Biomaterials Research (2010) 14(1) : 37-49

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Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향

An Overview of Researches Trend in Drug-Eluting Stents Development

김순중·박재근·김정호·권일근*

Soon-Joong Kim, Jae-Geun Park, Jung Ho Kim, and Il Keun Kwon*

경희대학교 치의학전문대학원 악안면생체공학교실Department of Maxillofacial Biomedical Engineering, School of Dentistry, Kyung Hee University(Received February 10, 2010/Acccepted February 16, 2010)

Since A. Gruentzig performed successful balloon dilatation of coronary artery stenosis in a patient in 1977, the devel-opment of interventional treatment of coronary artery disease was truly remarkable. The percutaneous coronary inter-vention (PCI) has been a great advance in the treatment of coronary artery disease since implantation of bare metalstents (BMS) decreased acute recoil and arterial shrinkage caused by balloon angioplasty. However, neointimal hyper-plasia leading to in-stent restenosis after BMS implantation has been emerged a new obstacle. Recent introduction ofdrug-eluting stents (DES) contributes a powerful breakthrough to PCI. DES overcame restenosis, the impregnable lim-itation of PCI. Many large well-controlled randomized trials have shown that DES remarkably reduces restenosis andtarget vessel revascularization in de novo lesions when compared with BMS. Therefore the application of DES havebeen expanded to the complex lesions such as left main, multi-vessel, bifurcation, in-stent restenosis, or chronic totalocclusion. The safety and effectiveness of DES are still under evaluation with ongoing trials. However, some problemssuch as very late stent thrombosis remained to be solved. In this review article, we summarize research trend in DESdevelopment.

Key words: Neointimal hyperplasia, Restenosis, Thrombosis, Drug-eluting stents

서 론

상동맥 질환은 협심증, 심근경색, 무증상 심근 허혈, 급

성 심정지에 의한 돌연사 등을 초래하는데, 최근 10년간

식생활 문화의 변화 및 생활 환경의 영향으로 한국 성인에서

약 6배로 급증하여 성인 사망의 주요 원인이 되고 있다. 주로

동맥 경화증, 혈전 혹은 관상동맥 수축 등에 의해 유발되며 사

망률이 가장 높은 질환으로는 심근경색증이 대표적이다. 심근

경색으로 대표되는 허혈성 혈관질환은 국내 및 전세계 사망 원

인의 1위를 차지하고 있는데, 미국의 경우 매년 수 십억 달러

에 이르는 의료비용을 이들 질환의 치료에 소모하고 있는 실

정이다. 최근 우리나라도 고령화 사회에 접어들면서 급속한 증

가추세에 있으며, 이러한 관상동맥 질환에 대한 치료 방법이

다양한 첨단 의술 및 의공학을 응용하여 최근에 빠른 속도로

발전하고 있다. 대표적인 치료 방법이 경피적 관상동맥 풍선확

장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)

로서 좁아진 혈관에 유도 철선을 통과시킨 다음 풍선을 높은

압력으로 확장시켜 넓히는 방법이며 관상동맥 우회술을 대신하

여 널리 이용되고 있다. 1987년부터 임상에 이용되고 있는 관

상동맥 내 금속 스텐트 시술이 좋은 효과를 보이게 되어 한국

을 비롯한 전 세계에서 널리 이용 되고 있으며 경피적 관상동

맥 풍선확장술과 관상동맥 스텐트 시술의 성공률은 점차 증가

되고 있다. 하지만 스텐트 삽입술 성공 후 6개월 내에 신생내

막 형성에 의한 스텐트 재협착율은 30% 정도로 아직까지 비

교적 높은 편이어서 임상적으로 해결해야 할 중요한 문제점으

로 부각되고 있다. 특히, 스텐트내 재협착(in-stent restenosis,

ISR)의 치료법으로서 베타와 감마선을 이용한 국소 방사선 조사

요법의 효과가 입증되고는 있지만, 아직도 11~20%에 이르는

목표혈관 재관류(target-lesion revascularization)를 요할 뿐 아니

라 장기적 안정성과 후기 혈전증 등의 문제는 여전히 남아있다.

관상동맥 중재술의 주된 문제점인 재협착은 혈관의 중막층에

서 이동한 평활근 세포의 급속한 증식에 따른 세포외 기질의 형

성(신생내막)과 관련되어 있다고 알려져 있는데 최근 기존의 스

텐트에 증식억제제(antiproliferative) 또는 면역억제제(immunosup-

pressive) 약물 등을 도포하여 적절한 양의 약물이 장시간 지속

적으로 방출되게 함으로 혈관 손상부위의 병적 혈관 재구성

(pathologic arterial remodeling)과 신생내막 형성(neointimal

hyperplasia)을 억제하여 재협착을 예방하려는 연구가 활발히 시

도되고 있다. 하지만 궁극적인 재협착, 후기혈전(late thrombosis)

을 억제 하는데 있어 다음과 같은 세가지 정도의 문제가 있을

수 있다. 첫째, 약물에 의해 과도하게 염증반응이 억제되어 내

피세포의 재생이나 치료과정이 억제될 경우 약물 효과가 없어*책임연락저자: kwoni@khu.ac.kr

관

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Biomaterials Research 2010

지는 시점에서 신생내막이 과도하게 증식하는 late catch-up

현상의 우려가 있으며, 둘째, 손상된 혈관의 내막세포의 재생이

제대로 이루어지지 않아 후기혈전증 발생이 일어날 가능성이

있고, 셋째 코팅 고분자에 의한 과민증(hypersensitivity) 등에

의한 병적 혈관 재구성으로 인해 관상동맥류(coronary artery

aneurysm) 등이 발생할 수 있다는 것이다.

이에 본 총설에서는 우선적으로 관상동맥 질환 중재적 치료

의 역사적 배경, 시술의 종류 및 특성, 스텐트의 종류, 약물방

출 스텐트(Drug-eluting stent, DES)의 약물 코팅을 위한 항혈전

성 심혈관계용 고분자의 종류 및 재료요건, 문제점 등에 대해

간략히 살펴보고, 약물방출 스텐트의 개념과 필요성, 약물코팅

의 원리 그리고 국내외 개발 및 시장동향에 대해 기술하고자

한다.

본 론

관상동맥 질환 중재적 치료의 역사적 배경

스텐트는 영국의 치과의사인 Charles R. Stent가 구강의 피

부를 이식하기 위한 지지대로 곡선 주형을 고안한 후 본인의

이름을 붙이면서 그 이름이 유래되었다.1) 좁아진 관상동맥을

물리적인 방법으로 직접 넓혀줌으로써 치료하는 관상동맥 중재

술은 1977년 스위스의 Andreas Gruentzig에 의해 관상동맥

좌전하행지 협착병변에서 경피적 관상동맥 풍선확장술

(percutaneous transluminal coronary balloon angioplasty, PTCA)

을 성공적으로 시행하여 관상동맥 협착질환 치료의 새로운 장

을 열었다.2,3) 그러나 풍선확장술은 심장병 치료의 패러다임을

바꾸는 획기적인 사건임에는 틀림없었으나 급성 폐쇄와 같은

심각한 부작용과 높은 재협착율을 보이게 되어 시술의 대상은

극히 제한적일 수 밖에 없었다. 경피적 관상동맥 중재술(per-

cutaneous coronary intervention, PCI)은 관상동맥 재관류

(revascularization) 치료의 근간을 이루게 되었는데, 국내에서는

1983년 연세대학교 의과대학 심장내과팀에 의해 처음으로 관

상동맥 풍선 성형술이 성공하였다.4) 수많은 시행착오 끝에

1986년 Puel과 Sigwart에 의해 스텐트가 사람에게 처음으로 시

술되었고, 스텐트 및 관련 기구의 발달, 시술자의 경험 축적,

새로운 항혈소판제 사용 등으로 인해 치료 성적은 괄목할 만

한 성적을 거듭하게 되는데, 1993년 대규모 무작위 임상시험

이었던 BElgian NEtherlands STENT (BENESTENT)와 STent

REStenosis Study (STRESS) 연구에서 스텐트 시술이 풍선확장

술에 비해 재협착율 및 재개통 시술을 줄이는 사실이 보고됨

으로써, 이로부터 스텐트 시술은 관상동맥 질환 표준치료의 주

된 축으로 자리매김 하게 되었다.5,6) 국내에는 1990년대 중반

부터 관상동맥 스텐트가 도입되면서 전국적으로 관상동맥 중재

술이 보편화 되었는데, 급성 심근경색 환자에서 일차성 관상동

맥 중재술(primary PCI)을 혈전 용해제 투여보다 우선적으로 시

행하여 좋은 성적을 보고하기 시작하였고,7) 관상동맥 우회술로

치료하였던 다혈관질환, 좌주간지 협착병변 등에서도 스텐트 시

술을 시도하게 되었다.8) 하지만, 스텐트 시술은 풍선확장술의

치명적인 단점이었던 관상동맥의 급성 수축(acute recoil)과 협

착(arterial shrinkage)은 줄였지만, 아급성 혈전증(subacute stent

thrombosis)과 스텐트 내 신생내막 형성(neointimal hyperplasia)

라는 새로운 문제점을 야기시켰다. 이후 고압력 풍선을 이용한

스텐트 안착(apposition) 기술 발달과 함께 이중 항혈소판제(아

스피린 +티클로피딘 또는 클로피도그렐)를 이용한 약물 요법의

발전으로 스텐트 혈전증의 빈도는 매우 줄어들게 되었다.9,10)

경피적 관상동맥 중재술(Percutneous Coroanry Intervention,PCI)

경피적 관상동맥 중재술은 대퇴동맥이나 요골동맥을 통하여

유도도자(guiding catheter)를 관상동맥 입구에 삽입시키고 유도

철선을 이용하여 풍선도자, 절제도자, 회전절제도자, 레이저도

자, 스텐트 등으로 협착병변을 넓히는 시술 모두를 일컫는 말

이다.

풍선확장술(Balloon Angioplasty)

풍선도자를 이용하여 협착병변을 넓히는 방법으로, 가장 큰

제한점은 시술 중이나 직후에 발생하는 급성폐쇄로 인한 사망

및 급성심근경색증으로 약 5~10% 정도에서 발생하며, 환자의

임상양상, 관동맥 질환의 정도, 병변의 형태학적 특징 등이 관

여한다.11,12) 풍선확장술에서는 시술 후 관상동맥의 수축

(constriction) 및 신생내막 형성(neointimal hyperplasia)에 의

해서 6개월 내에 약30~50%에서 재협착이 발생하기 때문에,13)

풍선확장술의 단점을 보완한 스텐트 시술이 도입된 후부터는

풍선확장술은 주로 스텐트 등 다른 시술기구들이 잘 통과할 수

있도록 해주는 보조적 방법이나 스텐트 시술이 어려운 작은 혈

관과 분지혈관에서 시행되고 있다.

스텐트 삽입술(Stent Implantation)

협착을 완화시키기 위하여 사용하는 금속 스텐트는 혈관, 식

도, 담관, 요도, 기도 등 거의 모든 기관에 적용되고 있으며

국외에서는 주로 혈관 스텐트 위주로 개발하고 있으며 관상동

맥에 이용하는 스텐트만 해도 수십 종류에 달한다. 기존의 스

텐트에 약물을 코팅하여 약물이 서서히 방출되어 그 국소효과

를 보는 국소약물전달(local drug delivery) 개념인 약물방출스

텐트(drug eluting stent, DES)가 개발된 이후 혈관스텐트에서는

DES가 주된 스텐트로 사용되고 있으며 국소약물효과를 극대화

하기 위한 다양한 코팅기술이 개발되고 있다.14)

a. Bare Metal Stent Implantation

관상동맥 협착부위에 금속으로 만든 스텐트가 씌워져 있는

풍선도자를 넣은 후 풍선으로 그 스텐트를 확장시키는 방법으

로, 풍선확장술의 문제점인 급성폐쇄를 해결하였으며, 스텐트의

확장 및 지지효과가 관상동맥의 수축을 방지하여서 재협착율을

20~30%로 감소시켰다.15,16) 스텐트는 금속으로 만든 이물질이

므로 초기에는 시술 후 스텐트 내 아급성 혈전형성이 문제시

되었으나, 고압풍선으로 스텐트를 혈관벽에 잘 붙이고 아스피

린과 다른 항혈소판제(ticlopidine, cilostazol 등)를 1~2개월 병

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 39

Vol. 14, No. 1

용 투여함으로써 혈전에 의한 급성 및 아급성 폐쇄를 1% 미

만으로 줄일 수 있었다.17) 최근에는 stainless steel 보다 장점

이 많은 코발트/크롬 합금으로 만든 스텐트들이 개발되었으나,

약물방출 스텐트(drug eluting stent)의 등장 이후 bare metal

stent의 사용 빈도는 크게 감소하였다. 그러나, 스텐트 플랫폼과

전달 체계는 시술의 용이성과 결과를 결정하는 중요한 인자이

므로 향후 약물방출 스텐트의 선택에 있어서 매우 중요하다.18)

b. 약물방출 스텐트 삽입술(Drug-Eluting Stent Implantation)

관상동맥 스텐트 시술의 재협착율이 평균 20~30% 이지만,

당뇨병, 작은 혈관, 긴 병변 등 환자와 병변의 특성에 따라

재협착율이 30~40%로 높으며, 이로인한 반복적인 재관류 시

술이 큰 제한점으로 남아 있었다.19) 관상동맥 중재술 후에 재

협착의 중요한 기전은 관상동맥 수축과 신생내막형성이다. 스텐

트에 고분자를 코팅하고 고분자에서 증식억제제(antiproliferative)

또는 면역억제제(immunosuppressive)를 적절하게 방출하여 스

텐트는 관상동맥의 수축, 약물은 신생내막비후를 동시에 방지

할 수 있는 약물방출 스텐트가 개발되었는데, 초기 임상실험에

서 매우 우수하게 신생내막의 증식을 억제하는 효과가 보고되

었으며,20,21) 대규모 임상연구와 환자 특성별 비교연구에서 효

과와 안전성이 입증되어 현재까지도 사용되고 있다.22-27) 약물

방출 스텐트는 약물의 종류와 병변의 특성에 따라 약간의 차

이는 있으나 재협착율은 15% 이하, 재시술율은 6% 이하이다.

또한, 다혈관 질환, 긴 병변, 작은 혈관, 당뇨병의 환자에서도

재협착 및 재시술율을 동등한 정도로 감소시킨다. 국내에서는

이미 사용되는 스텐트의 90% 이상을 약물방출 스텐트가 차지

하고 있다. 하지만, 약물방출 스텐트의 제한점으로 스텐트 내

혈전형성으로, 항혈소판제의 조기 중단, 신부전증, 당뇨병, 좌

심실기능저하, 분지부 병변, 병변의 길이, 작은 혈관 등이 위험

인자로 보고되고 있다. 발생율은 2% 이내지만, 대부분 급성

심근경색을 동반하고 사망률이 높고, 시술 수 개월~수 년 후

에도 발생할 수 있으므로 위험인자가 있는 환자에서는 각별한

주의를 요한다.28-30) 내피세포재형성(Reendothelization)의 억제,

고분자나 약제에 대한 과민성(hypersensitivity) 등에 의해 발생

하는 것으로 추측되며,31) 약물방출 스텐트 시술 후에는 aspirin

과 clopidogrel 병합 요법을 적어도 6개월 이상에서 1년까지

해야 하며, aspirin은 평생 복용하여야 한다. 현재 국내에서는

Cypher (sirolimus) 스텐트와 TAXUS (paclitaxel) 스텐트가 많

이 사용되고 있다.

관상동맥 죽상반 제거술(Coronary Atherectomy)

여러 종류의 기구를 이용하여 죽상반을 제거하는 시술로써 현

재는 특별한 경우에만 풍선확장술이나 스텐트 시술의 보조적 방

법으로 제한적으로 시행되고 있다. 관상동맥 천공, 원위부 색전

등 심각한 합병증 발생위험이 있으며 숙련된 기술자를 필요로

한다. Directional coronary atherectomy (DCA)는 회전 칼날

이 달린 절제도자를 이용하여 죽상반을 절제한 후 도자 끝의

주머니에 조직편들을 저장하여 제거하는 시술로 연구목적의 조

직편을 얻을 수 있는 장점이 있다. 협착병변의 죽상반이 매우

많은 경우, 비대칭성 병변, 개구부 병변, 분지부위 병변, 좌주

간지 병변 등에서 시행할 수 있다. Percutaneous coronary

rotational atherectomy (PCRA)는 다이아몬드 가루를 묻힌 쇠

구슬(burr)을 고속으로 회전시켜서 죽상반을 매우 작은 입자로

갈아서 관상동맥 혈류내로 흘려보내는 방법이며, 심한 석회화

병변, 길이가 긴 병변, 완전폐쇄 병변, 분지부위 병변, 재협착

병변 등에서 사용할 수 있다. Coronary laser angioplasty는

내시경에 사용하는 것과 같은 미세한 유리섬유들로 만든 도자

를 통하여 레이저 에너지를 전달시켜서 죽상반을 기화시켜서

제거하는 방법으로, 완전협착 병변이나 스텐트 내 재협착 병변

에서 사용할 수 있다.

스텐트의 종류

스텐트는 혈관이 혈전으로 인해 막히거나, 악성 혹은 양성질

환이 발생하여 그 흐름에 장애가 발생하였을 때, 좁아지거나

막힌 혈관 부위에 삽입하여 혈액의 흐름을 정상화 시키는데 사

용되는 원통형의 튜브 모양을 가진 정밀 의료기구로 가느다란

튜브에 장착되어 있다가 기구의 작동으로 튜브 안에서 나와 원

래의 직경으로 팽창되면서 병변으로 좁아진 부위를 넓혀 주는

역할을 한다. 이를 통해서 인체 내의 내강 즉, 혈관, 식도, 담

도, 대장과 같이 혈액이나 음식물, 체액이 흐르기 위한 통로에

삽입하여 원활한 혈액, 음식물의 이동을 가능케 한다.

스텐트에는 여러 가지 종류가 있는데 볼펜심에 끼워져 있는

스프링과 거의 비슷한 모양을 하고 있다고 생각하면 된다. 금

속의 종류는 다양하지만 대체로 아주 가늘다. 이 스텐트는 경

피적 관상동맥 풍선성형술 때 쓰이는 풍선 위에 납작하게 감

겨 있다. 찢어진 내피세포에 의해 막힌 관상동맥 부위에 스텐

트가 감겨 있는 풍선을 위치시킨 후 풍선을 부풀림으로써 스

텐트만 남아 관상동맥 내벽을 지지하게 되어 관상동맥의 급성

폐쇄를 막을 수 있는 것이다. 스텐트의 금속재질은 스테인레스

스틸이 주종을 이루고 있다.

일반적으로 스텐트는 혈관 협착을 해소할 수 있도록 탄력적

으로 확장되어야 하는데, 그 확장방법에 따라 탄성을 지닌 금

속재료 자체의 팽창력을 이용하는 자가확장형(Self-Expandable)

스텐트와 외부의 힘, 즉 풍선을 이용하는 풍선확장형(Balloon

Expandable) 스텐트로 나눌 수 있다.

항혈전성 고분자

설폰산화 폴리에틸렌옥사이드계 고분자를 이용한 고분자 재

료, 분리막 및 스텐트의 표면 개질 방법, 공중합체의 합성 및

표면 코팅법, 또는 첨가 개질, 헤파린 결합되 복합체 등이 항

혈전성 고분자분야에서 개발되어 오고 있다. 항석회화성 생체

조직의 개질은 설폰산화 폴리에틸렌옥사이드 및 헤파린을 이용

한 생체조직 개질 및 심장판막, tissue patch로 응용되고 있으

며, 박테리아 저부착성 재질로 폴리에틸렌옥사이드 유도체의 응

용이 연구되고 있다.32)

40 김순중·박재근·김정호·권일근

Biomaterials Research 2010

심혈관계용 고분자의 종류와 성질

오늘날 여러 분야에서 의료용 재료가 사용되고 있으나, 특히

고분자는 가볍고 부식되지 않으며 필름, 관, 섬유, 풍선 등 다

양한 모양으로 가공되기 쉬우므로 그 사용 범위가 확대되고 있

다. 심혈관계에도 많은 고분자들이 사용되고 있으며, 그 주요

용도에 따르는 고분자의 종류와 특성은 다음 Table 1과 같다.

심혈관계용 재료의 요건 및 문제점

현재 Table 1과 같은 여러 고분자가 많은 용도에 사용되고

있으나 인체의 기능에는 훨씬 미치지 못하는 것이 사실이다.

근본적으로 의료용 재료가 갖추어야 할 요건과 특히 심혈관계

용 재료의 문제점은 Table 2와 같다.

약물방출 스텐트(drug-eluting stent)

약물방출 스텐트의 구성은 보통 기존의 bare 또는 피막형 금

속 스텐트를 플랫폼으로 하고, 약물을 코팅하여 약물의 방출을

제어하는 고분자, 그리고 고분자와 혼합되는 약물로 구성되어

있다.33)

약물의 코팅과 방출

스텐트에 약물을 담지하는 기술로는 보통 크게 세 가지로

구분할 수 있는데, 약물을 금속스텐트에 직접 부착하는 방법,

다공성(porous) 금속 스텐트의 다공(pores)에 약물을 로딩하는

방법, 스텐트 코팅하는 고분자에 약물을 혼합하는 방법이 있다.

코팅된 약물이 방출되는 정도는 약물이 스텐트에 로딩된 방법

에 따라 좌우되는데, 약물이 금속 표면이나 다공성 표면에 물

리적으로 흡착되어 있는 경우는 단순 확산(diffusion)에 의해 약

물이 방출되고 다공성 표면이 금속 표면에 비해 더 많은 양의

약제를 담지할 수 있으며 약물 방출 정도는 다공의 수나 크기

에 의해 조절된다. 반면에 약물이 비분해성 고분자에 녹아 있

는 경우도 확산에 의해 약물이 방출되는데 이 경우 약물 방출

정도는 고분자 코팅의 두께에 의해 제어될 수 있다. 현재 많이

사용하고 있는 관상동맥용 약물방출 스텐트인 Cypher 나

Taxus는 이런 방법에 의해 약물이 방출된다. 또 다른 방법으로

는 약물을 화학 결합으로 금속 표면에 결합되게 하여 화학 결

합이 깨지는 정도에 따라 약물이 방출되는 정도를 조절할 수

있다. 이외에도 생분해 고분자에 약물을 녹여 고분자가 생분해

되면서 약물이 함께 용출되는 방법, 또는 약물이 코팅된 메트

릭스를 스텐트에 입혀서 약물이 방출되는 방법 등이 있다.

약물방출 스텐트의 기술개발은 스텐트 재질의 종류, 금속 표

면의 처리, 약물의 코팅기술, 고분자의 종류 등에 대한 매우

활발한 연구가 진행되고 있으며 특히 나노테크놀로지를 이용한

항암제, 나노입자의 코팅, 두 가지 이상의 약물을 코팅하는 기

술 등 다양하게 연구개발이 이루어지고 있다.

관상동맥용 약물방출 스텐트

관상동맥 질환에서 스텐트 시술이 대부분 이루어지고 있으나

15~30%에서 스텐트 재협착이 문제가 되어 이를 줄이기 위한

약물방출 스텐트 개발이 이루어졌는데 이는 국소 약물전달의

형태이다. 약물방출 스텐트는 항염증, 항증식을 목적으로 고분

자를 사용하여 재협착을 감소시킬 수 있는 다양한 약물을 국

소적으로 장기간 투여 가능하게 하는 방법을 이용한 스텐트이

다. 특히 paclitaxel을 코팅한 약물방출 스텐트(Taxus, Express)

나 면역억제제인 sirolimus eluting stent (Cypher)를 이용한 많

은 전향적인 연구 결과로부터 약물방출 스텐트가 재협착을 뚜

렷이 감소시켜 기존의 bare stent를 대체해 가고 있는 추세이

다.34) Table 3은 현재 각종 동물 실험을 통해 재협착 감소

효과가 있어 drug coated stent에 사용되고 있거나 기대되는

약물을 나타낸 것이다.35)

약물방출 스텐트의 문제점

약물방출 스텐트는 거의 모든 임상양상 및 병변에서 일반 스

텐트에 비해 재협착 및 주요 심장 사건 발생을 줄이는 우수한

성적을 보였고, ‘약물방출 스텐트의 시대(The Era of DES)’

라는 말이 생길 만큼 관상동맥 질환의 치료 행태를 변화시켰

지만, 장기 추적관찰 연구가 발표되면서 몇 가지 문제점들이

알려지기 시작하였다.36)

a. 스텐트 혈전증

스텐트라는 금속 이물질이 혈액에 노출되었을 때, 필연적으

로 혈전 형성의 위험이 증가하게 된다. 이를 극복하기 위해,

Table 1. 심혈관계에 사용되는 고분자의 종류

재 료 모 양 용 도

폴리에스터

연신 테플론실리콘

편직, 제직관형

튜브

쉬트

인공혈관

인공혈관 및 동정맥 shunt체외순환기 부품, 카데타인공심폐기

폴리우레탄

콜라젠

튜브

코팅

사출성형품

판막, 심낭

카데타

심장박동기 lead인공보조심장, 인공심장인공심장조직판막

연질 PVC탄소

고무 (라텍스)

튜브

코팅

풍선

체외순환기 부품, 카데타심장판막디스크

카데타

재생셀루로즈

초산셀루로즈

폴리아크릴로니트릴

폴리설폰

폴리프로필렌EVALPMMAPVA

중공사“““““““

혈액투석/여과기혈액투석/여과기, 혈장분리기혈액여과기

혈액투석/여과기, 혈장분리기인공심폐기, 혈장분리기혈액투석기

혈액투석/여과기, 혈장분리기혈장분리기

Table 2. 의료용 재료의 요건과 심혈관계용 재료의 추가적인 문제점

의료용 재료의 요건

무독성 및 안전성혈액적합성 (blood compatibility)조직적합성 (tissue compatibility)적당한 물성 및 체내 안정성 (stability)소독 가능성

심혈관계용 재료의 문제점혈전 (thrombus)석회화 (calcification)감염 (infection)

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 41

Vol. 14, No. 1

스텐트 시술 초창기부터 헤파린, 와파린, 항혈소판 제제들이 차

례로 이용되어 왔고, 이후 혈전 발생율은 1990년대 초 20%

대에서 최근에는 0.2~1.8% 수준으로 현격히 감소하여 임상가

들에게 별다른 주목을 받지 못하고 있었다. 하지만 2003년 약

물방출 스텐트 시술 6주 후에 발생한 혈전증 사례가 보고되고,

2004년 시술 1년 후에 발생한 혈전증 사례가 차례로 보고되

면서, 약물방출 스텐트의 안전성에 대한 논란이 확산되게 되었

다.37,38) 스텐트 혈전증의 정의는 다양하였고, 연구마다 기준이

다름으로 해서, 결과 해석에 어려움이 있었다. 이에 미국 식약

청이 후원하고, 미국, 유럽 연구자들이 중심이 된 연구모임인

Academic Research Consortium (ARC)에서는 2007년 스텐

트 혈전증의 정의를 제시하였고, 이후 많은 연구에서 표준 지

침으로 따르고 있다.39) 이 지침에서는 스텐트 혈전증을 임상

사건의 원인으로 볼 수 있는 확신도에 따라 세 가지로 나누

었고(definite, probable, possible), 시술로부터 임상 사건이

발생한 시점을 기준으로 early (1개월 이내), late (1년 이내),

very late (1년 이후)로 나누었다. 대규모 메타분석에 따르면, 시

술 1년 이내 (early, late)에서는 일반 스텐트와 약물방출 스텐트

사이에 혈전증의 빈도는 0.5% 내외로 차이가 없는 것으로 보

고되었다.40,41) 문제는 1년 후에 발생하는 very late 스텐트 혈

전증인데,42) 두 약물방출 스텐트 군(sirolimus-eluting stent,

SES; paclitaxel-eluting stent, PES)에서 모두 very late 스텐트

혈전증의 빈도가 일반 스텐트(bare metal stent, BMS)에 비해

높음이 대규모 메타분석을 통해 보고되었다(0.6% vs. 0%, SES

vs. BMS, p=0.03; 0.7% vs. 0.2%, PES vs. BMS, p=0.03).43)

무엇보다 스텐트 혈전증의 심각성은, 드물지만 일단 발생하면

심근경색으로 발현하는 경우가 많고 이에 따라 사망률이 높아

진다는 사실인데, 보고에 따라 다르긴 하지만 혈전증에 의한

사망률은 7~45%까지 알려져 있다.44-48) 이러한 약물방출 스텐

트 안전성 우려는 2006년 유럽심장학회 발표 및 그 이후 출

판된 논문에서 약물방출 스텐트가 일반 스텐트에 비해 사망,

심근경색을 증가시킨다는 결과로 인해 정점에 이르렀는데,49) 이

결과에 대해 교란변수 보정, 통계 처리 방법 등에서 많은 이의

제기가 있었고, 이후 보고에 의하면 사망률이나 심근경색의 발

생에서 약물방출 스텐트와 일반 스텐트 사이에 유의한 차이가

없는 것으로 나타났다.43,50,51) 요컨대, very late 스텐트 혈전증

의 빈도는 약물방출 스텐트에서 다소 높지만, 이러한 단점은

재협착 및 재개통술 빈도의 감소로 인한 이득으로 어느 정도

상쇄되는 것으로 해석할 수 있다. 혈전증의 빈도를 줄이기 위

해서는 시술 시에 일반 스텐트를 사용할 수도 있는 경우(단순

병변, 굵은 혈관, 짧은 병변, 당뇨 없을 때, 개구부(ostial) 병

변 아닐 때)인지 아닌 지 검토하고, 적절하게 항혈소판 제제를

투여하도록 노력해야 한다. 현재 진행되고 있는 대규모 연구

결과들이 발표되면 보다 많은 정보를 얻을 수 있을 것으로 생

각된다.

b. 항혈소판 제제 사용

아스피린은 관상동맥 질환 환자에게 평생 복용하는 것이 권

유되어 왔다. 항혈소판 제제에 대한 논란의 중심은 클로피도그

렐의 복용 기간이다. 혈전증에 대한 우려는 클로피도그렐 사용

기간 연장에 대한 주된 근거가 되었고, 2005년 미국 심장학회

/미국 심장협회 진료지침에서 ‘12개월 복용이 이상적이다’ 이었

던 부분이 2007년 진료지침에서는 ‘약물방출 스텐트 시술 후

클로피도그렐은 최소한 12개월 복용해야 한다’로 바뀌었다. 이

러한 장기 복용은 출혈 경향의 증가, 비용 증가, 수술 전후

관리의 어려움 등의 문제를 불러일으켰는데, 적절한 클로피도

그렐 사용 기간에 대한 문제는 좀 더 연구가 필요한 상황이라

고 하겠다.

c. 비용-효과 문제

일반 스텐트에 비해 값비싼 약물방출 스텐트의 사용이 대폭

늘어나면서, 자연스레 비용-효과의 문제가 대두되었다. 여러 가

지 분석 결과들이 보고되었고, 연구 방법의 어려움으로 명확한

결론을 내리기는 쉽지 않은 것으로 보이지만,52,53) 연구 개발비

의 환수와 경쟁 스텐트의 출시로 최근 약물방출 스텐트의 가

격은 꾸준히 하락하는 추세여서, 개발 초기에 활발했던 비용-

효과 논란은 상당 부분 가라앉은 것으로 생각된다.

새로운 약물방출 스텐트

1세대 약물방출 스텐트라고 불리는 Cypher와 Taxus 이후에

최근까지 임상 및 연구용으로 미국이나 유럽에서 승인받은 스텐

트는 10여종이 넘는다(Cypher Select, Taxus Liberte, Endeavor,

ZoMaxx, Xicence V, BioMatrix, CoStar, Supralimus, Infinnium,

Nobori, Janus, Genous 등). 그 중 최근 임상에 쓰이고 있거

나, 주목 받는 것은 새로운 약물을 이용한 스텐트, 생체흡수형

중합체(bioabsorbable polymer), 생체분해형 스텐트(biodegr-

adable stent), 혈관 내피세포 부착형 스텐트(endothelial progenitor

cell capture stent)이다.

주목 받는 새로운 약물 - Zotarolimus와 Everolimus

Zotarolimus는 sirolimus와 마찬가지로 mTOR의 기능을 차단

하는 기전을 가지고 있는데, sirolimus에 비해 조직에서의 약물

농도가 높을 것으로 기대되는 약물이다. 기존의 약물방출 스텐

Table 3. Drug coated stent에 사용되고 있거나 기대되는 약물

Antineoplastic

Paclitaxel (TaxolTM)Taxol derivative (QP-2)

Actinomycin DVincristine

AntithrombinsHirudin and iloprost

Heparin

Immunosuppressants

Sirolimus (RapamycinTM)Tranilast

DexamethasoneTacrolimus (FK506)

Collagen sythetas inhibitor

HalofuginonePropyl hydroxylase

C-proteinase inhibitorMetalloproteinase inhibitor

Angiopeptin V

VEGF

VEGF, vascular endothelial growth factor.

42 김순중·박재근·김정호·권일근

Biomaterials Research 2010

트와 비교한 최초의 연구는 Endeavor III 인데 436명을 8개월

관찰한 결과, 임상적 판단에 의한 재개통술 빈도는 큰 차이가

없었지만(6.3% vs. 3.5%, p=0.34), 재협착율에서 Cypher에

비해 열등함이 관찰되었다(11.7% vs. 4.3%, p=0.04).54)

Everolimus 역시 sirolimus 유사체이다. 최근에 발표된 대규모

전향적 무작위 연구인 SPIRIT III 결과에 의하면, everolimus-

eluting stent (Xience V)와 Taxus 군에서 재협착율은 의미있는

차이가 없었지만(4.7% vs. 8.9%, p=0.07), 1년 내 주요 심장

사건의 발생을 줄이는 것으로 보고되어(6.0% vs. 10.3%,

p=0.02), 차세대 약물방출 스텐트 중에서 현재까지 가장 양호

한 결과를 보이고 있다.55)

이 두 가지 새로운 스텐트는 최근 KFDA의 승인을 받았고,

한국에서도 시술되기 시작하였다.

새로운 스텐트 디자인

약물방출 스텐트에서 문제가 된 혈전증의 원인으로, 약물보

다는 약물 전달체인 중합체 및 스텐트 자체가 지목되었다. 이

를 극복하기 위해 최근 연구되고 있는 스텐트에는 중합체를 줄

이거나 혹은 없애거나, 생체흡수형 중합체를 사용하거나, 장기

적으로 스텐트가 분해되어 없어지도록 하는 시도가 이루어지고

있다.56-59)

또한 혈관내피전구세포(endothelial progenitor cell)을 붙잡아

서, 스텐트 표면의 내피세포 안착(reendothelialization)과 시술

후 혈관 치유과정을 촉진하려는 스텐트도 개발되어 양호한 초

기 성적을 보고하였다.60)

스텐트(Stent) 개발 동향

이미 국내에서 관동맥 중재술은 연 20,000회를 넘어섰으며,

국내에 수입되는 스텐트 규모만 해도 1,000억원에 이를 것으

로 분석된다. 이에 비해, 스텐트의 국산화 정도는 상품화가 미

미한 수준이다. 약물을 코팅한 스텐트의 경우에는 국외에서 개

발되어 현재 2가지 정도가 효과를 보고하고 있는 실정이다.

폴리머(생분해성 폴리머 등)를 이용한 스텐트는 이제 시도단

계에 있으며, 아직 임상에 성공한 사례는 보고되어 있지 않다.

스텐트에 대한 개발관점은 현재 환자의 15~30%가 시술부위

혈관이 다시 협착돼 재수술을 받아야 하는 현실에서, 재흡착을

방지하는 스텐트 개발에 있다.61)

재흡착 방지를 위한 스텐트 개발동향

a. Drug-coated stent

a-1. Heparin 부착 관상동맥 스텐트

돼지 관상동맥 재협착 모형에서 heparin 부착 관상동맥 스

텐트의 효과를 관찰 한 결과, 관상동맥 스텐트 시술 후 관상동

맥 내 신생내막 증식을 억제하여 재협착을 유의하게 감소시킴

을 관찰한 바 있으나, 임상 실험에서 재협착에 대한 억제 효과

는 입증하지 못하였다.

Heparin과 dexamethasone 등은 세포배양 및 동물실험에서

평활근 세포와 혈관 내막의 증식을 억제한다고 보고되었다.

BENESTENT-II 연구 보고에서는 헤파린 부착 Palmaz-Schatz

스텐트를 시술받은 환자에서 급성 및 아급성 스텐트 혈전 형

성에 의한 합병증 발생이 없었으며, 6개월 추적 관찰에서도

BENESTENT-I의 대조 스텐트를 시술하였던 군과 비교하여 임

상적 무사고 생존율이 높았고 추적 관상동맥 조영술에서 재협

착율도 20%에서 13%로 유의하게 감소하였다.

전신적인 항응고 요법 없이 헤파린 부착 스텐트로만 유지했

던 군과 전신적인 항응고요법을 함께 시행하였던 군을 비교하

였을 때, 임상적 문제발생률과 재협착율에서 차이를 보이지 않

으면서, 헤파린 부착 스텐트 시술군에서는 출혈의 합병증을 보

이지 않았다. 그러나 최근의 결과들에서는 혈전형성 억제에는

효과적인 반면 내막의 증식억제에 대해서는 상반되는 결과들이

보고되고 있다.

a-2. Rapamycin (Sirolimus)-coated stent

신장이식이나 심장이식 후 사용되던 강력한 면역억제제인

rapamycin (sirolimus)이 혈관 smooth muscle 세포의 증식과

이동을 억제하는 것이 알려진 이후로, 이에 대한 연구도 활발

히 진행되어 Sousa 등은 32명을 대상으로 rapamycin-coated

stent를 시술하여 8개월 추적관찰 한 결과 3명에서만이 15%

이상의 내막 증식이 관찰되었고 방사선 치료 시에 합병할 수

있는 edge stenosis나 후기 혈전 형성도 없었으며, 주요 심장

사고 또한 발생하지 않았다고 보고하여 rapamycin이 재협착의

예방에 효과적임을 보고하였다.

a-3. Paclitaxel-coated stent

Paclitaxel은 지질친화성(lipophilic)이며 강력한 항증식작용과

세포의 이동을 억제하는 효과를 갖는 microtubule 안정화 약

제로서 유방암, 난소암, 폐암 등의 고형암에 사용되어 왔다. 항

암 작용을 나타내는 혈중농도보다 약 100배 정도 희석된 상태

에서 paclitaxel은 혈관 평활근 세포의 이동과 PDGF에 의한

증식을 억제함이 동물 실험에서 밝혀졌으며, 토끼의 경동맥을

이용한 실험에서 국소적으로 전달된 paclitaxel은 재협착을 예

방할 수 있음이 알려졌다. de la Fuente 등은 32명의 환자를

대상으로 paclitaxel이 부착된 스텐트 시술 후 약 1년 관찰 동

안 주요 심장 사고는 없었으며 관상동맥 조영술이나 혈관내 초

음파에서도 재협착이 없었다고 보고한 바 있다. 현재 동양에서

는 ASPECT trial이 서양에서는 ELUTE trial이 진행되고 있다.

a-4. ReoPro-coated stent

고분자 플라즈마 공법에 의해 ReoPro가 부착된 스텐트를 개

발하여 돼지관상동맥 재협착 모형에서 시술한 후 관찰한 바가

있다. ReoPro가 부착된 스텐트(I군: ReoPro-coated stent)와 부

착되지 않은 스텐트를 돼지 관상동맥에 과확장 손상을 가하여

시술 한 후 4주 후에 추적 관상동맥 조영술과 병리조직학적

소견을 비교하였다. 스텐트 혈전은 발생하지 않았으며, 4주 후

병리조직학적 검사에서 신생내막 영역과 내경 협착률은 ReoPro

부착 스텐트군에서 유의하게 낮았다. 즉, Glycoprotein IIb/IIIa

receptor blocker 부착 스텐트는 대조 스텐트에 비해 신생내막

증식을 억제하여 관상동맥 스텐트 재협착을 예방할 수 있음을

알 수 있었다.

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 43

Vol. 14, No. 1

b. Radioactive stent

최근 brachytherapy가 스텐트 재협착을 예방할 수 있는 방법

으로서 각광받고 있으며 2000년 미국 FDA에서는 gamma와

beta radiation을 스텐트 재협착 병변에 대한 효과적인 PCI의

방법으로 공인을 하였다. Iridium-192 gamma radiation을 이

용한 SCRIPPS (Scripps Coronary Radiation to Inhibit Prolif-

eration Post Stenting Trial) 연구에서는 대조군의 54% 재협착

에 비하여 17%의 재협착율을 보였고 스텐트 내 신생내막 증

식의 66% 감소가 있었다.

방사선 치료에는 크게 두 가지의 접근방법이 있는데 카테타

를 이용하여 국소적으로 많은 양의 방사선을 조사하거나 스텐

트를 이용해 적은 양으로 장시간 조사하는 방법이며, 방사선

조사방법은 방사선 조사 카테타, 방사성 동위원소 coating 풍

선이나 스텐트, 방사성 동위원소 solution-filled balloon등이 시

도되고 있으며 많은 임상연구가 시도되고 있다. 관상동맥내 방

사선의 조사는 diffuse form의 병변이라 하더라도 효과적인 것

으로 보고되었다.

WRIST (Washington Radiation for In-Stent restenosis Trial)

는 Ir-192를 이용해 스텐트내 재협착에 대하여 6개월 추적관찰

하였는데 대조군에 비하여 주요 심장 사고(major adverse

cardiac events)가 현저히 낮았다. 그러나 WRIST에서 재협착 치

료의 실패원인 병변은 edge stenosis (candy wrapper effect)와

완전폐쇄 병변의 경우였다.

따라서 넓은 치료 범위와 장기간의 항혈소판 치료가 긴 병

변의 스텐트 내 재협착에 대해서는 필요하리라 생각된다. 방사

선조사가 재협착의 치료로 상당한 효과를 보이고 있으나 몇 가

지 합병증도 발생하였으며 후기 혈전 형성(late thrombosis),

unhealed dissection, late stent malapposition 등이다.

c. Drug-eluting stent

관상동맥 스텐트의 등장으로 급성 관폐색의 회피와 재협착이

감소됐다. 하지만 금속 스텐트의 최대 문제는 신생 내막의 증

식으로 스텐트내 재협착이라는 새로운 난치성 병태를 만들어

냈다. 현재 스텐트 이식을 받은 환자의 20~40%에 스텐트 내

재협착이 생기는 것으로 판단되고 있다. 스텐트내 재협착예방

에는 관상동맥내 방사선 요법이 기대되고 있는 가운데 해외의

임상시험에서 양호한 데이터가 나와 주목을 끌었던 것이 약제

가 서서히 방출되는 약물방출 스텐트이다. 이것은 스텐트내 재

협착을 억제시키려는 것이다.

약물방출 스텐트 제품으로는 “존슨 앤 존슨 메디컬(Johnson &

Johnson medical)­코디스사(Cordis corporation)”의 “Cypher

(sirolimus-eluting coronary stent)”가 시판되어 있다.

약제 방출성 코팅 중에서도 최근 들어 가장 활발하게 개발

되고 있는 것이 항암제나 면역억제제를 고분자에서 방출되도록

하여 세포증식을 직접 억제시키는 타입의 스텐트다. 이러한 타

입 중에서 가장 주목되는 것이 sirolimus와 paclitaxel이다.

Sirolimus는 이식환자의 거부반응을 억제하는 면역억제제로 개

발됐다. 주로 신장 이식 후에 사용되고 있다(일본은 제외).

Paclitaxel은 부인과계 악성종양이나 폐암을 치료하는데 이용되

는 항암제로 잘 알려져 있다.

d. 차세대의 관상동맥 스텐트 -생체흡수성 self-expanding stent

경피적 관동맥성형법(PTCA)에 스텐트가 이용된지 약 20년이

되고 있으며, 현재는 PTCA의 약 60%에 이식되고 있다. 현재

일반적으로 사용되는 스텐트는 소재가 금속제 밖에 없어 일단

생체 내에 이식되면 영구히 꺼낼 수 없다는 점에서 많은 단점

이 지적되고 있다. 때문에 생체에 흡수되는 스텐트의 개발이

시도되고 있으며, 임상실험을 하고 있는 상태이다.

2005년 벨기에 덴데르몬데에 있는 A.Z. 신트-블라시우스 병

원 혈관외과 과장 마르크 보시에르스 박사가 개발한 스텐트는

정상혈액과 정상 조직에 흔히 들어있는 마그네슘과 토양성분을

9 : 1의 비율로 섞어 만든 것으로 동맥에 장치된 후 1주일~10

일부터 서서히 혈관 속에 흡수되기 시작해 60일 안에 완전히

흡수되어 없어진다는 스텐트를 개발하였다고 보도되었다 (2005

년 1월).

해외기술동향

해외 다수 선진국에서는 의료관련 산업에 비중을 두고 있는

만큼 그 기술력 역시 상당한 편이다. 특히 상기 기술한 국내기

술을 넘어서 약한 혈관에 상처를 줄이기 위한 섬세한 디자인

및 구성, 같은 혈관질환이지만, 그 원인은 다양하므로 이러한

다양한 원인에 부합한 설계, 적절한 방출약물의 선별, 이식재

료와 조합된 스텐트 그리고 사용범위를 단일혈관에서 뿐만 아

니라 혈관이 교차하는 곳까지 확장하는 등의 기술이 있다.

국내기술동향

스텐트에 관한 국내기술은 외국에 비해 초기단계라 할 수 있

다. 그러나 조금씩 발전성을 보이고 있다. 예를 들어 일반적인

초기 실린더 형태에서 벗어나 다양한 형태로 변화를 하고 있으

며, 재질 역시 인체에 무해하고, 안정성이 있는 Ni-Ti 합금, 폴

리머 코팅 등으로 변화를 보이며 지속적인 발전을 하고 있다.

스텐트(Stent) 시장 동향

해외시장동향

a. 스텐드 세계 시장 현황 및 전망

스텐트는 존슨 앤 존슨 메디컬(Johnson & Johnson medical)

사에서 처음 개발되어 미국에서 승인된 이래, 사용이 급증하였

고, 미국에서는 스텐트를 이용한 혈관형성술 건수가 1995년에

80% 이상 증가하였다.

세계 주요업체는 보스톤 사이언티픽(Bostnon Scientific Corp.),

가이던트(Guidant Corp.), 존슨 앤 존슨 메디컬이며, Wall

Street Journal (2004년 5월)에 따르면, 2003년 이들 업체들의

혈관형성술에 사용되는 wires, Ballons, Catheters, 스텐트의 세

계 시장 규모는 60억 달러에 이른다고 집계하였다.

Table 4는 1997년 스텐트 관련 품목에 대한 시장 점유율과

판매액을 보여주고 있다. 보스톤 사이언티픽, 존슨 앤 존슨 메

디컬, 메드트로닉과 같은 다른 미국 회사들은 관상동맥중재 혹

은 페이스메이커와 같은 심장혈관질병을 치료하는 장비분야에

44 김순중·박재근·김정호·권일근

Biomaterials Research 2010

서 확고한 위치에 있고 그 뒤를 이어 일본이 차지하면서 세계

시장에서 두 국가가 비중을 알 수 있다. 현재 해외 스텐트 시

장의 대표적인 기업은 존슨 앤 존슨 메디컬, 가이던트 및 보스

톤 사이언티픽 등이다. 존슨 앤 존슨 메디컬사가 코팅 스텐트

기술의 선두업체이고, 가이던트사와 보스톤 사이언티픽사의 스

텐트 기술도 치료상 장점과 특징적인 장점들이 있음으로 해서

상응할 만한 수준이다. 특히 가이던트사는 2002년 30억 달러

에 쿡(Cook)사를 인수함으로서 이 시장의 강력한 경쟁자로 부

상중에 있다. 이러한 스텐트 시장은 몇 년내 40억 달러 이상

의 규모로 성장할 것이며, 생분해성 스텐트 기술의 안정화가

이어진다면 그 성장율은 더욱 증가할 것으로 여겨진다.

Table 5와 Figure 1은 약물방출 스텐트의 세계 시장 현황 및

전망을 나타낸 것이다. 약물방출 스텐트는 2003년에는

2,032 m$ 시장을 형성하였으며, 2005년에는 3,459 m$ 시장을

형성, 2011년에는 연간 매출이 10,598 m$ 시장을 이룰 것이

며, CAGR(누적 연평균 성장률) 19.5%로 성장할 것으로 예측

하고 있다.

b. 지역별 약물방출 스텐트 시장 현황 및 전망

약물방출 스텐트의 2003년~2011년까지 지역별 세계 시장

현황 및 전망을 Table 6과 Figure 2에 나타내었다. 지역은 크

게 미국, 일본, 유럽, 그 외 지역으로 나누어 연간 매출(단

위 : m$)을 추산하였다.

세계에서 가장 큰 약물방출 스텐트 시장을 갖고 있는 미국은

2003년에 1,517 m$ 시장을 형성하고 있으며, 또한 CAGR

17.5%로 증가하여 2011년에는 6,309 m$ 규모의 시장을 형성

할 것으로 전망된다.

일본은 2005년부터 약 389 m$ 규모의 약물방출 스텐트 시

장을 형성하여, CAGR 24.68%로 큰 폭으로 성장할 것이라 추

산된다. 2011년에는 1,565 m$ 규모의 시장을 형성하여 유럽

시장보다 큰 시장을 이루어 미국 다음으로 큰 약물방출 스텐트

시장으로 성장할 것이라 전망하고 있다.

유럽은 2003년에는 274 m$에 이른 것으로 추산되고 있으며,

CAGR 18.2%로 성장하여 2011년에는 1,102 m$ 규모의 시장

을 형성할 것으로 예상된다.

그 외 지역 또한 CAGR 25.14%로 큰 성장폭으로 시장이

증가하여 2011년에는 1,531 m$ 규모의 시장을 형성할 것으로

Global Industry Analysts Inc.에서는 전망하고 있다.

Table 7은 지역별 약물방출 스텐트의 시장 점유율 변화를 나

타낸 것이다. 2003년에는 미국 75%, 유럽 13%, 그 외 지역

Table 4. 각 기업의 시장점유율 및 판매액 [단위 : 백만엔]

제품 판매액제조회사의 시장점유율

1 2 3 4

관상동맥중재 62,845 보스톤 사이언티픽 재팬(24.4%)

존슨 앤 존슨 메디컬(23.2%)

가이던트 재팬(15.1%)

메드트로닉 재팬,비드 재팬, 와이저 등

(37.3%)

관상동맥 스텐트 13.080 존슨 앤 존슨 메디컬(64.2%)

메드트로닉 재팬(21.9%)

데디코스 히라타(13.9%)

-

PCTA 풍선카테터 37,580 보스톤 사이언티픽 재팬(38.9%)

가이던트 재팬(14.1%)

존슨 앤 존슨 메디컬(11.4%)

비드 재팬, 화이저,테루모 등(35.6%)

PCTA 유도카테터 4,145 존슨 앤 존슨 메디컬(39.6%)

니폰 라이프라인(13.8%)

화이저(10.3%)

보스톤 사이언티픽 재팬, 가이던트 재팬 등

(36.3%)

PCTA 유도줄 5,270 가이던트 재팬(52.8%)

니폰 라이프라인(22.8%)

비드 재팬(8.9%)

보스톤 사이언티픽 재팬, 존슨 앤 존슨 메디컬

(15.5%)

자료: Medical Equipment Almanac 1998, R&D, Inc

Table 5. 2003년~2011년 약물방출 스텐트의 세계 시장 현황 및 전망 [단위 : m$]

구분 2003 2005 2007 2009 2011 CAGR(%)

세계시장규모 2,032.33 3,458.55 5,371.67 7,805.82 10,597.95 19.50

자료 : Global Industry Analysts Inc. “Drug-Eluting Stents”, 2004년 10월

Figure 1. 2003년~2011년 약물방출 스텐트의 세계 시장 현황및 전망.

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 45

Vol. 14, No. 1

은 12%를 시장 규모를 형성하고 있었으며, 일본은 아직 시장

을 형성하지 못하였다. 2011년에는 미국 61%, 일본 15%, 유

럽 10%, 그 외 지역은 14%로 미국 다음으로 일본이 약물방

출 스텐트 시장을 형성할 것으로 전망하고 있다. Figure 3은

2011년 지역별 약물방출 스텐트 시장 점유율을 나타낸 것이다.

c. 세계 주요 업체별 약물방출 스텐트 시장 현황 및 동향

c-1. 주요 업체별 약물방출 스텐트 시장 현황

약물방출 스텐트를 제조하고 판매하는 주요 업체는 존슨 앤

존슨 메디컬, 보스톤 사이언티픽, 가이던트, 메드트로닉, 쿡 등

이다. 2004년 존슨 앤 존슨 메디컬사가 약물방출 스텐트 시장

의 약 47.3%를 차지하고 있어, 업계 선두를 달리고 있으며,

다음으로 보스톤 사이언티픽사가 큰 성장폭으로 존슨 앤 존슨

메디컬사의 연간 매출을 추격하고 있다. 보스톤 사이언티픽사

는 약물방출 스텐트 시장의 약 32.6%를 차지하고 있다.

c.2 주요 업체의 약물방출 스텐트 재품 동향

c-2-1. 보스톤 사이언티픽(Boston Scientific), 관상동맥 재협

착을 막아주는 팍클리탁셀(paclitaxel) 스텐트 출시

관상동맥 스텐트를 사용한 후 나타나는 재협착(restenosis) 빈

도를, Taxus라고 불리는 팍클리탁셀(paclitaxel) 방출 스텐트를

사용하면 상당히 줄일 수 있다는 연구 결과가 ‘The New

England Journal of Medicine’에 발표되었다.

Taxus는 보스톤 사이언티픽에서 발매되는 고분자 재질의 서

방형 스텐트이다. 작년에 발표된 연구 결과에서, Taxus는 보통

의 스텐트에 비해 혈관을 다시 넓히는 시술을 해야 되는 필요

성을 줄여주었다.

뉴욕의 레녹스 힐 심장, 혈관 연구소(Lenox Hill Heart and

Vascular Institute)의 Gregg W. Stone 박사 연구진은 1314명

의 심혈관 재협착이 있는 환자를 두 집단으로 나누어 Taxus나

보통의 스텐트를 시술했다.

두 집단은 모두 비슷한 성격이었다. 4분의 1은 당뇨병이 있

었으며, 병변 부위의 길이도 비슷했다. 환자당 사용된 스텐트

의 수도 비슷했다.

병변 부위의 혈관 생성률은 Taxus를 시술한 경우에 3%로

나타나서 비교군의 11.3%에 비해 현저하게 낮은 수치를 나타

냈다. 또, 혈관 재협착율도 7.9%로 나타나 보통의 스텐트의

26.6%에 비해 낮았다. 이와는 대조적으로, 심근경색이나 스텐

트 혈전증으로 인한 사망률은 스텐트 사이에 큰 차이가 나타

나지 않았다.

현재 연구에서 Taxus 스텐트가 안전한 것으로 밝혀졌지만,

장기간의 안전성 확보와 다른 약물 방출 스텐트 개발을 위해

서는 계속 연구가 진행되어야 한다.

c-2-2. 가이던트(Guidant)에서 개발한 경동맥 스텐트 FDA

승인

미국 식품의약품안전국은 경동맥의 막힌 부분을 다시 열어주

는데 사용할 수 있는 새로운 종류의 스텐트 제품을 승인하였

다. 따라서 이 제품을 이용하면 뇌로 이어지는 주요 혈관인 경

동맥의 막힌 부분을 치료할 수 있게 되어 뇌출혈의 발생을 예

Table 6. 2003년~2011년 약물방출 스텐트의 지역별 시장 현황 및 전망 [단위 : m$]

구분 2003 2005 2007 2009 2011 CAGR(%)

US 1,517.54 2,306.16 3,440.55 4,882.54 6,399.04 17.52

Japan - 389.43 707.45 1,085.01 1,565.32 24.68

Europe 273.96 382.17 588.73 835.22 1,102.19 18.29

Rest of World 240.83 380.79 634.93 1,003.05 1,531.40 25.14

자료 : Global Industry Analysts Inc. “Drug-Eluting Stents”, 2004년 10월

Figure 2. 2003년~2011년 약물방출 스텐트의 지역별 시장 현황 및 전망.

Table 7. 지역별 약물방출 스텐트 시장 점유율 변화 [단위 : %]

구분 2003 2005 2011

US 75 67 61

Japan - 11 15

Europe 13 11 10

Rest of World 12 11 14

자료 : Global Industry Analysts Inc. “Drug-Eluting Stents”, 2004년 10월

Figure 3. 2011년 약물방출 스텐트 지역별 시장 점유율.

46 김순중·박재근·김정호·권일근

Biomaterials Research 2010

방할 수 있을 것으로 여겨지고 있다.

이 스텐트는 수술을 하여도 별다른 치료 효과를 얻지 못하

는, 경동맥이 80% 이상 막혀 뇌출혈이 발생한 환자에게 사용

되도록 승인된 최초의 제품이다. 미국 식품의약품안전국장인

Lester M. Crawford 박사는 “경동맥 스텐트는 기존의 수술 방

법보다 절개 부위가 좁으면서 경동맥의 막힌 부분을 치료할 수

있는 새로운 방법이 될 것이다. 따라서 이 제품 사용의 승인을

통하여 뇌출혈을 예방할 수 있는 길로 한 걸음 더 다가간 셈

이다” 라고 밝혔다.

스텐트는 작은 금속 그물로 이루어진 관의 모양을 하고 있

는데 심장 동맥의 막힌 부분을 치료하는데 이미 사용되고 있

다. 현재 경동맥의 막힌 부분을 치료하기 위해서는 수술의가

목 부위 일부를 절개한 후 혈관의 막힌 부분을 직접 제거하는

경동맥 내막 절제술이 시술되고 있는데 이러한 경우 환자는 전

신 마취를 받아야 된다.

그런데 이번에 캘리포니아 주 산타클라라 시에 있는 가이던

트(Guidant)사에 의하여 개발된 이 스텐트 제품은 환자의 사타

구니 부위에 삽입된 도관을 통하여 경동맥까지 이르게 한 다

음에 혈관 성형술을 시술하는 과정에서 스텐트를 삽입하게 된

다. 이 과정에서 환자는 국부 마취만 요구된다. 삽입되는 스텐

트에 우산처럼 펼쳐지는 작은 필터 부분이 포함될 수 있는데,

스텐트 이식 과정에서 혈관으로부터 분리된 혈전들이 떠돌아

다니다가 뇌출혈을 유발할 수 있기 때문에 이 필터를 이용하

여 혈전을 제거하게 된다.

미국 식품의약품안전국은 가이던트사에 의하여 실시된 임상

시험 결과를 통하여 안전성 및 치료 효율성을 검증한 후 승인

을 내리게 되었다. 회사측이 실행한 임상시험에 따르면 미국

45개의 병원에서 뇌출혈을 경험하였거나 또는 경동맥 부분이

아주 심하게 막힐 가능성이 높은 581명의 환자들을 대상으로

스텐트 삽입 수술을 시행하였다. 새로운 스텐트 제품을 시술한

결과, 환자 중의 92% 정도가 경동맥의 막힌 부분을 성공적으

로 열 수 있게 된 것으로 나타났다. 그리고 관련 의학 학술자

료들을 검토한 결과, 기존의 방법을 통하여 수술을 받은 환자

들의 경우 수술 후 30일 동안에 나타날 수 있는 사망, 뇌출혈

및 심장 발작 등의 합병증 발생 가능성이 15%인 반면 스텐트

이식 수술을 받은 환자들의 경우 이러한 합병증이 나타날 가능

성이 10%인 것으로 나타났다.

또한 경동맥에 스텐트를 삽입한지 2년 이상 경과한 후에도

뇌로 유입되는 혈액의 흐름이 여전히 원활하다는 점도 발견되

었다. 현재 미국 식품의약품안전국은 가이던트사에게 더 많은

환자들을 대상으로 스텐트 성능을 점검할 것과, 과연 경동맥에

스텐트를 이식하면 뇌출혈을 예방하는데 장기적인 효과가 있는

지를 판단하는 연구를 수행할 것을 요구하고 있다. 미국의 경

우 해마다 약 20만명 정도의 환자들이 경동맥 내막 절제술을

받는 것으로 추산되고 있다.

국내시장동향

a. 수출입 동향

스텐트 기술이나 제품들은 국내에서는 해외에 비해 시장규모

는 작은 편이다. 그러나 식생활 문화가 점점 서구화되고, 생활

환경의 현대화의 영향으로 동맥경화, 심장질환등과 같은 문제

로 고통을 겪는 환자의 수가 매년 25% 이상 증가하고 있다.

따라서 스텐트 시장의 성장률은 기존의 풍선 시술의 시장 잠

식을 포함해 매년 30% 이상의 증가율이 예상되고 있다. 우선

스텐트를 포함한 의료용구 산업은 산업 구조적인 측면 뿐 아

니라 기술적인 수준면에서 아직 선진국에 비하여 미미한 수준

에 머물고 있다. 그러나 앞으로 국민복지가 인간의 최대 관심

사가 되는 21세기 생명산업으로서 의료용구 산업은 국가경제

발전에 기여할 수 있는 변화와 도전의 기회로 인식하에 고부

가가치 미래산업이 될 것이다.

매년 국내 스텐트를 포함한 의료용구 시장이 국내시장에서의

내수뿐만 아니라 수출의 규모도 확대되고 있다. 이러한 성장은

과거의 단순제품에 한하여 형성되었던 시장이 스텐트와 같은

고가의 첨단의료기기로 그 비중이 점차 변화한다는 것을 의미

한다. 그러나 Table 8과 같이 아직까지는 주요 수입품목이 고

가의 기술집약적 의료기기가 차지하고 있다. 2004년 국내 스

텐트 수요량은 연간 2만개 가량이며, 관상동맥 치료용 스텐트

가 개당 평균 250만원선인 점을 감안하면 5백억원 가량의 시

장이다. 또한, 현재 국내 스텐트 시장의 성장율은 기존의 풍선

시술의 시장 잠식을 포함해 향후 몇 년간 매년 약 30% 가량

의 성장을 보일 것으로 예상되는데, 점점 서구화되고 있는 식

생활문화의 변화와 현대화가 되어가는 생활 환경의 영향으로

심장질환 환자의 수가 매년 25% 이상 증가하고 있는 추세를

감안하더라도 스텐트 시장의 성장율은 계속적으로 증가할 것으

로 여겨진다.

b. 국내 주요 제품 현황

산업기술시험원의 의료기기 인허가정보센터에 의하면 국내

의료용 스텐트 제품을 제조하는 업체로는 에스앤지바이오텍, 휴

메드, 스텐텍, 엠아이텍이 있으며, 관상동맥용 스텐트의 국산화

는 2005년 1월 휴메드에서 국내 최초 개발되었다는 보도가

Table 8. 우리나라 의료용구 수출입 구조 [단위 : 억원]

구분 1997 1998 1999 2000 2001 주요품목

수출액 1,976 3,012 3,263 5,238 5,674 안경렌즈, 주사기, 혈압계, 콘돔,콘텍트렌즈, 수혈세트 등

수입액 6,723 5,325 6,870 9,202 11,254 인공관절, 카테터, 스텐트,인공신장기용 투석기 등

무역적자 4,747 2,313 3,607 3,964 5,580

자료출처 : 한국의료기기협회

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 47

Vol. 14, No. 1

나왔는데, 1998년 산업자원부 과제에 선정돼 국가적인 지원을

시작으로 5년여에 걸처 20여억원의 연구개발비 투자와 임직원

들의 노력으로 결실을 맺게 된 것이다.

국내의 주 제품으로는 한국 존슨 앤 존슨 메디컬의 Palmaz-

Schatz 스텐트가 사용되어 왔으며, 동사에서는 최근 자사의 혈

관 재협착방지, 약물방출 스텐트인 ‘사이퍼(Cypher, sirolimus-

eluting coronary stent)”를 출시하여 선보이고 있다. 본 제품

은 서울아산병원 등 전국 10개 대학병원에서 임상시험을 실시

한 결과 6개월 후 재협착율이 2.6%로 기존 스텐트(43.3%)보

다 훨씬 낮았다고 보도되었으며, 임상시험에서는 총 487명의

환자 중 338명에게 약물이 방출되는 스텐트인 ‘사이퍼’ 가 시

술됐으며 173명에게는 기존 스텐트가 사용되었다.

결 론

1977년 시작된 관상동맥 중재술의 역사는 부딪친 한계에 대

한 도전과 이에 대한 극복의 연속이었다. 약물방출 스텐트의

출현으로 관상동맥 중재술은 눈부신 진보를 이루었지만, 아직

도 혈전증, 관상동맥 우회술에 비해 높은 재협착율 등의 문제

가 있다. 현재 진행되고 있는 장기 추적관찰 연구와 대규모 전

향적 무작위 연구 결과들이 발표되면, 약물방출 스텐트에 대한

보다 깊은 이해가 가능해질 것으로 생각되며, 새로이 개발되고

있는 스텐트 역시, 당면한 한계들을 극복하는데 기여할 것으로

기대된다.

참고문헌

1. M. Hedin, “The origin of the word Stent,” Acta. Radiol., 6, 937-939 (1997).

2. Greuntzig AZ, “Transluminal dilatation of coronary arterydisease,” Lancet, 1, 263 (1978).

3. Gruntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE, “Nonoperativedilatation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminalcoronary angioplasty,” N. Engl. J. Med., 301, 61-68 (1979).

4. 조승연, 이웅구, 심원흠 등, “경피적 경혈관적 관동맥 확장술(PTCA)에 의한 관동맥협착증의 치료,” 순환기, 16, 317-29(1986).

5. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W,Heyndrickx G, Emanuelsson H, Marco J, Legrand V, Materne P,Belardi J, Sigwart U, Colombo A, Goy JJ, van den Heuvel P,Delcan J, Morelet M, “A comparison of balloon-expandable-stentimplantation with balloon angioplasty in patients with coronaryartery disease: Benestent Study Group,” N. Engl. J. Med., 331,489-495 (1994).

6. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, PennI, Detre K, Veltri L, Ricci D, Nobuyoshi M, Cleman M, Heuser R,Almond D, Teirstein PS, Fish RD, Colombo A, Brinker J, Moses J,Shaknovich A, Hirshfeld J, Bailey S, Ellis S, Rake R, Goldberget S,“A randomized comparison of coronary-stent placement andballoon angioplasty in the treatment of coronary artery disease:Stent Restenosis Study Investigators,” N. Engl. J. Med., 331, 496-501 (1994).

7. 홍명기, 박성욱, 김재중 등, “급성 심근경색환자에서 관동맥내 스텐트 시술,” 순환기, 27, 49-55 (1997).

8. Park SJ, Park SW, Hong MK et al, “Stenting of unprotected leftmain coronar artery stenosis: Immediate and late outcome,” J.Am. Coll. Cardiol., 31, 37-42 (1998).

9. Barragan P, Sainsous J, Silvestri M, Bouvier JL, Comet B, SimeoniJB, Charmasson C, Bremondy M., “Ticlopidine and subcutaneousheparin as an alternative regimen following coronary stenting.,”Cathet. Cardiovasc. Diagn., 32, 133-138 (1994).

10. Colombo A, Hall P, Nakamura S, Almagor Y, Maiello L, MartiniG, Gaglione A, Goldberg SL, Tobis JM., “Intracoronary stentingwithout anticoagulation accomplished with intravascular ultrasoundguidance.,” Circulation, 91, 1676-1688 (1995).

11. 탁승제, 조승연, 이문형 등., “경피적 관동맥 확장술에서 관동맥 및 협착병소의 형태학적 특징과 조기 결과에 관한 고찰.,”순환기, 21, 197-208 (1991).

12. Ellis SG, Roubin GS, King SB III et al., “In-hospital cardiac mortalityfollowing acute closure after percutaneous transluminal coronaryangioplasty: analysis of risk factors from 8, 207 procedures.,” J.Am. Coll. Cardiol., 68, 1447-51 (1991).

13. Nobuyoshi M, Kimura T, Nosaka H et al., “Restenosis aftersuccessful percutaneous transluminal coronary angioplasty: serialangiographic follow-up of 229 patients.,” J. Am. Coll. Cardiol.,12, 616-23 (1988).

14. Eisenberg MJ, Konnyu KJ., “Review of randomized clinical trialsof drug-eluting stents for the prevention of in-stent restenosis.,”American Journal of Cardiology, 375-382 (2006).

15. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F et al., “On behalf of theBENESTENT study group: A comparison of ballon-expandablestent implantation with balloon angioplasty in patients withcoronary artery disease.,” N. Engl. J. Med.; 331, 489-95 (1994).

16. Fischman DL, Leon MB, Baim DS et al., “A randomizedcomparison of coronary stent placement and balloon angioplasty inthe treatment of coronary artery disease.,” N. Engl. J. Med., 331,496-501 (1994).

17. Colombo A, Hall P, Nakamura S et al., “Intracoronary stentingwithout anticoagulation accomplished with intravascular ultrasoundguidance.,” Circulation, 91, 676-88 (1995).

18. Rogers CD., “Optimal stent design for drug delivery.,” Rev.Cardiovasc. Med., 5 Suppl. 2, S9-S15 (2004).

19. Mercado N, Boersma E, Wijns W et al., “Clinical and quantitativecoronary angiographic predictors of coronary restenosis: a com-parative analysis from the balloon-to-stent era.,” J. Am. Coll.Cardiol., 38, 645-52 (2001).

20. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al., “RAVEL study group. Arandomized comparison of a sirolimus-eluting stent with astandard stent for coronary revascularization.,” N. Engl. J. Med.,346, 1773-80 (2002).

21. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A et al., “Randomized study toassess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions.,”Circulation, 108, 788-94 (2003).

22. Holmes DR Jr., Leon MB, Moses JW et al., “Analysis of 1-yearclinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of asirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at highrisk for coronary restenosis.,” Circulation, 109, 634-40 (2004).

23. Stone GW, Ellis SG, Cox DA et al., “One-year clinical results withthe slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent:the TAXUS-IV trial.,” Circulation, 109, 1942-7 (2004).

24. Halkin A, Stone GW., “Polymer-based paclitaxel-eluting stents inpercutaneous coronary intervention: a review of the TAXUStrials.,” J. Interv. Cardiol., 17, 271-82 (2004).

25. Ong AT, Serruys PW, Aoki J et al., “The unrestricted use ofpaclitaxel- versus sirolimus-eluting stents for coronary artery

48 김순중·박재근·김정호·권일근

Biomaterials Research 2010

disease in an unselected population: one-year results of theTaxus-Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (T-SEARCH) registry.,” J. Am. Coll. Cardiol., 45, 1135-41 (2005).

26. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J et al., “ISAR-DIABETES StudyInvestigators. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to preventrestenosis in diabetic patients.,” N. Engl. J. Med., 353, 663-70(2005).

27. Morice MC, Colombo A, Meier B et al., “Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial:a randomized controlled trial.,” JAMA, 295, 895-904 (2006).

28. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E et al., “Incidence, predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents.,” JAMA, 293, 2126-30 (2005).

29. Moreno R, Fernandez C, Hernandez R et al., “Drug-eluting stentthrombosis: results from a pooled analysis including 10 randomizedstudies.,” J. Am. Coll. Cardiol., 45, 954-9 (2005).

30. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R et al., “Correlates andlong-term outcomes of angiographically proven stent thrombosiswith sirolimus- and paclitaxel-eluting stents.,” Circulation, 113,1108-13 (2006).

31. Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL et al., “Hypersensitivity casesassociated with drug-eluting coronary stents: a review of availablecases from the Research on Adverse Drug Events and Reports(RADAR) project.,“ J. Am. Coll. Cardiol.,” 47, 175-81 (2006).

32. 김상우, 손은수, “생체재료용 고분자 기술 동향,” (2002).33. Mezawa S, Homma H, Sato T, et al., “A study of carboplatincoated

tube for the unresectable cholangiocarcinoma.,” Hepatology, 32,916 (2000).

34. IH Kim, DH Lee, JG Yoo, KS Kwon et al., “The efficacy ofintraluminal radiotherapy after metallic stent insertion in malignantbiliary tract obstruction.,” Korean J. Gastrointest. Endosc., 20, 449-455 (2000).

35. Don Haeng Lee, “Drug-eluting stent in gastrointestinal disease,”Korean J. Gastroenterol., 49, 294-299 (2007).

36. Sung-Hwan Kim, Myeong-Ki Hong, “Current status of drug-eluting stents,” Korean J. Med., 75, 370-382 (2008).

37. Kerner A, Gruberg L, Kapeliovich M, Grenadier E., “Late stentthrombosis after implantation of a sirolimus-eluting stent.,”Catheter Cardiovasc. Interv., 60, 505-508 (2003).

38. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T,Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD,Satler LF, Waksman R, Serruys PW., “Late thrombosis in drug-elutingcoronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.,”Lancet, 364, 1519-1521 (2004).

39. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van EsGA, Steg PG, Morel MA, Mauri L, Vranckx P, McFadden E, LanskyA, Hamon M, Krucoff MW, Serruys PW., “Clinical end points incoronary stent trials: a case for standardized definitions.,”Circulation, 115, 2344-2351 (2007).

40. Moreno R, Fernandez C, Hernandez R, Alfonso F, Angiolillo DJ,Sabate M, Escaned J, Banuelos C, Fernandez-Ortiz A, MacayaC., “Drug-eluting stent thrombosis: results from a pooled analysisincluding 10 randomized studies.,” J. Am. Coll. Cardiol., 45,954-959 (2005).

41. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Bhatt DL., “What is the riskof stent thrombosis associated with the use of paclitaxelelutingstents for percutaneous coronary intervention?: a meta-analysis.,”J. Am. Coll. Cardiol., 45, 941-946 (2005).

42. Park DW, Park SW, Park KH, Lee BK, Kim YH, Lee CW, HongMK, Kim JJ, Park SJ., “Frequency of and risk factors for stentthrombosis after drug-eluting stent implantation during long-termfollow-up.,” Am. J. Cardiol., 98, 352-356 (2006).

43. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, MoriceMC, Colombo A, Schampaert E, Grube E, Kirtane AJ, Cutlip DE,Fahy M, Pocock SJ, Mehran R, Leon MB., “Safety and efficacy ofsirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents.,” N. Engl. J.Med., 356, 998-1008 (2007).

44. Cutlip DE, Baim DS, Ho KK, Popma JJ, Lansky AJ, Cohen DJ,Carrozza JP, Jr., Chauhan MS, Rodriguez O, Kuntz RE., “Stentthrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicentercoronary stent clinical trials.,” Circulation, 103, 1967-1971 (2001).

45. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, Ho KK, D'Agostino R, CutlipDE., “Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents.,” N. Engl. J. Med., 356, 1020-1029 (2007).

46. Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, Abrecht L, Vaina S, MorgerC, Kukreja N, Juni P, Sianos G, Hellige G, van Domburg RT, HessOM, Boersma E, Meier B, Windecker S, Serruys PW., “Early andlate coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study.,” Lancet, 369, 667-678 (2007).

47. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, StankovicG, Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I,Corvaja N, Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A.,“Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successfulimplantation of drug-eluting stents.,” JAMA, 293, 2126-2130(2005).

48. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R, Ohlmann P, Rha SW,Clavijo LC, Kim SW, Bui A, Gevorkian N, Xue Z, Smith K,Fournadjieva J, Suddath WO, Satler LF, Pichard AD, Kent KM,Waksman R., “Correlates and long-term outcomes of angiogra-phically proven stent thrombosis with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents.,” Circulation, 113, 1108-1113 (2006).

49. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T,Wallentin L., “Long-term outcomes with drug eluting stents versusbare-metal stents in Sweden.,” N. Engl. J. Med., 356, 1009-1019(2007).

50. Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Kaiser C, Valgimigli M, Kelbaek H,Menichelli M, Sabate M, Suttorp MJ, Baumgart D, Seyfarth M,Pfisterer ME, Schomig A., “Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents.,” N. Engl. J. Med., 356, 1030-1039 (2007).

51. Doyle B, Rihal CS, O'Sullivan CJ, Lennon RJ, Wiste HJ, Bell M,Bresnahan J, Holmes DR, Jr., “Outcomes of stent thrombosis andrestenosis during extended follow-up of patients treated withbare-metal coronary stents.,” Circulation, 116, 2391-2398 (2007).

52. Lemos PA, Serruys PW, Sousa JE., “Drug-eluting stents: costversus clinical benefit,” Circulation, 107, 3003-3007 (2003).

53. O'Neill WW, Leon MB., “Drug-eluting stents: costs versus clinicalbenefit,” Circulation, 107, 3008-3011 (2003).

54. Kandzari DE, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, O'ShaughnessyC, Ball MW, Turco M, Applegate RJ, Gurbel PA, Midei MG, BadreSS, Mauri L, Thompson KP, LeNarz LA, Kuntz RE., “Comparison ofzotarolimus-eluting and sirolimus-eluting stents in patients withnative coronary artery disease: a randomized controlled trial.,” J.Am. Coll. Cardiol., 48, 2440-2447 (2006).

55. Stone GW, Midei M, Newman W, Sanz M, Hermiller JB,Williams J, Farhat N, Mahaffey KW, Cutlip DE, Fitzgerald PJ, SoodP, Su X, Lansky AJ., “Comparison of an everolimus-eluting stentand a paclitaxel-eluting stent in patients with coronary arterydisease: a randomized trial.,” JAMA, 299, 1903-1913 (2008).

56. Serruys PW, Sianos G, Abizaid A, Aoki J, den Heijer P, BonnierH, Smits P, McClean D, Verheye S, Belardi J, Condado J, PieperM, Gambone L, Bressers M, Symons J, Sousa E, Litvack F., “Theeffect of variable dose and release kinetics on neointimal

약물방출 스텐트(Drug-Eluting Stents) 개발의 최신 동향 49

Vol. 14, No. 1

hyperplasia using a novel paclitaxeleluting stent platform: thePaclitaxel In-Stent Controlled Elution Study (PISCES).,” J. Am.Coll. Cardiol., 46, 253-260 (2005).

57. Grube E, Buellesfeld L., “BioMatrix Biolimus A9-eluting coronarystent: a next-generation drug-eluting stent for coronary arterydisease.,” Expert Rev. Med. Devices, 3, 731-741 (2006).

58. Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U,Bohm M, Speck U., “Treatment of coronary in-stent restenosiswith a paclitaxel-coated balloon catheter.,” N. Engl. J. Med., 355,2113-2124 (2006).

59. Vogt F, Stein A, Rettemeier G, Krott N, Hoffmann R, vom Dahl J,

Bosserhoff AK, Michaeli W, Hanrath P, Weber C, Blindt R.,“Long-term assessment of a novel biodegradable paclitaxel-eluting coronary polylactide stent.,” Eur. Heart J., 25, 1330-1340(2004).

60. Aoki J, Serruys PW, van Beusekom H, Ong AT, McFadden EP,Sianos G, van der Giessen WJ, Regar E, de Feyter PJ, Davis HR,Rowland S, Kutryk MJ., “Endothelial progenitor cell capture bystents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM(Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits NeointimalGrowth-First In Man) Registry.,” J. Am. Coll. Cardiol., 45, 1574-1579 (2005).

61. 한국보건산업진흥원(KHIDI), “스텐트 시장동향,” (2005).