1210051（25mg规格）和1210016（50mg规格）

1210051（25mg 规格）

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min）

溶出度（％）水

pH 1.2

pH 4.0

pH 6.8

1210016（50mg 规格）

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min）

溶出度（％）

水

pH 1.2

pH 4.0

pH 6.8

溶出曲线评价方法的确立

溶出曲线评价方法整体评估

溶出曲线评价方法的确立

溶出曲线的相似性判断

我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出

速率上有一定差别，除规格有差异外，日本

注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中

国注册生产的制剂工艺有一定区别

与日本橙皮书标准溶出曲线比较

溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因

子（f2）法。

该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与

参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。

计算公式：

Rt为t时间参比样品平均溶出量；

Tt为t时间受试样品平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

}100])()/1(1{[502

5.0

1

2

n

t tt TRnf lg

溶出曲线相似性的比较

※滤膜过滤 or前端滤头取样溶出降低？

溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积

※最后取样点自动 and手动取样自动取样系统存在吸附

现象？结果表明系统无吸附

※全程手动 and 自动取样结果表明两种取样方式溶出结

果一致

异常结果的分析处理案例

酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定(草案)

中文名：酒石酸美托洛尔

英文名：Metoprolol Tartrate

分子式：(C15H25NO3)2·C4H6O4

分子量：684.82

结构式：

解离常数（25℃）： pKa ≈9.7

在各溶出介质中的溶解度（37℃）： pH1.2 ：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上

pH6.8 ：1.0g/ml以上

在各溶出介质中的稳定性（37℃）： pH 1.2：24小时内稳定 pH 4.0：24小时内稳定

pH 6.8：24小时内稳定光：未测定

《标准溶出曲线》

<25mg规格片剂> <50mg规格片剂>

1.有效成分：酒石酸美托洛尔 2.剂型：片剂 3.规格：25mg4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置:桨法6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min）

溶出率（％）

pH 1.2

pH 4.0

pH 6.8

溶出曲线酒石酸美托洛尔片25mg

1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂 3.规格：50mg4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨法6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min）

溶出

率（

％）

pH 1.2

pH 4.0

pH 6.8


<100mg规格片剂>

1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格：100mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨法6.转速：50rpm 7.表面活性剂：未使用

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70时间（min)

溶出

率（

％）

pH 1.2

pH 4.0

pH 6.8


溶出曲线测定方法

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L高氯酸钠溶液（用0.85％高氯酸调节pH值至3.2）-乙腈(3:1)为流动相，检测波长为274nm，柱温为30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于2000，拖尾因子不大于1.5。

测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别以规定的三种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含28µg（25mg规格）、56µg（50mg规格）、110µg（100mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。

三种溶出介质配制方法：

(1) pH 1.2溶出介质的配制：取氯化钠2.0g和盐酸7.0ml，加水溶解并稀释至1000ml，即得。

(2) pH 4.0溶出介质的配制：取0.05mol/L醋酸溶液与0.05mol/L醋酸钠溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。

(3) pH 6.8溶出介质的配制：取磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（取磷酸二氢钾3.40g及无水磷酸氢二钠3.55g用水溶解并稀释至1000ml）适量，用水稀释1倍。

溶出曲线测定方法

溶出曲线相似性比较与判定方法

溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。

(1) 25mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性，比较的时间点为10、15和30分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为溶出曲线具有相似性。或在三种溶出介质中，当参比制剂在15分钟时，平均溶出量不低于85%，仿制制剂在15分钟时，平均溶出量不低于85%；或与参比制剂平均溶出量的差值均不大于10%，可认为溶出曲线相似。

(2) 50mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性。比较的时间点为10、15和30分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为溶出曲线具有相似性。

(3) 100mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性。比较的时间点为10、15和30分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为溶出曲线具有相似性。

参比制剂的筛选的总体评价

1、阿斯利康制药有限公司提供的9批制剂均为市售产品,生

产批量均在100万片/批以上，多介质条件下溶出曲线批内、

批间差异小，作为实现了生产过程控制的产品，其良好的质

量在溶出曲线上得到充分反映。

2、关于25mg规格释放速率快于50mg问题。

3、参比制剂的稳定性考察。

仿制药质量一致性评价的相关思考

（1）溶出曲线法与生物学等效性试验（BE）之争。

（2）采用溶出曲线法进行一致性评价的适用领域。

（3）溶出曲线法在产品质量控制的作用

（4）溶出曲线法在药品监管上的作用。

汇报完毕，谢谢！

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