Dr. Mátyus ZsoltDr. Mátyus Zsoltfőorvos

B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház II. Belgyógyászat, MiskolcB.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház II. Belgyógyászat, Miskolc

Vírus vakcinától a biológiaiVírus vakcinától a biológiaiterápiátterápiát igénylő nephrosisigigénylő nephrosisig

EsettanulmányEsettanulmány

Vírus vakcinától a Vírus vakcinától a biológiai terápiát biológiai terápiát

igénylő nephrosisigigénylő nephrosisig

Mátyus Zs. Sümegi J. Kovács J.Mátyus Zs. Sümegi J. Kovács J.B.A.Z Megyei és Egyetemi Oktató Kórház II Belgyógyászat és B.A.Z Megyei és Egyetemi Oktató Kórház II Belgyógyászat és

PathológiaPathológia

Pucsok K. Mátyus J.Pucsok K. Mátyus J. DEOEC I: Belgyógyászati KlinikaDEOEC I: Belgyógyászati Klinika

2010 DNN2010 DNN

EsetismertetésEsetismertetés H.Dezső 1968H.Dezső 1968 1973 tonsillectómia1973 tonsillectómia 2003-ban veszettség elleni védőoltást kapott (Rabivac)2003-ban veszettség elleni védőoltást kapott (Rabivac) Az oltóanyag 5. részletének beadása után két héttel Az oltóanyag 5. részletének beadása után két héttel

fájdalmas szájüregi fekélyek,hólyagok alakultak fájdalmas szájüregi fekélyek,hólyagok alakultak ki.ki.

Szájsebészeten Szájsebészeten stomatitis aphtosastomatitis aphtosa dg-sal kezelték, dg-sal kezelték, eredménytelenüleredménytelenül

Allergológiai vizsg.: kétes cadmiumsulfat pozitivitás Allergológiai vizsg.: kétes cadmiumsulfat pozitivitás szövettani mintavételszövettani mintavétel is történt, mely enyhe is történt, mely enyhe

lymphocytás beszűrődésen kívül egyéb eltérést nem lymphocytás beszűrődésen kívül egyéb eltérést nem igazolt.igazolt.

EsetismertetésEsetismertetés HSV1/2:negatívHSV1/2:negatív immunserológia: ANA kétes positív, egyéb negatívimmunserológia: ANA kétes positív, egyéb negatív bőrgyógyászaton ismételt biopsia: bőrgyógyászaton ismételt biopsia: pemphigus ?pemphigus ?

bullosus pempigoid?bullosus pempigoid? /IF vizsgálat nem történt/ /IF vizsgálat nem történt/ steroid és Imuran indult,steroid és Imuran indult, tünetei javultak tünetei javultak paraneoplasisás sy? paraneoplasisás sy? -thymomát találtak, ennek eltávolítása 2005 -thymomát találtak, ennek eltávolítása 2005

szeptemberében megtörtént, malignitás nem szeptemberében megtörtént, malignitás nem igazolódottigazolódott

fokozódó nyelési nehezítettségfokozódó nyelési nehezítettség gastroscópia: III st reflux oesophagitisgastroscópia: III st reflux oesophagitis

PemphigusPemphigus intraepidermálisintraepidermális hólyagképződéssel járó krónikus betegség hólyagképződéssel járó krónikus betegség AcantholysisAcantholysis mérsékelt gyulladásos beszűrődéssel mérsékelt gyulladásos beszűrődéssel Nyálkahártya érintettség mindig van, bőrtüneteket megelőzheti, Nyálkahártya érintettség mindig van, bőrtüneteket megelőzheti,

vagy önálló tünet is lehet (szájnyh.,garat,gége, ritkábban conj., vagy önálló tünet is lehet (szájnyh.,garat,gége, ritkábban conj., vagina, oesophagus)vagina, oesophagus)

Dg-hez biopsia szükséges: Dg-hez biopsia szükséges: a mintavétel a hólyag-erósió széle/ép a mintavétel a hólyag-erósió széle/ép nyh-bőr határanyh-bőr határa

Fénymikroszkópos elv+ direct IF(immunglobulin/főleg IgG /és Fénymikroszkópos elv+ direct IF(immunglobulin/főleg IgG /és komplement depositio a keratinocytákon)komplement depositio a keratinocytákon)

Az autoantigének a dezmoszómákban vannak.Az autoantigének a dezmoszómákban vannak. Anti desmoglein3 (DSG3) és desmoglein 1 (DSG1) antitestekAnti desmoglein3 (DSG3) és desmoglein 1 (DSG1) antitestek A csak nyh tünetekkel járó esetekben csak anti DSG3, a bőr és A csak nyh tünetekkel járó esetekben csak anti DSG3, a bőr és

nyh tünetekkel járó esetekben anti DSG3 és DSG1 egyaránt vannyh tünetekkel járó esetekben anti DSG3 és DSG1 egyaránt van Elkülönítés egyéb vesiculobullósus betegségektől( lichen oris Elkülönítés egyéb vesiculobullósus betegségektől( lichen oris

bullosus formája, erythaema exud multiforme,pemphigoid, bullosus formája, erythaema exud multiforme,pemphigoid, herpesherpes))

EsetismertetésEsetismertetés 2007 április 2007 április

belgy.kivizsgálás : -belgy.kivizsgálás : -nyelési panaszok, nyelési panaszok,

-progrediáló -progrediáló azothaemia, nephrosis azothaemia, nephrosis sy. tünetei miatt : sy. tünetei miatt : PU:6,5g/PU:6,5g/diedie, , kreatkreat:224-:224-282, urea: 21,4-13,9, 282, urea: 21,4-13,9, öföf:: 57-39, alb:1357-39, alb:13 g/l g/l

- nyelési próba : - nyelési próba : nyelőcső szűkület nyelőcső szűkület

- gastroscópia nem - gastroscópia nem volt kivitelezhetővolt kivitelezhető

- mellkas CT: nem - mellkas CT: nem szólt tumor mellettszólt tumor mellett

EsetismertetésEsetismertetés A beteg a DEOEC I.sz Belgy A beteg a DEOEC I.sz Belgy

Klinikára került áthelyezésreKlinikára került áthelyezésre kreat:252, GFR:24, öf:37, alb:14, kreat:252, GFR:24, öf:37, alb:14,

chol:15, PU: 9g/die (nonszel)chol:15, PU: 9g/die (nonszel) Vesebiopsia:Vesebiopsia:

membranosus GNmembranosus GN 49 glomerulus, prolif. 49 glomerulus, prolif.

nincs, segmentálisan nincs, segmentálisan vastag GBMvastag GBM

IF: membranra lok. IgM+IF: membranra lok. IgM++, IgG+, C3:neg.+, IgG+, C3:neg.

EM: segmentalisan vastag EM: segmentalisan vastag membran, subepith. dep.membran, subepith. dep.

Gyermek endoscóp: 25 cm-Gyermek endoscóp: 25 cm-nél elakadt, 17-25 cm közt a nél elakadt, 17-25 cm közt a nyh fehéres, megtört, nyh fehéres, megtört, felvetették felvetették infiltratív infiltratív folyamatfolyamat lehetőségét. lehetőségét.

Vesebiopsia EM vizsgálataVesebiopsia EM vizsgálata

EsetismertetésEsetismertetés műtéti megoldás céljából a műtéti megoldás céljából a SK.MellkassebészetreSK.Mellkassebészetre került, itt került, itt

azonban a malignitás bizonytalan volta, nagy műtéti azonban a malignitás bizonytalan volta, nagy műtéti kockázat miatt végül a műtéttől eltekintettekkockázat miatt végül a műtéttől eltekintettek

2007 július: B.A.Z. MK II Belgyógyászat2007 július: B.A.Z. MK II Belgyógyászat 2 lépcsőben 2 lépcsőben nyelőcső tágításnyelőcső tágítás, , szövettaniszövettani mintavétel mintavétel

történt Makroszkóposan a szűkület nem tűnt malignusnaktörtént Makroszkóposan a szűkület nem tűnt malignusnak

- - szövettan:szövettan: gyulladás jelei, rebiopsia javasolt gyulladás jelei, rebiopsia javasolt részletes immunserológia: egyedül kétes ANA pos. részletes immunserológia: egyedül kétes ANA pos.

- kreat:304 umol/l, öf:37 g/l alb:13 g/l,chol:16 mmol/l- kreat:304 umol/l, öf:37 g/l alb:13 g/l,chol:16 mmol/l Nagydózisú Nagydózisú bólus bólus steroidsteroid kezelés után havi kezelés után havi pulzus pulzus

cyclophosphamidcyclophosphamid kezelés indult tüneti th mellettkezelés indult tüneti th mellett

EsetismertetésEsetismertetés

2007 szeptemberben2007 szeptemberben endoscópos kontroll: endoscópos kontroll: szűkület nincs, a nyelőcsőben viszont 28-30 szűkület nincs, a nyelőcsőben viszont 28-30 cm között gravis gyulladás cm között gravis gyulladás

- az újabb biopsia sem igazolt malignitást, - az újabb biopsia sem igazolt malignitást, pemphigust illetően a mintából véleményt pemphigust illetően a mintából véleményt adni nem tudtakadni nem tudtak

2007 októberben2007 októberben újabb endoscopia, direct IF újabb endoscopia, direct IF vizsgálatra mintavétel történt, azonban vizsgálatra mintavétel történt, azonban desquamalódás miatt az IF vizsgálat szintén desquamalódás miatt az IF vizsgálat szintén negatív eredményt adottnegatív eredményt adott

- kreat.:136 umol/l, öf 42, alb:18 g/l- kreat.:136 umol/l, öf 42, alb:18 g/l

EsetismertetésEsetismertetés

2007 december: 20 mg Medrol mellett 2007 december: 20 mg Medrol mellett nephrosisa kiújultnephrosisa kiújult

PU ismét 20 g/l, kreat:198 umol/lPU ismét 20 g/l, kreat:198 umol/l Steroid emelése és Cytoxan p.os 1 mg/tskg: a Steroid emelése és Cytoxan p.os 1 mg/tskg: a

vesefunctió javult, vesefunctió javult, PU 5,36 g/l-re csökkent, de 2008 áprilisban PU 5,36 g/l-re csökkent, de 2008 áprilisban

ismét fokozódott.ismét fokozódott. Újabb vesebiopsia ismételten membranás Újabb vesebiopsia ismételten membranás

GN-t igazolt.GN-t igazolt. Cytoxan 50 mg felé emelését nem tolerálta Cytoxan 50 mg felé emelését nem tolerálta

(izomgyengeség,izületi fájdalmak)(izomgyengeség,izületi fájdalmak)

Proteinuria, vesefunkció Proteinuria, vesefunkció változása steroid + Cytoxan változása steroid + Cytoxan

kezelés során (2007.júl.-kezelés során (2007.júl.-2008.ápr.)2008.ápr.)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

0,0

50,0

100,0

150,0

200,0

250,0

300,0

350,0

400,0

alb PU/n ScrS-alb: g/lU-alb: g/nap

2008 áprilisban újabb gastroscópia: 30 cm-nél körkörösen gyulladt, arrodált

- szövettan: intercellularisan a hámban gyenge IgG positivitás

Az alk.th mellett folyton kiújuló nyelőcső manifestatiok, ehhez társuló nephrosis relapsusok miatt a 2007-ben megjelent irodalmi közlemények alapján 2008 májusban antiCD 20 (MabThera) kezelést kezdtünk

Esetismertetés

EsetismertetésEsetismertetés 2008 áprilisban újabb 2008 áprilisban újabb

gastroscópia: 30 cm-nél gastroscópia: 30 cm-nél körkörösen gyulladt, körkörösen gyulladt, arrodáltarrodált

- szövettan: - szövettan: intercellularisan a hámban intercellularisan a hámban gyenge IgG positivitásgyenge IgG positivitás

Az alk.th mellett folyton Az alk.th mellett folyton kiújuló nyelőcső kiújuló nyelőcső manifestatiok, ehhez társuló manifestatiok, ehhez társuló nephrosis relapsusok miatt nephrosis relapsusok miatt a 2007-ben megjelent a 2007-ben megjelent irodalmi közlemények irodalmi közlemények alapján 2008 májusban alapján 2008 májusban antiCD 20 (MabThera) antiCD 20 (MabThera) kezelést kezdtünkkezelést kezdtünk

Rituximab alkalmazás Rituximab alkalmazás pemphigusbanpemphigusban

Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, et al. Rituximab in Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 31(4):503-8 (2006):31(4):503-8 (2006):18 th. refrakter PV beteg: 3 teljes remisszió (17%), 4 klinikai 18 th. refrakter PV beteg: 3 teljes remisszió (17%), 4 klinikai remisszió kiegészítő th-val (22%), 11 részleges remisszió remisszió kiegészítő th-val (22%), 11 részleges remisszió (61%)(61%)

Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, et al. A single cycle of Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Eng J rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Eng J Med 357(6):545-52 (2007)Med 357(6):545-52 (2007)::14 th. refrakter PV beteg: 12 teljes remisszió 3 hónap múlva14 th. refrakter PV beteg: 12 teljes remisszió 3 hónap múlva

Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, et al. Treatment of Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, et al. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 355(17):1772-9 (2006)globulin. N Engl J Med 355(17):1772-9 (2006)11 súlyos PV beteg: IVIG-nal kiegészítve 9 teljes remisszió11 súlyos PV beteg: IVIG-nal kiegészítve 9 teljes remisszió

EsetismertetésEsetismertetés 2008.05-tól 375 mg/m2008.05-tól 375 mg/m2 2 infúzió hetente egyszer infúzió hetente egyszer

négy egymást követő hétennégy egymást követő héten 2008.06-tól 2008.06-tól CD20+ sejtek nem mutathatók kiCD20+ sejtek nem mutathatók ki MabThera kezeléssel a vesebetegség és nyh MabThera kezeléssel a vesebetegség és nyh

tünetek remissióját sikerült elérni, a vesefunkciók tünetek remissióját sikerült elérni, a vesefunkciók normalizálódtak, a proteinuria 0,5 g/die alá normalizálódtak, a proteinuria 0,5 g/die alá csökkent, nephroticus tünetei megszűntekcsökkent, nephroticus tünetei megszűntek

2008 júniusban coronarograhia, a jobb domináns 2008 júniusban coronarograhia, a jobb domináns coronaria significans szűkülete miatt stent coronaria significans szűkülete miatt stent implanatatio történtimplanatatio történt

EsetismertetésEsetismertetés

2008 szeptemberben a 2008 szeptemberben a nyelvén a korábbi nyelvén a korábbi papillomatósus elváltozás papillomatósus elváltozás helyén egy fehéres, helyén egy fehéres, fájdalmatlan terime fájdalmatlan terime alakult ki, mely nőalakult ki, mely nő

Gomba: negatívGomba: negatív Szövettan: Szövettan:

hyperkeratoticus nyh idült hyperkeratoticus nyh idült lobballobbal

EsetismertetésEsetismertetés

2008 decemberben 2008 decemberben szájnyh-ból történt szájnyh-ból történt biopsia:biopsia:

-némi acantholysis,de -némi acantholysis,de valódi bullaképződés valódi bullaképződés nincs, IF vizsgálat nincs, IF vizsgálat komplement és komplement és immunglobulin positivitást immunglobulin positivitást mutatottmutatott

CD20 sejtek megjelentekCD20 sejtek megjelentek

EsetismertetésEsetismertetés 2009 február: proteinúria ismét megjelenik (PU:0,83 g/l)2009 február: proteinúria ismét megjelenik (PU:0,83 g/l)

Öf:64, alb.:44 g/l kreat: 100 umol/lÖf:64, alb.:44 g/l kreat: 100 umol/l

Steroid emelés + Imuran Steroid emelés + Imuran

Állapota stabilizádódik, nephroticus tünetek sanálódnakÁllapota stabilizádódik, nephroticus tünetek sanálódnak

-kreat: 78, CN:6,1 kolesztein 4,6 -kreat: 78, CN:6,1 kolesztein 4,6

4 mg Medrol, 75 mg Imuran4 mg Medrol, 75 mg Imuran

EsetismertetésEsetismertetés

2009 november: 2009 november: nyelés ismét nyelés ismét nehezebben megynehezebben megy

Gastroscópia: szűkület Gastroscópia: szűkület nincs,de gyakorlatilag nincs,de gyakorlatilag a nyelőcső teljes a nyelőcső teljes hosszában a nyh hosszában a nyh fellazult, sérülékeny, fellazult, sérülékeny, leválikleválik

steroid visszaemelése steroid visszaemelése 32 mg-ra, Imuran 32 mg-ra, Imuran továbbtovább

EsetismertetésEsetismertetés

2009 november: nyelés 2009 november: nyelés ismét nehezebben megyismét nehezebben megy

Gastroscópia: szűkület Gastroscópia: szűkület nincs,de gyakorlatilag a nincs,de gyakorlatilag a nyelőcső teljes nyelőcső teljes hosszában a nyh hosszában a nyh fellazult, sérülékeny, fellazult, sérülékeny, leválikleválik

steroid visszaemelése steroid visszaemelése 32 mg-ra, Imuran 32 mg-ra, Imuran továbbtovább

EsetismertetésEsetismertetés

2010 március: öf 69 g/l, albumin 42 g/l, 2010 március: öf 69 g/l, albumin 42 g/l, kolesztein 5,6 mmol/l, CN:7,4 mmol/l, kolesztein 5,6 mmol/l, CN:7,4 mmol/l,

kreat: 100 umol/l, PU:0,5 g/diekreat: 100 umol/l, PU:0,5 g/die

2010 május: nyelési panasz nincs, de oesophagus 2010 május: nyelési panasz nincs, de oesophagus nyh. eltérés még van. nyh. eltérés még van.

Ismételt MabThera kezelés?Ismételt MabThera kezelés?

Megbeszélés Megbeszélés Védőoltás Védőoltás → Pemphigus (< 20 eset)→ Pemphigus (< 20 eset) Thymoma → Pemphigus (< 80 eset)Thymoma → Pemphigus (< 80 eset) Thymoma → Nephropathia (< 50 eset)Thymoma → Nephropathia (< 50 eset) Pemphigus → Nephropathia (< 10 eset)Pemphigus → Nephropathia (< 10 eset) A beteg tünetei vaccinatio után kezdődtekA beteg tünetei vaccinatio után kezdődtek -autoimmun pathomechanizmusú betegségek alakultak ki-autoimmun pathomechanizmusú betegségek alakultak ki-Pemphigus-Pemphigus-Membranózus GN-Membranózus GN Kezelésre nehezen reagáltakKezelésre nehezen reagáltak Hosszabb –rövidebb idő után relapsusokHosszabb –rövidebb idő után relapsusok Kérdéses a thymoma szerepeKérdéses a thymoma szerepe További terápia? -steroid, cytostat.: mellékhatások! - biológiai További terápia? -steroid, cytostat.: mellékhatások! - biológiai

th.? IVIG?th.? IVIG?