Dr Naceur ABDELLI Service dHépato-Gastroentérologie Centre Hospitalier de Chalons en Champagne...
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Dr Naceur ABDELLIDr Naceur ABDELLI
Service d’Hépato-GastroentérologieService d’Hépato-Gastroentérologie
Centre Hospitalier de Chalons en ChampagneCentre Hospitalier de Chalons en Champagne
Conduite à tenir devant uneConduite à tenir devant unehyperferritinémiehyperferritinémie
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° Stock en fer : 5 g 3 g : hémoglobine des globules rouges
2 g : - foie - muscles
- échanges enzymatiques
° Circuit fermé : entrée = sortie- entrée : 1 - 2 mg / jour- pertes : 1 - 2 mg / jour (selles, sueur, urines)
sauf femme : règles, grossesse, accouchement, allaitement
Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le fer s’accumule dans les organes.
METABOLISME DU FERMETABOLISME DU FER
D’après Andrews NC. NEJM 1999
1 culot globulaire =200 mg de fer
Pertes de fer(1-2 mg/j)
Pertes de sangDesquamation…
METABOLISME DU FERMETABOLISME DU FER
(Ferritine) (Ferroportine)
METABOLISME NORMAL DU FERMETABOLISME NORMAL DU FER
Hepcidine
FOIE
1 -2 mgABSORPTION
TRANSPORT
TRANSFERRINE 30 %
MOELLE OSSEUSE
FERO2
SYNTHESE Hb
RESERVES
5 g
APPORT DIGESTIF20 mg
PERTES1 mg(+ 18)
Si règles, grossesses,accouchements, allaitement,dons du sang
absorption = pertes
entrée = sortie(circuit fermé)
TUBE DIGESTIF ORGANISME
FerritineFerritine
Protéine de Protéine de stockage du ferstockage du fer
(hépatocytes et système macrophagique)(hépatocytes et système macrophagique)Protéine de la Protéine de la réaction inflammatoireréaction inflammatoire2 principaux mécanismes d’hyperferritinémie2 principaux mécanismes d’hyperferritinémie
Lyse cellulaire (hépatique et musculaire)Lyse cellulaire (hépatique et musculaire)Augmentation de synthèse Augmentation de synthèse
(alcool,inflammation,génétique)(alcool,inflammation,génétique)
HyperferritinémieHyperferritinémie
≥ 300 µg/L (Homme)
≥ 200 µg/L (Femme)
MaisMais Zone de normalité étendueZone de normalité étendue Ne pas méconnaître une hyperferritinémieNe pas méconnaître une hyperferritinémie
modéréemodérée
La clé du diagnosticLa clé du diagnostic
La saturation de la transferrine
Elevée Normale(ou basse)
Saturation Normale (<45%)
HyperferritinémieHyperferritinémie
2 diagnostics fréquents
diagnostics rares
Hyperferritinémie dysmétabolique
Syndrome inflammatoire
Mutation en ferroportine
Maladie de Gaucher
Acéruloplasminémie héréditairePorphyrie cutanée tardiveAutres causes sans surcharge viscéraleen fer
Hyperferritinémies à saturation normaleHyperferritinémies à saturation normale
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Syndrome inflammatoireSyndrome inflammatoire
Hyperferritinémie habituellement Hyperferritinémie habituellement modérée modérée (< 500 μ(< 500 μg/l)g/l)
Hyposidérémie et baisse de la Hyposidérémie et baisse de la saturation saturation de la transferrinede la transferrine
Dosage de la CRP +++Dosage de la CRP +++
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémie dysmétaboliqueHyperferritinémie dysmétabolique
Hépatosidérose dysmétabolique »Hépatosidérose dysmétabolique »
= diagnostic différentiel le plus fréquent de= diagnostic différentiel le plus fréquent de
l’hémochromatosel’hémochromatose
Hyperferritinémie franche (600-1200 Hyperferritinémie franche (600-1200 μμg/l)g/l)
Sat Tf normaleSat Tf normale
CHF modérée (<120 CHF modérée (<120 μμmol/g) : IRM++mol/g) : IRM++
Homme 45 ans
80kg (1,68)
Ferritine : 1100
Saturation : 40%
DNID
Hypercholestérolémie
Hyperferritinémie dysmétabolique
Hépatosidérose
dysmétabolique
Surcharge en fer:Modérée (<2 g)
Concentration Hépatique en Fer
< 3 fois Limite Sup. Normale (=<120µmol/g)
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémie dysmétaboliqueHyperferritinémie dysmétabolique
Terrain polymétaboliqueTerrain polymétaboliqueSurcharge pondéraleSurcharge pondéraleDyslipidémieDyslipidémieDiabète de type 2Diabète de type 2HTAHTAHyperuricémieHyperuricémie
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Surcharge en fer par mutation enSurcharge en fer par mutation en
ferroportineferroportine
Protéine impliquée dans la Protéine impliquée dans la sortie du fer sortie du fer des entérocytes ou des macrophagesdes entérocytes ou des macrophages
Surcharge en fer des Surcharge en fer des sujets noirs sujets noirs africains ou africains ou américains, relativement américains, relativement fréquentefréquente
(transmission dominante)
Ferritine chez parents
du premier degré
Mutation en FerroportineMutation en Ferroportine
(Hémochromatose de type 4)
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Surcharge en fer par mutation enSurcharge en fer par mutation en
ferroportineferroportine
Hyperferritinémie marquée possible dès Hyperferritinémie marquée possible dès l’enfancel’enfance
Expression clinique de Expression clinique de survenue tardive survenue tardive et de sévérité modérée (surcharge en et de sévérité modérée (surcharge en fer fer macrophagique++)macrophagique++)
Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++
Traitement : saignées (tolérance +/-)Traitement : saignées (tolérance +/-)
Homme 48 ans
Asthénie
Ferritine : 2500
Saturation : 42%
Surcharge en fer importante ++
Mutation en FerroportineMutation en Ferroportine
IRMConcentration Hépatique en Fer:
300 µmol/g
Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémies à saturation normale : Traitement hépatosidérose dysmétaboliqueTraitement hépatosidérose dysmétabolique
300 ml /15 jours
Ferritine~1006 mois
12 saignées
3,6 litres
1,8 g de fer
Hyperferritinémies à saturation normale:Hyperferritinémies à saturation normale:Situations sans surcharge viscérale en ferSituations sans surcharge viscérale en fer
Maladie deMaladie de
Diagnostic : biopsie hépatique Diagnostic : biopsie hépatique
cellule de Gauchercellule de Gaucher
Pas de surcharge hépatique ou viscérale en Pas de surcharge hépatique ou viscérale en fer +++fer +++
GAUCHERGAUCHER
Femme 34 ans
Hépato-splénomégalie
Bicytopénie
95000 plaquettes
3400 blancs
HTP = 0
Ferritine : 1180 Sat. Tf : 33%
GAUCHERGAUCHER
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Acéruloplasminémie héréditaireAcéruloplasminémie héréditaire
Mutation du gène de la Mutation du gène de la céruloplasminecéruloplasmine
Protéine intervenant dans la Protéine intervenant dans la sortie du fersortie du fer
des cellules parenchymateuses des cellules parenchymateuses (activité(activité
ferroxidase)ferroxidase)
Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique)Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique)
Surcharge en fer viscérale diffuseSurcharge en fer viscérale diffuse
(localisation cérébrale++)(localisation cérébrale++)
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Acéruloplasminémie héréditaireAcéruloplasminémie héréditaire
Expression clinique :Expression clinique :
- - AnémieAnémie
- - Signes neurologiquesSignes neurologiques Signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuseSignes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse Dégénérescence rétinienne, démence Dégénérescence rétinienne, démence
progressiveprogressive
Traitement :Traitement : Saignées contre-indiquéesSaignées contre-indiquées Déféroxamine (infusion SC prolongée)Déféroxamine (infusion SC prolongée)
Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Porphyrie cutanée tardivePorphyrie cutanée tardive
Surcharge hépatique en fer modéréeSurcharge hépatique en fer modérée
Manifestations cutanées ++, améliorées Manifestations cutanées ++, améliorées par les saignéespar les saignées
Facteurs déclenchants : alcool, Facteurs déclenchants : alcool, médicamentsmédicaments
Rôle des virus hépatotropesRôle des virus hépatotropes
Association PCT / mutation C282YAssociation PCT / mutation C282Y
Hyperferritinémies à saturation normale:Hyperferritinémies à saturation normale:Situations sans surcharge viscérale en ferSituations sans surcharge viscérale en fer
Le syndrome hyperferritinémie-cataracteLe syndrome hyperferritinémie-cataracte
mutation ARNm L Ferritine / autosomique dominantmutation ARNm L Ferritine / autosomique dominant
Le syndrome d’activation macrophagiqueLe syndrome d’activation macrophagique EBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivitesEBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivites
Autres:Autres: Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++)Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++) HyperthyroïdieHyperthyroïdie Pathologies malignes viscéralesPathologies malignes viscérales Hémopathies malignesHémopathies malignes
HyperferritinémieHyperferritinémie
Saturation élevée (> 60%)
Hyperferritinémies à saturation élevéeHyperferritinémies à saturation élevée
CytolyseCytolyse
Ethylisme chroniqueEthylisme chronique
Hémochromatose liée au gène HFEHémochromatose liée au gène HFE
Autres types d’hémochromatoseAutres types d’hémochromatose
Transfusions massives et dysérythropoïèseTransfusions massives et dysérythropoïèse
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Transfusions massives etTransfusions massives et
dysérythropoïèsedysérythropoïèse
Antécédents récents… ou anciens deAntécédents récents… ou anciens de
maladies hématologiques et demaladies hématologiques et de
Transfusions massivesTransfusions massives
Causes hématologiquesCauses hématologiques
2 diagnostics fréquents
2 diagnostics rares
Hyperferritinémies à saturation élevée Hyperferritinémies à saturation élevée
Cytolyse = Hépatites
Hémo. HFE ( Hémo. type 1) :C282Y/C282Y
Hémo.Type 3
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :CytolyseCytolyse
Hépatique : Hépatique :
- hépatite aiguë ++- hépatite aiguë ++
- - hépatite chroniquehépatite chronique
transaminasestransaminases
Musculaire : myolyse cardiaque ou Musculaire : myolyse cardiaque ou périphérique périphérique (rhabdomyolyse)(rhabdomyolyse)
CPK, aldolase, ASAT>ALATCPK, aldolase, ASAT>ALAT
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Ethylisme chroniqueEthylisme chronique
HyperferritinémieHyperferritinémie (parfois >1000(parfois >1000μμg/l) eng/l) en
l’absence de toute cytolyse et de l’absence de toute cytolyse et de surcharge en fersurcharge en fer
Stimulation de la synthèse de la Stimulation de la synthèse de la ferritine ferritine par l’alcoolpar l’alcool
Hypersidérémie dans la moitié des casHypersidérémie dans la moitié des cas
CLASSIFICATION GENETIQUE
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Surcharges en fer chroniqueSurcharges en fer chronique
génétiquegénétique
RTf2
Hémojuvéline
Hepcidine
2A
HFEType 1
Type 3
Ferroportine
Type 4Type 2
JUVENILE2B
Clip
HFE
chr. 6
chr. 7
Ferroportine
chr. 2
Hémojuvéline
Hepcidine
juvénile
C282Y
chr. 1
juvénilechr. 19
RTf2Récepteur Transferrine 2
autres…
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)
Ferritine svt > 1000 et Ferritine svt > 1000 et
Sat Tf >80% (N<45%)Sat Tf >80% (N<45%)
Homozygotie C282YHomozygotie C282Y
Transmission autosomique récessiveTransmission autosomique récessive
Pénétrance incomplètePénétrance incomplète
PhysiopathologiePhysiopathologieHémochromatose HFEHémochromatose HFE
Saturationde la
Transferrine> 60 %
Ferritinémie
Fer alimentaire
Foie
Autres organes. Articulations. Cœur. Glandes endocrines. Peau…
HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFEHEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFE (PLUS D’HEPCIDINE car HFE1)
TRANSPORT
TRANSFERRINE 80 - 100 %
(congénital)
MOELLE OSSEUSE
O2Fer
SYNTHESE Hb
SURCHARGE10 - 30 g
5 mgABSORPTION
APPORT DIGESTIF20 mg
PERTES1 mg(+ 14)
HFE 1
foie, glandes endocrines, pancréas,articulations, cœur, peau
Si règles, grossesses,accouchements, allaitement,dons du sang
maladie
entrée > sortie
FOIE
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)
Intérêts du dosage de la ferritine :Intérêts du dosage de la ferritine :
Quantification de la surcharge en ferQuantification de la surcharge en ferFerritinémie Concentration hépatique en ferFerritinémie Concentration hépatique en fer
Evaluation pronostiqueEvaluation pronostique
Valeur décisionnelle thérapeutiqueValeur décisionnelle thérapeutique
Suivi de l’efficacité du traitementSuivi de l’efficacité du traitement
Dosage de la ferritine : 5 stadesDosage de la ferritine : 5 stades
0
2
3
4
STf
Ferritine Ferritine
Qualité de vie
STf
Risquevital
Ferritine
STf
Qualité de vie
1
STf
>45%
Anomaliegénétique
sat Surchargeen fer Symptômes
!
Ferrit
ine ≥
100
0
Foie (transaminases, écho.)
Pancréas (glycémie)
Os (ostéodensitométrie)
Gonades (testostéronémie)
Coeur (écho.)
Stades 2, 3Stades 2, 3
Dosage de la ferritine: indication des explorationsDosage de la ferritine: indication des explorations
Stade 4Stade 4
0
1
Sat.Tf
2
Ferritine
Sat.Tf
3
Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
4Risque vital
Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
Suivi prétraitementnt
Traitement et son suivi
Dosage de la ferritine : indication et suivi du Dosage de la ferritine : indication et suivi du traitement déplétiftraitement déplétif
IRONSTORES
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine≤50
(≤550ml)
IRONSTORES
Début des saignées
STOCKde FER
≤50
Ferritine
«Désaturation»
Tous les mois
300 (H)200 (F)
Toutes les 2 saignées
01
23
4
Sat.Tf Sat.Tf
Ferritine Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
Risque vital
Ferritine
Sat.Tf
Qualité de vie
Evaluation clinique
/ 3 ans / an
STf + Ferritinémie
/ 3 ans / an
Evaluation biologique
Suivi prétraitement
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)
Hétérozygotie composite C282Y/H63DHétérozygotie composite C282Y/H63D
Ferritine et Sat Tf modérément élevéesFerritine et Sat Tf modérément élevées
(sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)(sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatoses non liées à HFEHémochromatoses non liées à HFE
Hémochromatose juvénileHémochromatose juvénile
(hémochromatose de type 2)(hémochromatose de type 2)
Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente)Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente)
Gène HAMP, Chr 19 : type 2bGène HAMP, Chr 19 : type 2b
Transmission autosomique récessiveTransmission autosomique récessive
Expression clinique vers l’âge de 20 ansExpression clinique vers l’âge de 20 ans
Atteinte cardiaque et hypophysaire ++Atteinte cardiaque et hypophysaire ++
Atteinte hépatique et diabète +Atteinte hépatique et diabète +
Traitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamineTraitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamine
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatoses non liées à HFEHémochromatoses non liées à HFE
Hémochromatose par mutation duHémochromatose par mutation du
récepteur de la transferrine de type 2récepteur de la transferrine de type 2
(hémocromatose de type 3)(hémocromatose de type 3)
Récepteur d’expression essentiellement hépatocytaireRécepteur d’expression essentiellement hépatocytaire
Transmission autosomique récessiveTransmission autosomique récessive
Tableau superposable à l’hémochromatose HFE, expression plus Tableau superposable à l’hémochromatose HFE, expression plus précoce possibleprécoce possible
Traitement : saignéesTraitement : saignées
Une forme particulière de surcharge en fer par Une forme particulière de surcharge en fer par mutation en mutation en ferroportine (hémochromatose de type 4)ferroportine (hémochromatose de type 4)
C282Y = hétérozygote (= normal)
= Hémo. type 2 ou 3
C282Y = sujet «normal»
ou
Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatoses non liées à HFEHémochromatoses non liées à HFE
Mutation du Récepteur 2 de la
Transferrine
<30 ans >30 ans
(Mutation Hémojuvéline ou Hepcidine)
(Hémo. Juvénile)
Hémo.Type 2Hémo.Type 3
Dg génétique
« Facile » « Difficile »
Conclusions: HyperferritinémieConclusions: Hyperferritinémie
8 Diagnostics
1 Traitement
6 Clés
Ferritine
±
++
0
NN
=Hémo.
Dysmétabolisme
= Hépatite
=Inflammation
=Hémo. type12
Gaucher
Ferroportine(Hémo. type 4)
=Hémo. type 2 ou 3
0 ou 1
Sat. Tf ?
Transa.?
CRP ?
Fer
hépatique ?
(IRM/PBH/ saignées)
C282Y?
Hb : pas d’anémie N
MERCI DE VOTRE MERCI DE VOTRE ATTENTION !ATTENTION !
Clip HFE
RTf2
Hémojuvéline
Hepcidine
C282Y
Recharge en Hepcidine…
Déférasirox (Exjade®) ?