DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI

Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell

22 febrero 2017

“DIALYTRAUMA” Checklist

Decálogo dosificación antibióticos

OPTIMAL ANTIBIOTIC THERAPY

OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS!!

•  Paciente crítico: –  Inestabilidad HDCA. –  Aumento gasto cardíaco. Monitorizar –  Aumento volumen distribución. niveles!!! –  Unión a proteínas. –  Alteración perfusión renal y hepática.

•  Dosis insuficientes!!!! .

DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTE CON AKI

Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell

22 febrero 2017

INTERACCIÓN INSUFICIENCIA RENAL Y MEDICAMENTOS

INFRADOSIFICACIÓN

PACIENTE GRAVE!

SOBREDOSIFICACIÓN

TOXICIDAD!!

INTERACCIÓN TCRR Y FÁRMACOS

SOBREDOSIFICACIÓN

TOXICIDAD!!

INFRADOSIFICACIÓN

PACIENTE GRAVE!

Descenso de niveles plasmáticos de antibióticos, anticomiciales, antiarrítmicos, nutrición y moléculas endógenas no tóxicas.

Necesidad de corregir dosis durante las TCRR

DOSIFICACIÓN DINÁMICA!!!!!

CONCEPTOS BÁSICOS

•  FARMACOCINÉTICA (absorción, metabolización, distribución y excreción de un fármaco). –  Aclaramiento extracorpóreo, Tamaño molecular, Unión a

proteínas, Carga eléctrica del fármaco, Sieving coefficient, Volumen de distribución, Interacciones membrana-fármaco.

•  FARMACODINÁMICA (relación entre la concentración del ATB y su efecto antibacteriano) –  CMI: Concentración mínima inhibitoria –  Cmax: Concentración máxima del antibiótico después de

la dosis (pico). –  Cmin: Concentración mínima del antibiótico antes de la

nueva dosis (valle). –  ABC: Area bajo la curva de la concentración plasmática vs

tiempo (0-24h).

Clasificación de los antibióticos por farmacodinámica

•  Concentración dependientes (tiempo independientes) –  A mayor concentración alcanzada (pico o Cmax) mayor

rapidez y actividad antibacteriana (muerte del microorganismo)

• Aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol, glucopéptidos

–  Cmax/CMI –  ABC/CMI

•  Tiempo dependientes (concentración independientes) –  La actividad antimicrobiana depende del tiempo que la

concentración libre del antibiótico está por encima de la CMI

• Betalactámicos, clindamicina, oxazolidinonas (linezolid), macrólidos, glucopéptidos

–  % t >CMI

DETERMINANTES DE LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS MEDIANTE TRR

q Dependientes del paciente q Medio interno q Tratamiento con otros fármacos q Aclaramiento efectivo

q Dependientes de la molécula q Volumen de distribución q Fracción unida y no unida a proteínas q Peso molecular q Carga iónica q Sieving coefficient

q Dependientes de la TCRR q Permeabilidad de la membrana y área del filtro. q Capacidad de adsorción q Depósito de proteínas q Convección y/o difusión.

DEPENDIENTES DEL PACIENTE ACLARAMIENTO EXTRACORPÓREO

•  Aclaramiento de una molécula (ClCr): volumen corporal liberado de esa molécula por unidad de tiempo.

•  Cl = Clrenal + Clno renal (saliva, piel, circuito enterohepático)

•  Si TCRR = •  Diversos factores afectan el aclaramiento pero el

mejor indicador= Fórmula de la FEC. •  Si FEC > 25% significativa a la hora de calcular

dosis de fármacos.

DEPENDIENTES DE LA MOLÉCULA TAMAÑO MOLECULAR

• Determinante menor. • La mayoría fármacos PM < 1500

daltons (poro membrana TCRR 40-60000 daltons).

UNIÓN A PROTEINAS

• Alfa (α) = –  fracción no unida a proteínas. –  fracción farmacológicamente activa,

metabolizable y excretable. –  Se elimina mediante TCRR. –  Se correlaciona bien con S (Sieving

Coefficient). •  Determinante mayor!! (las proteinas no pasan las

membranas).

Cl EC = S x QUF Cl EC = α x QUF

CARGA ELÉCTRICA DEL FÁRMACO

• Determinante menor. •  Proteínas cargadas negativas (albúmina) que

captan cationes= transporte TM. • No correspondencia α y S.

–  Ej= Gentamicina (policatiónica) α= 0.95, S= 0.8

SIEVING COEFFICIENT (S)

• Determinante mayor. •  Proporción de una determinada molécula

que atraviesa una determinada membrana.

•  S = 0 -1. Si 1 paso libre. • Determinante principal es α (fracción no

unida a proteínas). De esta forma= S = α

DETERMINANTE MAYOR!!

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

•  Relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática del mismo.

•  Condicionado por la unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular.

•  A mayor Vd, menor es la proporción de fármaco en el compartimento central:

• Menos eliminación mediante TCRR. •  Se ve afectado por el estado del paciente. •  Determinante mayor!!!

Vd

•  Mayor determinante de la dosis de carga de un fármaco.

Dcarga= [F]deseada x Vd x kg

Estudios prospectivos y multicéntricos.

Pacientes con shock séptico o sepsis grave.

80 pacientes.

Objetivos terapeúticos:

*75% Meropenem

*28% Ceftazidima

*16% Cefepime

*44% Tazocel

Si IRA mejores niveles Tazocel

74 pacientes

1ª dosis amikacina (25 mg/kg)

1/3 pacientes presentaban concentraciones insuficientes.

•  Fármacos con un elevado volumen de distribución (> 1l/kg)

•  Fármacos con una elevada unión a proteínas (>80%) – Sieving < 1

Pobre eliminación por TCRR

Características de los antibióticos

DEPENDIENTES DE LA TCRR

INTERACCIÓN MEMBRANA FÁRMACO

• Transporte adsortivo. Ej: Adsorción de aminoglucósidos

por AN69. (tobramicina) • Determinante menor.

TORAYMYXIN PMX-20R

DEPÓSITO DE PROTEÍNAS EN LA MEMBRANA

• Depósito de proteínas PTM. – Aumento de la presión osmótica de las

membranas que aumenta la difusión. – Aumento de presión oncótica con

descenso de la producción de ultrafiltrado.

• Determinante menor.

ÁREA DE FILTRO Y TCRR APLICADA •  A mayor superfície membrana:

–  Mayor convección, difusión y adsorción.

•  CONVECCIÓN= –  Eliminación moléculas de PM elevado (50000 Da). –  Limitación: tamaño poros de la membrana.

•  DIFUSIÓN= –  Eliminación moléculas de PM inferior a 500 Da. –  Limitación: Flujo de sangre (Qs) y de dializador (Qd). Ø  A mayor PM disminuye la importancia del flujo de sangre y dializador y

aumenta la del flujo de ultrafiltrado.

Ø Modificaciones de la TCRR en cuanto a Qs, UF y Qd modificarán el ClEC de 10 a 50 ml/min ajuste de dosis de fármacos!!

Cl = S x Quf (ml/min)

Cl = Sd x Qd(ml/min)

Factores que aumentan el aclaramiento del antibiótico por TDER

•  Clearance del antibiótico sea principalmente renal •  Un volumen de distribución bajo. •  Una pobre unión a proteínas. (S =1) •  PM bajo. •  Dosis ultrafiltrado elevadas.

Excepciones: - Ceftriaxone y oxacilina son hidrosolubles, pero la eliminación es principalmente biliar - Quinolonas son liposolubles pero se eliminan principalmente por el riñón, por lo que se verán afectadas por las TDER.

ESCENARIOS

1.  Paciente grave con insuficiencia renal aguda o crónica que no precisa terapia sustitutiva.

2. Paciente grave con insuficiencia

renal aguda o crónica agudizada que precisa TCRR.

EN AMBOS ESCENARIOS….. •  Retirar fármacos potencialmente nefrotóxicos, si

es posible. (vancomicina, aminoglicósidos, quimioterápicos, antifúngicos,..)

•  Evitar exploraciones complementarias con

contraste yodado, si es posible. En caso de ser necesaria la exploración asegurar la hidratación del paciente. (1500 ml/24 h).

ESCENARIO 1. PACIENTE CON IRA SIN TCRR

Cálculo del aclaramiento de creatinina

•  Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular: *Fórmula de Cockroft-Gault

–  Varones: ClCr = (140-edad) x peso real /72 + Cr sérica –  Mujeres: ClCr = (140-edad) x peso real / 72 + Cr sérica x

0,85 *CKD-EPI.

•  Cl cr (ml/min) = [Cr en orina (mg/dl) x volumen (ml)] / [Cr en suero (mg/dl) x tiempo (1440 min).

Cambios farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal

• Aumento del volumen de distribución (Vd), principalmente de los antibióticos hidrosolubles.

• Reducción en la fracción del antibiótico unido a proteínas.

• Disminución del aclaramiento sistémico por la insuficiencia renal.

•  Paciente crónico con HDI ≠ paciente crítico con IRA. •  Factores a considerar en el pac. crítico sometido a

TCRR: –  Paciente= Volumen distribución, unión a proteinas, peso, función

renal residual, función hepática. –  TCRR= modo y dosis de terapia, flujo arterial, tipo de membrana

y superfície, sieving molécula, coagulación filtro frecuente, adsorción membrana,…

–  Farmacodinamia – microbios multiresistentes.

ESCENARIO 2. PACIENTE CON IRA CON TCRR.

Ajuste de la dosificación de ATB durante la aplicación de TCRR

•  Posibilidades de ajuste: –  Aumento de la dosis. –  Reducción del intervalo. –  Para fármacos sin riesgo tóxico: contemplar la

opción de dosis más alta y aumentarla en un 30% para evitar el riesgo de infradosificación. (Nefrorràpid 2012)

•  Antibióticos tiempo-dependientes (t>CIM) –  Preferentemente mantener el intervalo y modificar las

dosis. •  Antibióticos concentración-dependientes (Cmax/CIM)

–  Sería mejor mantener la dosis y modificar el intervalo

DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN TCRR

1-. Dosis de carga: no modificarla!!. 2-. Dosis de mantenimiento:

precisa ajuste. Cómo???

1-. Bibliografía/libros referencia

•  Elevada variedad según bibliografía. •  Dosis TCRR variables. •  Pacientes diferentes.

•  Revisión bibliografía hasta abril 2011 sobre las dosis de ATB antipseudomónicos utilizados en pacientes con TRR. (betalactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y colistina).

HFVVC HDFVVC

Tazocel 2 gr/8 h o 4 gr/12 h 4 gr/6-8 h Ceftazidima 1 gr/24 h 2 gr/8h Cefepime 1 gr/12 2 gr/12 h Imipenem 500 mg/12 h 500 mg/8-12 h Meropenem 500 mg/8 h 1 gr/12, 500 mg/6h, 1gr/8 h Ciprofloxacino 400 mg/24h 400 mg/24 h Levofloxacino 250 mg/24 h 250 mg/24h Aminogluc/ Colistina

Faltan datos Faltan datos

Gran variabilidad en los estudios

DOCUMENTO DE CONSENSO DEL GTDE

2-. Dosificación basada en el aclaramiento de creatinina

•  Aclaramiento renal= filtración glomerular

excreción tubular reabsorción tubular.

•  Aclaramiento por TCRR= “filtración glomerular”.

Extrapolable sólo en fármacos con aclaramiento igual al de la inulina (sobre o infradosificación)

3-. Dosificación por niveles plasmáticos

• Método ideal para fármacos con ventana terapeútica estrecha (aminoglucósidos y vancomicina).

D= (Cdeseada-Cactual) x Vd x kg

• No de forma rutinaria en todos los hospitales.

4-. Dosificación según la fracción de aclaramiento

Tablas en Libros Farmacología

Ejemplos:

FARMACODINÁMICA!!

TAKE HOME MESSAGE •  Valorar diariamente el aclaramiento del

paciente y revisar la medicación que está recibiendo.

•  Retirar nefrotóxicos si es posible. •  Dosis inicial ATB no modificarla!!! (24 h) •  Dosis mantenimiento en TCRR = dosis

habituales en paciente sin AKI!!! (incluso si fármaco es seguro aumentar dosis 30%)

• Dosificar mediante niveles plasmáticos (si se puede)

•  Pacientes graves!!! No permitir infradosificación!!!.

Dra. Ana Navas Pérez anavas@tauli.cat

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!!