Dr.Ahmet Dobrucalı

NSAEİ ve

Üst Gastrointestinal Sistem

Dr.Ahmet Dobrucalı

İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Non opioid

± Adjuvant

Opioid± Nonopioid± Adjuvant

Opiod± Nonopioid± Adjuvant

Ağrı

3

2

1

Aspirin, Parasetamol, NSAEİ

Codeine

Morphine, Oxycodone, FentanylŞiddetli

ağrı

Hafif-orta şiddette ağrı

Hafif-orta şiddette ağrı

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

• Yılda yaklaşık 3.5 milyon insan NSAEİ kullanımına bağlı cidi morbidite ve mortalite riskine maruz kalmaktadır.

• NSAEİ kullananlarda ciddi gastrointestinal komplikasyon görülme sıklığı %1-4 civarındadır.

Singh G,Triadafilopoulos G. J Rheumatologyl,1999 *(1997 ABD)

NSAİİ ile ilişkili ölümler (Sessiz epidemi)

Seçilmiş yedi hastalığın mortalite verileri*

NSAEİ toksisitesi

Lösemi AIDS Multiplemyelom

Astım Serviks kanseri

Hodgkinhastalığı

0

5000

10.000

15.000

20.000

25.000

Ölü

m s

ayıs

ı

2.000

4.4415.338

10.603

16.50018.685

20.197


IMS HEALTH, Canada

Artrit tedavisi için yazılan tahmini reçete sayısı


0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Total

NSAEİ

COX2

Reçete/yıl

NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyulan yaş gurupları

IMS HEALTH, Canada

63%

31%

5% 1%60 yaş ve üstü

40-59

20-39

1O-19

0,1%


23

16.3

13.17.16.4

3.73.3

23.8

Celebrex

Vioxx

Paracetamol

Diclofenac

Mtx.

Prednisone

Naprosyn

Diğer

IMS HEALTH, CanadaİÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Gastrik ülser

NSAEİ

Obstrüksiyon

Böbrek, barsak, uterus vb.

Makrofajlar Lökositler

Fibroblastlar Endotel hücreleri Malign hücreler

COX2 (Inducible) (İnflamasyon alanında)

COX1 (Constitutive)

Selektif COX2

inhibitörleri

Nonselektif NSAEİ / ASA

Cyclooxygenase

Spontan rezolüsyon

İrritasyon, erezyon (NSAEİ gastropatisi)

Lokal etki Sistemik etki

Trombositler (Hemostaz)

(Thromboxane)

Kanama Perforasyon

-+

Mide mukozası (Prostoglandinler)

X X

• NSAEİ alımından birkaç dakika veya birkaç saat sonra oluşan akut bir fenomendir ve bu ilaçları kullananların yaklaşık %80 de görülür.

• NSAEİ tedavisi devam ettiği halde kendi kendine düzelmeye meyillidir.

• Subepitelyal peteşial tarzda kanamalar ve erezyonların kombinasyonu şeklindedir.

• Genellikle asemptomatiktir. Ülserasyon veya daha ciddi komplikasyon gelişimi ile korelasyon göstermez.

Langman MUS. Lancet 1994., Larkai EN. Am J Gastroenterol 1987. Griffin MR. Ann Intern Med 1991. Bijlsma JWJ. Aliment Pharmacol 1988. Wallin BA. Gastroenterology 1990.


Lokal etki (NSAEİ gastropatisi)

Mukus katmanı

Kan akımıında azalma ve permaabilite artışı

Mide lümeni

Mukoid kapsül

Dökülen eptel

hücreleri

İnflamatuar mediatörlerin salınımı

MikrosirkülasyonMast

hücreleri


NSAEİ gastropatisi


SafraMikrofloraHidrolitik enzimler

Proteolitik enzimler

Nötrofillerİnflamatuar mediatörlerTNF-Alfa

NOIntrasellüler

adezyon molekülleriP-selectin

İntestinal permaabilete artışı

Tight junction proteinlerinde değişiklik

Kemotaksi, nötrofil adezyonuMukus sekresyonunda azalmaHCO3 sekresyonunda azalma

Mukozal kan akımında azalma -iskemi

Prostoglandin sentezi inhibisyonu

Cycloxygenase inhibisyonu

Lüminal faktörlerEndojen faktörler

InflamasyonKan kaybı

Protein kaybıÜlserasyon

StriktürİÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Hawkey CJ. N Eng Med 1998. Martin TR. J Klin Invest 1992. Cryer B. Gastroenterology 1999.

NSAEİ lara bağlı Gastrointestinal yan etkiler

GIS kanama Perforasyon

Fatal yan etkiler

Dispepsi

Hafif yakınmalar GİS komplikasyon

spektrumu


NSAEİ kullanımı ve üst GİS

Gastroduodenal ülser (%15-30)

Ciddi komplikasyon

(%1.5-4)

Lezyon yok

DİSPEPSİ (%25)


Mide ve/veya duodenum ülserli hastalarda Hp pozitifliği ve ve NSAID kullanımı

23%3%

8% 66%

Hp(+) NSAID (-)(%66.4)

Hp(+) NSAID (+) (%7.8)

Hp(-) NSAID (-)(%22.7)

Hp (-) NSAID (+)(%3.1)

n=1940İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

H.pylori (+) ve (-) dispeptik hastalarda mide ve/veya duodenum ülseri prevalansı

17%5%

69%9%

Ülser yok (%68.2)

Gastrik ülser (%9.2)

Duodenal ülser(%17.2)

Gastrik ve duodenalülser (%5.4)

n=6515

2 aydan uzun süre NSAEİ kullanımında

• 5 hastanın birinde endoskopik ülser

• 70 hastanın birinde semptomatik ülser

• 150 hastanın birinde kanama

• 1200 hastanın birinde ülser kanamasından ölüm

Tramer et al Pain 2000;85:169İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Mide (%10-25) ve/veya duodenumda (%5-8) ülser


19, 19%

81, 81%

Semptom var

Semptom yok

42, 42%

58, 58%

n=141

n=1921

Taha AS. Gut 1994, O’neil GP. FEBS 1983.Kurata JH. J Fam Pract 1997, Amstrong CP. Gut, 1987 Singh G. Arc Intern Med, 1996


• NSAEİ kullanan hastalarda endoskopide ülser bulunanların ancak %40 ı daha önceden dispeptik semptomlar tanımlamaktadır

• NSAEİ kullanımı ile oluşan gastrointestinal semptomlarla objektif olarak saptanabilen ülser veya diğer komplikasyonlar arasında belirgin bir korelasyon yoktur. Ancak şiddetli dispeptik yakınmaları olan hastalarda endoskopide ülser veya erezyon gibi lezyonların görülme olasılığı yüksektir.

NSAEİ kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri

• Kesin risk faktörleri

-Daha önce peptik ülser hastalığı geçirmiş olmak

-Daha önce kanama vb. gastrointestinal komplikasyon tanımlamak

-İleri yaş gurubunda olmak

-Birlikte kortikosteroid kullanmak

-Birlikte antikoagülan ve/veya ASA kullanmak

-Yüksek dozda ve sık aralıklarda NSAEİ kullanmak

-Komorbid hastalıkların varlığı


Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241

13.5

9

7

6.4

6.1

5.6

2.2

0 15

Geçirilmiş komplikasyonluülser

Multipl NSAİİ

Antikoagülan

Eski komplikasyonsuzülser

Yaş >70

Steroid

Yüksek doz NSAİİ

OR


• Muhtemel risk faktörleri:

-Helicobakter pylori (?)

-Alkol

-Sigara

NSAID kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri (2)


NSAEİ ve ASA birlikte kullanımında üst GİS komplikasyon gelişimi

Sorensen et al Am J Gastroenterol 2000 Singh G. REGULAR, 2001, Czech Republic


Has

ta s

ayıs

ı (%

)

1

3.12.6 2.6

5.6

7.9

0

2

4

6

8

10

Celecoxib(n=8103)

Celecoxib +ASA (n=697)

NSAEİ(n=4046)

ASA NSAEİ + ASA NSAEİ + ASA(n=348)(n=27.694)

Weil et al. BMJ, 1995

Biot et al. J Epidemiol Bioist,2000

NSAEİ ve ASA kullanımında kanama-doz ilişkisi

0

0.5

1

1.5

22.5

3

3.5

4

4.5

75mg 150mg 300mg <600mg 600-1200mg

>1200mg

ASA NSAEİOR


NSAEİ kullanımı ile oluşan ülserlerin tedavisi

• Yeni ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi)

• Mevcut ülserin tedavisi


Ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi)

• Antiasidler• Prodrug kullanımı (sulindac, enterik kaplı prep.)• Mukoza koruyucu ilaçlar (Sentetik

prostoglandinler, sucralfat)

• Selektif COX-2 inhibitörleri• H2RA• PPİ• Daha güvenli NSAEİ kullanımı

[NO içeren NSAEİ, zwitterionic NSAEİ, NSAEİ+misoprostol (Arthrotec) ] • HP eradikasyonu ?


4 ha

ftal

ık t

edav

i son

rası

nda

ülse

r g

eliş

en h

asta

lar

(%)


Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri

Robinson MG. Dig Dis Sci,1989

Ehsanullah RSB.BMJ,1988

0

3

1.5

4

8

5

8

5

0

2.5

5

7.5

10

Dudenunmülseri

Gastrik ülser Duodenumülseri

Gastrik ülser

Ranitidin 2x150mg/gün

Plasebo

Duodenum ülseri

0

10

8

12

0

4

8

12

16

Dudenum ülseri Gastrik ülser

Ranitidin

Plasebo

8 ha

ftal

ık t

edav

i son

rası

nda

ülse

r g

eliş

en h

asta

lar

(%)


Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri

MalcolmG.Dig Dis Sci,1989

• Normal dozlarda kullanıldığında H2 reseptör blokerleri NSAEİ lara bağlı ülser gelişimini önlemede yetersiz kalabilirler. Famotidin yüksek dozda (2X40mg) kullanıldığında hem mide hem de duodenumda ülser gelişmesini engelleyebilmektedir.


Levine LR. Arch Intern Med 1993. Ten Wolde S. Aliment Pharmacol 1996. Robinson MG. Dig Dis Sci 1998. Polisson R. Am J Med 1996. Taha AS. N Eng J Med 1993. Hawkey CJ. N Eng J Med 1998. Yeomans ND. N Eng J Med 1998.


Yeomans ND. N Eng J Med,1998

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI

4.2

16.3

5.2

0.5

0

5

10

15

20

Duodenum ülseri Gastrik ülser

Ranitidin

Omeprazol

6 ay

lık t

edav

i son

rası

nda

ülse

r ol

uşan

ha

stal

ar (

%)

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Chan et. Al. N Eng J Med 2001


18

4

0

5

10

15

20

H.pylori eradikasyonu + NSAEİ(n=75)

Omeprazol + NSAEİ (n=75)

6 ay

için

de

üst

Gİ k

anam

a g

eçir

en h

asta

lar

(%)

%76

p=0.005

Sentetik prostoglandinler

• Sentetik PGE-1 analoğu olan misoprostol 2 x 200micg/gün dozda kullanıldığında NSAEİ lara bağlı mide ve duodenum ülseri oluşumunu engellemektedir.

• Plasebo ile karşılaştırıldığında %40 oranında daha fazla etkilidir. Özellikle gastrik ülser prevansiyonunda H2 reseptör blokerlerinden daha üstün olduğu gösterilmiştir. (MUCOSA çalışması- Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment)

Raskin JB. Ann Intern Med 1995. Raskin JB. Am J Gastroenterol 1996. Silverstein FE. Ann Intern Med 1995 Maetzel A. Arthritis Rheun 1998.



Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol

Graham DY.Ann Intern Med,1993

1.90.6

21.7

7.7

0

5

10

15

20

25

Gastrik ülser Duodenal

Misoprostol4x200micg/gün

Plasebo

12 h

afta

lık t

edav

i son

rası

nda

ülse

r ge

lişen

ha

stal

ar (

%)

n=643 (620/623)

P=0.01

P=0.02

Duodenum ülseri

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Raskin JB..Ann Intern Med,1995

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol

4

1.4

3.9 3.3

8.1

2.6

15.7

7.5

0

5

10

15

20

Gastrik ülser Duodenal




Plasebo

12 h

afta

lık t

edav

i son

rası

nd a

üls

er

geliş

en h

ast

alar

Duodenum ülseri


6 ay

için

de ü

lser

ge

lişen

has

ta s

ayıs

ı (%

)

12

10 10

3

13

0

5

10

15

20


Plasebo

Misoprostol 2x200micg/gün

Omeprazol 20mg/gün

Hawkey CJ. N Eng J Med ,1998

• Selektif COX-2 inhibitörleri, ibuprofen, diclofenac ve naproxen gibi klasik NSAEİ larla aynı ölçüde analjezik ve antiinflamatuar etki sağlayabilirler ve gastrointestinal sistem toksisiteleri belirgin ölçüde daha azdır (%2-5).

Wolfe MWLDR. N Eng J Med 1999 Haxkey CJ. Lancet 1999. Simon LS. Arthritis Rheum 1998. Cryer B. Curr Op Gastroenterol 1999. Lanza FL. Aliment Pharmacol 1999.

Selektif COX2 inhibitörleri


Mevcut ve geliştirilmekte olan COX-2 inhibitörleri

COX-2 inhibitörü

Preparat adı

Kullanım süresi

Kullanım yolu

Firma adı

1.Jenerasyon Celecoxib Rofecoxib

Celebrex Vioxx

1998 Marketten çekildi

Oral Oral

Pfizer Merck

2.Jenerasyon Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib

Lumiracoxib

Bextra Dynastat Arcoxia Prexige

2001 Faz III

Faz III Faz III

Oral IV / IM Oral

Oral

Pfizer Pfizer Merck

Novartis

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Schnitzer TJ. Lancet 2004 (TARGET study)


Selektif COX-2 inhibitörleri ve üst Gİ kanama gelişimi

Goldstein JL. DDW, 20002

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0 60 120 180 240 300

Zaman (gün)

Hos

pita

lize

edile

n ha

sta

(%)

Nonselektif NSAEİ Diclofenac+Misoprostol Rofecoxib Celocoxib Kontrol(Arthrotec)

1-Goldstein JL. Am J Gastroenterol ,2000 2- Goldstein JL. DDW, 20002 3- Silverstein FE. JAMA, 2000

4- Goldstein JL. EULAR, 2001 5- Bombardier C, N Eng J Med 2000

(CLASS- Celocoxib Long term Arthtitis Safety Study, SUCCESS- Successive Celocoxib Efficiacy and Safety Study

VIGOR- VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research Trial)İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

% h

asta

/ y

ıl

0

0.5

1

1.5

2

2.5

n= 6376 2768 4352 2099 3987 3981 8800 4394 4047 4029

1 2 3 (CLASS) 4 (SUCCESS) 5 (VIGOR)

p=0.005

p<0.05

P=0.09

P=0.05p<0.05

Celecoxib RofecoxibValdecoxib Nonspesifik NSAEİ

Selektif COX-2 inhibitörleri ve Gİ komplikasyon gelişimi

NO + NSAEİ kombinasyonu

NSAEİ veya

ASA

Nitric Oxide

Nötrofil adezyonu

Mukozal kan akımı Mukus sekresyonu HCO3

- sekresyonu Hücre yenilenmesi

Gastrik Prostoglandin E

Trombosit agregasyonu

Gastrik mukozal korunma

Cyclooxygenase-1


+

_

+

+

++

_

NSAEİ kullanımına Bağlı Gİ risk

Düşük Orta/yüksek

Aspirin kullanımı

Hayır NSAEİ

Selektif COX-2 inhibitörü veya NSAEİ+PPI

Yüksek risk: Selektif COX-2 + PPI

Evet NSAEİ+PPİ Mümkünse NSAEİ

kullanma Selektif COX-2+PPI

NSAİİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonların proflaksisi

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics,2002

NSAEİ kullanımı sırasında oluşan ülserlerin tedavisi

• H2R blokerleri

• Prostoglandinler

• PPI


NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde H2R blokerleri (1)

(NSAEİ tedavisi devam ederken)

8775

0

25

50

75

100

Duodenum ülseri Mide ülseri

Duodenum ülseri

Mide ülseri

6-12

h

afta

lık

ted

avi

son

rası

nd

a iy

ile

şen

has

ta

say

ısı

(%

)


Crocker JR.Ann Rheum Dis,1980 O’Laughlin JC Dig Dis Sci *

(Ülser çapı <5mm olduğunda iyileşme oranı %90)*


57

73 75

0

25

50

75

100

Ranitidin2x150mg/gün

Lansoprazol15mg/gün

Lansoprazol30mg/gün

8 h

aft

alık

te

dav

i so

nra

sın

da

iyil

eşen

has

ta s

ayıs

ı (

%)

NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (2)


Agrawal NM. Ann Intern Med 1991.

NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (3)


İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Yeomans ND. N Eng J Med,1998

8 h

aft

alık

te

dav

i so

nra

sın

da

iyil

eşen

has

ta s

ayıs

ı (

%)

63

80 79

0

25

50

75

100

Ranitidin2x150mg/gün

Omeprazol20mg/gün

Omeprazol40mg/gün

Hawkey CJ. N Eng J Med, 1998İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve misoprostol


7773

89 87

0

25

50

75

100


Misoprostol 4x200micg/gün

Omeprazol 20-40mg/gün

8 h

aft

alık

te

dav

i so

nra

sın

da

iyil

eşen

has

ta s

ayıs

ı (

%)

Klinik Tavsiye

Dispepsi H2R antagonisti

PPI

Hp enfeksiyonu

Aktif ülser varsa eradike et Proflaktik eradikasyon?

Aktif gastroduodenal ülser(NSAEİ kesilirse)

H2R antagonisti

PPI

Aktif gastroduodenal ülser(NSAEİ kullanımı devam ederse)

COX-2 blokeri + PPI

Proflaktik tedavi NSAEİ + PPI

COX-2 blokeri + PPI


NSAEİ kullanımına bağlı dispepsi ve mukozal hasarın tedavisinde tavsiyeler

Wolf MM.N Eng J med,1999

NSAEİ kullanımı ve H.pylori


• 25 çalışmadan oluşan bir meta analizin sonuçlarına göre NSAEİ alanlardaki peptik ülser sıklığı Hp pozitif olanlarda, Hp negatif olanlara göre anlamlı olarak daha fazladır ( %42 ye karşılık %26).

• Hp infeksiyonlu hastalarda NSAEİ kullanımı sonrasında ülser oluşma riski Hp negatif ve NSAEİ kullanmayanlardan 60 kat fazla bulunmuştur. Oysa bu faktörler tek başlarına ülser oluşma riskini 20 şer kat arttırmaktadırlar.

• HP infeksiyonu varlığında NSAEİ kullanımı kanama riskini sırasıyla 1.8 ve 4.8 kat artırırken her iki faktör birlikte 6.1 kat artırmaktadır.


Huang JQ. Lancet, 2002. Chan FKL. Lancet, 2002

• Kronik aspirin kullanan hastalar üzerinde yapılan bir prospektif çalışmada günde aspirin (80-325 mg/gün) kullananlar arasında Hp pozitif olanlarda Hp negatiflere oranla erozif gastrit oluşma insidansının yüksek olduğu, bu lezyonların gelişiminin NSAEİ tedavisine başlamadan önce yapılacak Hp eradikasyonu ile önlenebileceği gösterilmiştir.

• Ancak, Hp pozitif hastada NSAEİ kullanımı sırasında ülser oluştuğunda tek başına Hp eradikasyonu ülserin tedavisinde ve komplikasyonların önlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Ülser rekürrensi, PPİ alanlarda sadece Hp eradike edilenlere göre daha düşüktür. Bu durumda hastanın mutlaka PPI tedavisi altına alınması tavsiye edilir.

Aalykko C. Gastroenterol,1999İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı Chan et. Al. N Eng J Med 2001


18

4

0

5

10

15

20

H.pylori eradikasyonu + NSAEİ(n=75)

Omeprazol + NSAEİ (n=75)

6 ay

için

de

üst

Gİ k

anam

a g

eçir

en h

asta

lar

(%)

%76

p=0.005

• Eğer hasta NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyuyorsa ve önceden ülser hastalığı öyküsü yoksa Hp testi ve tedavisi gerekmez.

• Geçirilmiş ülser öyküsü varsa Hp testi sonucuna göre eradikasyon tedavisi yapılmalıdır.

• Mide ve duodenum ülseri öyküsü olmayan hastalarda ileri yaş ve eşlik eden ciddi bir hastalık söz konusu ise invaziv olmayan Hp teşhis testlerinden biri yapıldıktan sonra pozitif bulunan vakalarda eradikasyon tedavisi düşünülebilir


Kronik NSAEİ kullanımında Hp eradikasyonu yapılmalımı?

‘Maastricht consensus’ kriterleri

Hp eradikasyonunun kesin olarak önerildiği durumlar

-Peptik ülser hastalığı

(Aktif veya değil, komplikasyonla birlikte olabilir)

-MALToma -Atrofik gastrit -Gasrik kanser rezeksiyonu

sonrasında -1. derece akrabasında mide

kanseri bulunan hastalar -Hastanın kendi isteği nedeniyle

Hp eradikasyonunun tavsiye edildiği durumlar

-Hp + fonksiyonel dispepsi-GÖRH-NSAEİ kullanımı


Dr.Ahmet Dobrucalı

Documents

Transcript of Dr.Ahmet Dobrucalı